综述：机械调控的细胞外囊泡：疾病发病机制中的关键介质以及新兴的治疗途径

《Biomaterials》：Mechano-regulated extracellular vesicles: key mediators in disease pathogenesis and emerging therapeutic avenues

　　

杨汉桥|赵婷|赵平|曹成建|方飞|刘晓恒

中国四川省成都市610041，四川大学基础医学与法医学西部医学院生物医学工程研究所

摘要

细胞外囊泡（EVs）是细胞分泌的纳米级膜结构，在细胞间通信中起着关键作用。它们的生物合成和功能受到细胞微环境中的机械信号的显著调控。机械力，包括剪切应力、拉伸应变和基质硬度，通过调节EVs的生物发生、组成和功能，对细胞行为和疾病进展产生根本性影响。本文综述了当前关于生物力学信号如何调节动脉粥样硬化、骨关节炎和癌症等疾病的EV介导的细胞间通信的知识。具体而言，我们探讨了异常机械力如何改变EVs中的 cargo（如miRNAs、蛋白质和脂质），从而通过斑块不稳定、转移性微环境形成和骨代谢失衡等途径促进疾病进展。此外，本文还评估了机械调控EVs的治疗潜力，重点关注其作为诊断生物标志物和靶向药物递送载体的作用。通过整合来自机械生物学和EV研究的最新观点，本文为开发针对生物力学驱动疾病的新型精准医疗策略奠定了理论基础。

引言

众所周知，生物体不断受到各种机械力的影响。这些机械力包括血流产生的流体剪切应力（FSS）、心脏活动引起的拉伸应力、骨组织所经历的拉伸和收缩应力以及细胞外基质（ECM）的硬度[1]、[2]、[3]。机械信号通过机械敏感结构（包括整合素、细胞骨架网络、 focal adhesion complexes 和机械敏感离子通道）转化为生化反应。通过这些途径，机械信号调节关键的细胞过程[4]、[5]、[6]。因此，这些机械调控的过程影响细胞行为、组织结构和器官功能，并在许多疾病的启动、进展和治疗抵抗中起着关键作用[7]、[8]、[9]。例如，在心血管系统中，异常的FSS 可以导致内皮细胞（ECs）功能障碍，从而促进脂质沉积、斑块形成和动脉粥样硬化的进展。在骨组织中，异常的机械负荷可以引发软骨细胞凋亡或抑制破骨细胞活性，从而导致骨关节炎（OA）或骨质疏松症的发病机制。同样，在肿瘤微环境中，失调的机械力可以驱动肿瘤细胞增殖和上皮-间质转化，从而促进肿瘤进展和转移[10]、[11]、[12]。

细胞外囊泡（EVs）是异质性的膜包裹磷脂囊泡，包含脂质双层及嵌入的跨膜蛋白，并封装蛋白质和RNA cargo[13]。根据其生物发生方式，EVs大致分为三种类型：外泌体、微囊泡和凋亡小体。几乎所有细胞类型都会释放EVs，这些EVs携带着来自母细胞的特异性蛋白质、脂质和核酸[14]。EVs存在于血浆和各种体液中，通过递送生物活性cargo来促进细胞间通信[15]、[16]、[17]。EVs在疾病发病机制中起着重要作用，并可通过调节信号通路和重塑微环境来促进疾病进展。例如，在动脉粥样硬化中，来自ECs和巨噬细胞的EVs有助于斑块不稳定和血栓形成[18]、[19]、[20]。在癌症中，EVs运输miRNAs、生长因子和蛋白质，促进血管生成并加速纤维化，从而加速转移性微环境的形成。同样，与EV相关的miRNAs可以通过破坏组织稳态来干扰骨形成，导致骨关节炎、骨质疏松症和骨折愈合受损等症状[21]、[22]、[23]、[24]、[25]。

越来越多的人认识到EVs的生物发生和释放的机械调控是疾病进展和治疗干预的关键因素。多项研究表明，EVs生物发生和释放过程中的异常机械调控与多种疾病密切相关，包括肿瘤、心血管疾病（CVDs）、骨骼和软骨疾病以及神经退行性疾病[26]、[27]、[28]。例如，肿瘤细胞利用机械信号增强EV分泌或促进自噬cargo的包装到EVs中，从而加速肿瘤进展、侵袭和转移[29]、[30]。此外，EVs的机械特性（如大小、硬度和表面电荷）可以用作多种疾病的诊断生物标志物。控制控制EV合成和释放的机械力也使得设计具有定制特性的EVs成为可能，用于诊断、药物递送和靶向治疗[31]、[32]。因此，优化培养条件、剪切应力和其他机械信号可以生产出产量更高、纯度更好、一致性更高的EVs，来自各种细胞来源。这一进展为应用机械调控的EVs治疗多种疾病铺平了道路[33]、[34]。

在本综述中，我们总结了不同类型的机械信号（包括流体剪切应力、拉伸应力、基质硬度和支架衍生的三维（3D）机械微环境）如何通过机械调控的EVs驱动疾病进展的最新认识。我们进一步评估了机械调控EVs的治疗潜力。本综述为利用机械调控的EVs解决精准医学框架内的生物力学紊乱问题提供了基础。

节选

心血管疾病中的机械调控EVs

在心血管疾病（CVDs）中，机械微环境主要由血流动力学力和血管基质特性定义，包括剪切应力、周期性拉伸和基质硬度。在生理条件下，内皮细胞（ECs）暴露于层流剪切应力（LSS）和维持血管稳态的弹性ECM中，而动脉粥样硬化和高血压等病理状态则表现为剪切应力紊乱、基质硬度升高和异常机械负荷

骨软骨疾病中的机械调控EVs

在骨骼和软骨组织中，机械微环境受基质硬度和动态机械负荷（包括压缩、拉伸应力和剪切应力）的支配。生理上，骨骼保持相对刚性的结构，并持续受到机械刺激以支持成骨细胞和软骨细胞的活动，而软骨则依靠周期性压缩力来维持软骨细胞功能和ECM更新

肿瘤中的机械调控EVs

在肿瘤中，机械微环境因快速的细胞增殖和广泛的ECM重塑而发生显著变化，导致基质硬度增加、固体应力升高和异常的细胞间压力。与正常组织相比，这种机械异质性环境在塑造癌细胞行为（包括增殖、侵袭和转移潜力）方面起着积极作用。除了这些直接影响之外，肿瘤微环境中的机械异常还

其他疾病中的机械调控EVs

除了心血管、骨软骨和肿瘤疾病外，最近的研究开始揭示机械调控EVs在更广泛疾病中的作用，包括肺部疾病、炎症性疾病和神经系统损伤。这些发现扩大了机械生物学的范围，表明EVs作为多功能介质，将物理刺激与多种病理和修复过程联系起来。

当前认识

蓬勃发展的机械生物学领域明确表明，物理力不是被动的背景信号，而是细胞稳态和疾病进展的基本调节因子。这些力在分子、细胞和组织尺度上发挥作用，深刻影响EV的生物发生、cargo装载和释放的各个方面[50]、[189]、[190]、[191]。越来越多的证据表明，机械调控的EVs不仅在生理条件下

CRediT作者贡献声明

曹成建：可视化。赵平：撰写——原始草稿，验证。赵婷：撰写——原始草稿，可视化。杨汉桥：撰写——原始草稿，可视化，概念化。刘晓恒：撰写——审稿与编辑，可视化，监督，项目管理和概念化。方飞：撰写——审稿与编辑，撰写——原始草稿，可视化，监督，概念化

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（批准号 12372315, 32301089）和中央高校基本科研业务费（编号 2025CDZG-20）的支持。