综述：Atacicept：双重BAFF/APRIL抑制作用及其在IgA肾病中的临床验证

《Future Rare Diseases》：Atacicept: dual BAFF/APRIL inhibition and clinical evidence in IgA nephropathy

　　**摘要**
免疫球蛋白A肾病（IgAN）是一种由B细胞介导的自身免疫性肾脏疾病，其特征是产生半乳糖缺乏的免疫球蛋白A1（Gd-IgA1）和抗Gd-IgA1自身抗体，这些自身抗体会形成循环免疫复合物并沉积在肾小球系膜中。这些免疫复合物引发炎症和补体介导的损伤，导致进行性的肾单位丧失和慢性肾脏疾病。尽管支持性护理取得了进展，并且最近引入了靶向疗法，但许多患者仍面临长期肾功能下降的风险，这突显了需要疾病修饰疗法的必要性。肿瘤坏死因子家族中的两种细胞因子是驱动B细胞和浆细胞活性的关键信号蛋白：B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）。因此，同时抑制BAFF和APRIL代表了一种合理且具有机制针对性的治疗方式，以减少免疫复合物的产生。Atacicept是一种合理设计的天然人类跨膜激活剂和钙调节剂及环孢素配体相互作用蛋白（TACI）-Fc融合蛋白，可作为BAFF和APRIL的可溶性受体，在IgAN患者中已显示出减少蛋白尿、血清Gd-IgA1和血尿的作用，并稳定预估的肾小球滤过率。本文探讨了支持Atacicept作为IgAN疾病修饰治疗的科学依据和新兴临床证据，以及其针对B细胞介导的疾病驱动因素的机制。

**文章亮点**
- IgAN是一种由B细胞介导的自身免疫性肾脏疾病。
- BAFF/APRIL信号通路是IgAN的重要治疗靶点。
- Atacicept是一种TACI-Fc融合蛋白，能够抑制BAFF和APRIL并调节上游疾病机制。
- 临床研究表明Atacicept可减少蛋白尿、Gd-IgA1和血尿，并稳定肾功能。
- 正在开发更多的BAFF/APRIL抑制剂，显示出对这一治疗途径的日益关注。

**通俗语言摘要**
免疫球蛋白A肾病（IgAN）是一种慢性疾病，其中B细胞（一种白细胞）会产生一种异常抗体Gd-IgA1，免疫系统将其视为外来物质并产生针对它的自身抗体。这些自身抗体聚集并在肾脏中沉积，造成损伤。目前的治疗方法可以减缓疾病进展，但无法降低肾衰竭的终生风险或消除对肾脏移植或透析的需求。Atacicept是一种针对B细胞活性的药物，旨在减少IgAN中有害抗体的产生，从而降低肾脏损伤和肾衰竭的终生风险。在二期ORIGIN研究中，接受Atacicept治疗96周的IgAN患者比研究开始时表现更好：尿液中的蛋白质减少了52%，尿液中有血迹的患者比例下降了75%，血液中的Gd-IgA1水平下降了66%。通过eGFR（预估肾小球滤过率，一种检测肾脏过滤废物能力的实验室测试）测量的肾功能保持稳定，与没有肾脏疾病的人相似。在三期ORIGIN 3研究中，36周的Atacicept治疗可减少尿液中的蛋白质、尿液中的血液和血液中的Gd-IgA1，与安慰剂（不含药物的治疗）相比。总体而言，Atacicept具有良好的安全性。关于Atacicept在IgAN中的进一步研究正在进行中，包括ORIGIN 3、ORIGIN Extend和PIONEER研究。

**关键词**
Atacicept；终末期肾病；IgA肾病；B细胞调节；慢性肾脏疾病

**1. 引言**
免疫球蛋白A肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎，估计全球发病率为每10万人中有2.5例[Citation1–5]。IgAN是一种由B细胞介导的自身免疫性疾病，表现为进行性的、不可逆的肾脏损伤。IgAN通常在年轻人中被诊断出来，尽管临床表现 heterogeneous [Citation2,Citation6]。有些患者表现为肉眼可见的血尿，而另一些患者则无症状，最初是通过尿液分析发现蛋白尿和/或镜下血尿而被发现的[Citation7]。由于这些症状并不特异于IgAN，因此需要通过肾活检来确诊[Citation8]。因此，许多患者是在肾脏损伤已经发生后才被诊断出来的，通常已是2期或3期慢性肾脏疾病（CKD）[Citation9,Citation10]。尽管临床管理有所进展，但IgAN的长期病程仍然是一个主要挑战。目前的治疗策略主要依赖于用于CKD的支持性疗法，这些疗法并未直接针对IgAN的潜在免疫学驱动因素[Citation11]。尽管接受了CKD的支持性治疗，大约50%的IgAN患者在诊断后的10-20年内会发展为肾衰竭；其余患者在其一生中仍然面临肾衰竭的风险[Citation12–15]。最近出现了针对IgAN的特异性疗法，如缓释型皮质类固醇（布地奈德[Citation16]）和补体抑制剂（iptacopan[Citation17]），但它们对疾病的潜在免疫学驱动因素的影响有限或缺失。

