Cancer Cell：全基因组加倍通过沉默抗原呈递来驱动免疫逃逸

　　

由列日大学和丹娜-法伯癌症研究所领导的一个国际科研团队，近日揭示了一种肿瘤逃避免疫系统攻击的表观遗传机制。这一发现为结合表观遗传学和免疫疗法的新型治疗策略开辟了道路。

全基因组加倍（WGD）是肿瘤发展过程中经常发生的事件；在约37%的原发性实体瘤（在器官或组织内形成致密肿块的肿瘤）和高达56%的转移性肿瘤（癌细胞脱离原发肿瘤并通过血液或淋巴循环迁移到其他器官后形成的继发性肿瘤）中均可观察到这种现象。这种复制会导致癌细胞最终拥有两倍于正常数量的染色体。长期以来，这种现象被认为仅仅是预后不良的标志，与治疗耐药性和基因组不稳定性增加有关，但其作用机制尚不完全清楚。

一项新的国际研究揭示了这种机制是如何发展的，尤其是在乳腺癌中。研究人员发现，基因组复制不仅仅破坏基因组结构，还会主动改变肿瘤与免疫系统之间的关系。“最初，基因组复制会增加肿瘤细胞对免疫系统的可见性，”列日大学医院（CHU de Liège）的肿瘤内科医生、列日大学研究员（抗癌基金会研究员）、该论文的第一作者Pierre Foidart博士解释说， “但细胞会迅速适应，发展出一种隐身策略。” 通常情况下，癌细胞会在其表面展示异常蛋白质片段，称为抗原。这些抗原由一种称为主要组织相容性复合体I类（MHC-I）的结构呈递，MHC-I就像一个“展示窗口”，使细胞毒性CD8+ T淋巴细胞——专门负责摧毁异常细胞的免疫细胞——能够识别并清除癌细胞。与此同时，先天免疫系统的某些细胞，特别是NK细胞，会产生一种称为干扰素γ（IFN-γ）的信号分子。这种细胞因子会增加癌细胞表面MHC-I的含量，从而改善抗原向CD8+ T淋巴细胞的呈递。

CD8+ T淋巴细胞一旦被激活，还会产生γ干扰素，进一步增强对肿瘤细胞的识别。这形成了一个正反馈回路，逐步放大抗肿瘤免疫反应。“我们的研究表明，基因组加倍的细胞最终会关闭负责MHC-I分子产生的基因，从而关闭抗原呈递基因， ”皮埃尔·福伊达尔继续说道，“它们不再在其表面展示抗原片段，也不再对干扰素信号做出正确反应。T淋巴细胞由于缺乏识别威胁所需的信息，会绕过肿瘤而不发起攻击。”然而，癌细胞仍然存在，但从某种意义上说，它对免疫系统而言已经变得“隐形”了。

这种伪装并非基因层面的，而是表观遗传层面的（即在不改变DNA序列的情况下调控基因表达的一系列机制）。DNA本身保持完整，但其表达受到代谢变化的调控，导致免疫基因的转录受到抑制。“这种机制部分由PRC2复合物驱动，PRC2复合物是一种表观遗传调控因子。而这正是表观遗传修饰与基因突变的区别所在：表观遗传修饰是可逆的，而基因突变则不可逆，通过药物靶向该复合物，可以部分恢复抗原呈递，使WGD阳性肿瘤细胞再次被免疫系统识别，同时选择性地抑制WGD阳性肿瘤的生长。” 

这些发现对临床实践具有潜在意义。全基因组重复最终可能成为患者分层和指导治疗决策的生物标志物，尤其是在表观遗传抑制剂和免疫疗法联合应用方面。然而，仍需开展临床研究来验证这些方法。目前，Pierre Foidart正与列日大学的Pierre Close教授合作，继续开展这方面的研究，旨在开发比全基因组测序更易于操作的全基因组重复检测方法。全基因组测序成本高昂，在常规临床实践中很少使用。