**2. 领域概述**
近年来，随着对疾病生物学认识的进步，IgAN的治疗管理取得了显著发展，这促进了靶向治疗策略的发展。历史上，IgAN的管理主要依赖于用于CKD的支持性方法，包括旨在减少蛋白尿和延缓肾单位丧失的疗法[Citation29,Citation30]。当前的指南建议对所有IgAN患者使用最大耐受剂量的肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi），包括血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂，这反映了减少蛋白尿在减轻肾脏损伤中的核心作用[Citation8,Citation16]。临床实践指南还推荐使用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）和双重内皮素-1及血管紧张素II受体拮抗剂，适用于适当的患者[Citation8]。最近，针对疾病免疫介导成分的疗法也被引入。更新的指南建议对高风险患者使用9个月的缓释型布地奈德治疗（如果无法获得缓释型布地奈德，则使用低剂量全身性皮质类固醇），以减少导致病理性IgA产生的黏膜免疫激活[Citation8]。然而，尽管广泛的免疫抑制方法可能在某些患者中减少蛋白尿，但其长期安全性和疗效的持久性仍然是重要的考虑因素。缓释型布地奈德的长期疗效数据有限，全身性皮质类固醇具有公认的不良反应，可能限制其临床应用[Citation8,Citation16]。

补体靶向疗法也作为一种潜在的方法，用于调节IgAN中的下游炎症损伤。APPLAUSE-IgAN试验的结果支持了补体因子B抑制剂iptacopan用于治疗IgAN的监管批准[Citation31]。虽然该试验的主要终点——年化预估肾小球滤过率（eGFR）下降——尚未公布，但结果证实了其优于安慰剂。

**3. Atacicept概述**
Atacicept是一种融合蛋白，由天然人类TACI的细胞外配体结合部分和人类IgG1的可结晶片段（Fc）域组成[Citation21,Citation22]。Atacicept目前处于IgAN治疗的后期临床开发阶段，每周一次（QW）皮下注射1 mL，由患者在家自行给药。Atacicept以皮摩尔亲和力结合BAFF和APRIL，从而中和这些细胞因子的信号传导，减少B细胞介导的Gd-IgA1和抗Gd-IgA1自身抗体的产生[Citation24,Citation25]。

**图1. IgAN疾病病理生理学**
B细胞在IgAN的病理生理学中起着核心作用。具体而言，B细胞负责产生Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗体，分别对应于“IgAN四重打击”假说中的HIT 1和HIT 2。BAFF和APRIL是调节B细胞活性的两种关键细胞因子，是IgAN治疗的重要靶点。APRIL是一种增殖诱导配体；BAFF是一种B细胞活化因子；Gd-IgA1是半乳糖缺乏的免疫球蛋白A1；Ig是免疫球蛋白；IgAN是免疫球蛋白A肾病。

**图2. Atacicept结构**
Atacicept由TACI的APRIL和BAFF结合细胞外域（AA 30–110）与人类Fc免疫球蛋白域融合而成。AA代表氨基酸；APRIL是一种增殖诱导配体；BAFF是一种B细胞活化因子；Fc是可结晶片段；Ig是免疫球蛋白；Kd是解离常数；t1/2是半衰期；TACI是跨膜激活剂和钙调节剂及环孢素配体相互作用蛋白。

**图3. Atacicept的作用机制**
Atacicept是一种可溶性的人类TACI-Fc融合蛋白，作为诱饵受体结合BAFF和APRIL。Atacipept的双重BAFF/APRIL中和活性阻止它们与膜结合的TACI和B细胞上的BAFF受体结合，从而抑制Gd-IgA1及相关抗体的产生。放大的肾脏切片和肾小球插图展示了这些影响。文本框总结了这些影响的顺序：B细胞活性降低和Gd-IgA1的产生减少，自身抗体的产生和与Gd-IgA1的结合减少，免疫复合物减少，肾小球沉积减少，以及解决血尿、减少蛋白尿和稳定eGFR的目标。

3.1 药理学
使用25、75或150毫克的单次皮下注射剂量，在健康的高加索人和日本人参与者中进行了药代动力学分析 [参考文献26]。血清中总atacicept的药代动力学特征显示，吸收阶段迅速，达到最大血清浓度的峰值时间约为20-60小时（各剂量中位数），分布阶段持续7-10天，以及一个漫长的终末消除阶段 [参考文献32]。所有剂量组的平均终末半衰期约为34-36天 [参考文献26]。

3.2 临床疗效
在一系列2期和3期研究中评估了atacicept对IgAN的疗效，这些研究旨在评估双重BAFF/APRIL抑制作用对疾病活动关键生物标志物和临床指标的影响。这些研究了IgAN疾病标志物，包括蛋白尿、Gd-IgA1、血尿和eGFR（表1）。

表1. atacicept在IgAN中的临床研究总结。
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早期支持这一方法的临床证据出现在2a期的JANUS研究（NCT02808429）中，在该研究中，接受标准治疗的 patients 中，atacicept治疗与蛋白尿和循环中的Gd-IgA1水平降低有关 [参考文献33]。这些发现提供了初步的临床证据，表明调节BAFF/APRIL信号可能影响IgAN中免疫复合物形成和疾病活动的关键驱动因素。随后进行的随机、双盲、安慰剂对照的2b期ORIGIN试验（NCT04716231）评估了尽管采取了优化支持治疗但仍有持续蛋白尿的患者的atacicept效果 [参考文献34]。在这项研究中，atacicept在第24周达到了主要终点，尿蛋白与肌酐比率（UPCR）从基线降低了31%，具有临床意义。到第36周时，atacicept治疗使UPCR降低了34%，且在双盲期结束前就已显示出改善。此外，atacicept治疗还显著降低了循环中的Gd-IgA1（约60%），并稳定了eGFR，支持了BAFF/APRIL抑制与IgAN关键标志物改善之间的机制联系。

完成ORIGIN研究双盲部分的参与者有资格参加一项长期开放标签扩展研究（OLE），以评估治疗效果的持久性 [参考文献35；图4，上图]。在96周的治疗期间，atacicept显著持续减少了疾病标志物，包括UPCR平均降低了52%，Gd-IgA1降低了66%，基线时有血尿的患者比例降低了75%。在整个研究期间，肾功能保持稳定，年化eGFR下降速度约为-0.6 mL/min/1.73 m2，与没有肾脏疾病的普通人群的下降速度相似。总体而言，这些数据表明atacicept调节B细胞可能对IgAN具有疾病修饰作用。

图4. ORIGIN 2b研究和ORIGIN 3期中期分析中，atacicept治疗改善了IgAN的关键生物标志物。上图：在2b期ORIGIN试验中，atacicept在96周内（包括36周的双盲期和60周的OLE期）改善了IgAN的四个关键标志物，表现为血清Gd-IgA1从基线降低，血尿从基线消失，蛋白尿减少，以及eGFR稳定。atacicept的剂量包括在每个时间点接受任何atacicept剂量的所有参与者，基线定义为atacicept首次给药前的最后一次可用测量值。第0至60周的数据包括从安慰剂转为atacicept的参与者 [参考文献35]。下图：在ORIGIN 3期的36周中期分析中，atacicept改善了IgAN的三个关键标志物，表现为血清Gd-IgA1从基线降低，血尿消失，以及蛋白尿减少 [参考文献36]。* 根据监管机构对IgAN注册试验发起者的指导，该中期分析未报告eGFR从基线变化这一次要终点的数据。来源：NEJM，Barratt等人，《Atacicept在IgA肾病患者的3期试验》，2025年11月6日在线发表。版权所有 ? 2025麻省医学会。经麻省医学会许可转载 [参考文献36]。BL：基线；CI：置信区间；eGFR：估计的肾小球滤过率；Gd-IgA1：半乳糖缺乏型免疫球蛋白A1；IgAN：免疫球蛋白A肾病；OLE：开放标签扩展；SE：标准误差；UPCR：尿蛋白：肌酐比率。

**阅读该图的详细描述**
该图由来自两项临床研究的七个面板组成，详细展示了随时间的治疗结果。**ORIGIN 2b研究的数据**显示：96周内Gd-IgA1降低了66%，血尿减少了75%，蛋白尿减少了52%，eGFR稳定（-0.6 mL/min/1.73m2/年）。**ORIGIN 3期研究的数据**显示：Gd-IgA1降低了68%，而安慰剂组仅降低了3%（代表安慰剂调整后的降低率为67.4%）；血尿消失率为81%，而安慰剂组为21%（OR 19.1）；蛋白尿减少了46%，而安慰剂组为7%（代表安慰剂调整后的降低率为41.8%，p<0.001）。根据监管机构对IgAN注册试验发起者的指导，该中期分析未报告eGFR的数据。

3.3 安全性和耐受性
在两项已完成的2期研究和正在进行中的3期ORIGIN 3研究中，atacicept在IgAN患者中表现出有利且一致的安全性特征。在2期的JANUS研究中，atacicept组和安慰剂组的治疗相关不良事件（TEAEs）的总发生率相似，几乎所有事件的严重程度均为轻度或中度 [参考文献33]。重要的是，包括超过1,500名患者的多个适应症的atacicept临床试验的集成汇总分析表明，atacicept的安全性特征与其已建立的耐受性特征一致 [参考文献37]。JANUS研究中的安全性特征进一步得到了2b期ORIGIN研究结果的支持 [参考文献34, 35]。接受atacicept和安慰剂的参与者之间的TEAEs和严重TEAEs发生率相似。此外，在atacicept扩展期内，TEAEs和严重TEAEs的总发生率与双盲期观察到的结果相当。各治疗组报告的感染频率相似，没有发生机会性或致命感染。在研究期间报告了三例严重感染（一例扁桃体炎和两例肺炎），所有感染者均已康复。

由于ORIGIN 2b研究是在全球COVID-19大流行期间进行的，因此密切监测了COVID-19感染和结果。在发展为COVID-19感染的参与者中，atacicept治疗与疾病严重程度增加或不良临床结果无关，在atacicept组和安慰剂组之间分布均匀。

与2期研究的结果一致，正在进行中的3期ORIGIN 3期研究的中间结果显示了类似的安全性特征 [参考文献36]。在中期分析中，接受atacicept的参与者中有59.3%发生了TEAEs，而安慰剂组为50.0%；严重TEAEs在atacicept组中发生率为0.5%，在安慰剂组中为5.1%。未报告死亡病例。感染的发生率在两组之间相似，唯一的严重感染事件发生在安慰剂组中。正如预期的那样，基于BAFF/APRIL抑制的机制，观察到血清免疫球蛋白水平（IgG、IgA和IgM）的降低；然而，没有观察到临床显著的低丙种球蛋白血症或机会性感染等临床后果。

3.4 限制
在解读ORIGIN临床研究的结果时，应考虑几个因素。2b期ORIGIN研究招募的参与者数量相对较少，虽然足以显示具有临床意义的蛋白尿降低，但限制了进行充分功效的亚组分析的能力 [参考文献34]。与许多慢性肾病（CKD）的临床试验一样，ORIGIN项目中的控制随访持续时间仅代表了一种通常会持续数十年的疾病的早期治疗效果。尽管如此，长达96周的数据表明关键疾病生物标志物持续减少，肾功能稳定，为疗效的持久性提供了令人鼓舞的证据 [参考文献35]。

ORIGIN试验是安慰剂对照的，并在优化支持治疗的背景下进行。然而，这些研究并未设计包括活性对照组，因此无法与其他新兴治疗方法进行直接比较。此外，尽管MEST-C评分等组织病理学特征被认为是IgAN的重要预后因素，但根据这些特征进行的详细分析仍在发展中，可能在正在进行和未来的研究中进一步探索。

3.5 监管事务
2024年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）基于2b期ORIGIN试验的数据授予atacicept突破性疗法资格，该试验证明了在治疗72周后UPCR显著降低和eGFR稳定 [参考文献38]。长期96周的数据确认了atacicept治疗在2b期研究中的eGFR稳定。此外，3期ORIGIN 3试验（NCT04716231）已全部招募并正在进行中。图5概述了atacicept当前的临床开发计划。这些数据支持了提交生物制品许可申请，以加速批准atacicept用于治疗IgAN，该申请于2025年11月提交 [参考文献38]。虽然atacicept是全球临床上最先进的双重BAFF/APRIL抑制剂，但目前还有其他针对同一途径的候选药物正在研究中，进一步说明了调节BAFF/APRIL信号作为IgAN治疗策略的日益增长的兴趣。

图5. atacicept用于治疗IgAN的临床开发计划。atacicept是一种正在研究用于治疗IgAN的试验药物。已成功完成了两项2期研究：2a期JANUS研究和2b期ORIGIN研究，显示了IgAN的关键生物标志物的改善：eGFR、蛋白尿、血清Gd-IgA1和血尿。目前正在进行中的3期ORIGIN 3试验在IgAN患者中进行，已完全招募，并在第36周达到了减少蛋白尿的主要终点，与安慰剂组相比，接受atacicept的患者的蛋白尿和血尿显著降低。ORIGIN的长期扩展研究（ORIGIN EXTEND）正在进行中。2期PIONEER试验将在更广泛的IgAN患者群体和其他肾小球疾病患者中评估atacicept的安全性和有效性。

3.5 监管事务
2024年5月，美国食品药品监督管理局根据2b期ORIGIN试验的数据授予atacicept突破性疗法资格，该试验证明了在治疗72周后UPCR显著降低和eGFR稳定 [参考文献38]。长期96周的数据确认了atacicept治疗在2b期研究中的eGFR稳定。此外，3期ORIGIN 3试验（NCT04716231）已全部招募并正在进行中。图5展示了atacicept当前的临床开发计划。这些数据支持了提交加速批准atacicept用于治疗IgAN的生物制品许可申请，该申请于2025年11月提交 [参考文献38]。虽然atacicept是全球临床上最先进的双重BAFF/APRIL抑制剂，但目前还有其他针对同一途径的候选药物正在研究中，进一步说明了调节BAFF/APRIL信号作为IgAN治疗策略的日益增长的兴趣。图2：ORIGIN研究，第二阶段（Phase 2b）试验，参与者人数为116人，第24至96周的里程碑数据显示eGFR稳定，蛋白尿、Gd-IgA1和血尿均有所减少。图3：ORIGIN 3研究，第三阶段（Phase 3）试验，参与者人数为431人，主要终点已达到，eGFR数据待公布。图4：ORIGIN EXTEND研究，第二阶段的扩展试验，目前正在招募参与者。图5：PIONEER研究，第二阶段的篮子试验（basket trial），目前正在招募参与者。显示全尺寸。

**结论**
IgAN仍是全球慢性肾病（CKD）和肾衰竭的主要原因。越来越多的证据表明，B细胞和浆细胞是产生Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗体的关键来源，这些抗体随后会形成免疫复合物并沉积在肾小球中。通过使用合理设计的TACI-Fc融合蛋白来抑制B细胞和浆细胞，从而减少BAFF/APRIL信号通路，这一机制是合理且令人信服的。在所有正在研发的药物中，atacicept目前具有最成熟的临床证据。在ORIGIN研究的第二阶段试验中，使用atacicept治疗可降低蛋白尿水平、减少循环中的Gd-IgA1含量、改善血尿情况，并稳定肾功能，同时安全性良好 [参考文献34, 参考文献35]。最近，ORIGIN研究的第三阶段中期分析结果显示，接受atacicept治疗的患者在第36周时蛋白尿的降低幅度显著大于安慰剂组，进一步证明了BAFF/APRIL抑制在IgAN治疗中的潜力。atacicept的安全性在第二阶段和正在进行的第三阶段试验中始终保持良好，未出现B细胞耗竭或免疫抑制现象，与安慰剂组相比，严重感染、重感染或机会性感染的风险也没有增加。尽管这些第二阶段和第三阶段的中期数据表明atacicept具有令人期待的效果，但与其已批准的IgAN治疗药物（如靶向类固醇、补体抑制剂或其他正在研发的双重BAFF/APRIL抑制剂）相比的详细比较结果尚未明确。此外，还有更多研究正在进行中，以评估atacicept的长期效果和更广泛的治疗潜力，它可能会为多种由B细胞和抗体介导的肾脏疾病提供新的治疗途径。

总体而言，本综述讨论的数据支持BAFF/APRIL信号通路在IgAN发病机制中的关键作用，并为针对这一通路的疗法提供了坚实的机制依据。目前针对atacicept的临床试验结果表明，它对疾病活动的生物标志物和临床指标有显著且一致的影响，包括蛋白尿和循环中Gd-IgA1水平的降低，以及第二阶段研究中eGFR的稳定。第三阶段的中期研究结果进一步证实了atacicept的疾病修饰潜力。通过抑制驱动免疫复合物产生的B细胞通路，双重BAFF/APRIL抑制作用于IgAN的核心免疫过程，代表了一种机制明确的靶向治疗策略，有望改变该疾病的进程。

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**审稿人披露**
参与该手稿审稿的同行审稿人不存在需要披露的相关财务或其他利益关系。

**写作协助**
医学写作协助和编辑支持由Real Chemistry公司的Chris MacManus博士提供。

**数据可用性声明**
本综述中呈现的数据和结果均为公开可获取的。