综述：用于癌症治疗的双特异性抗体：从湿实验室到人工智能驱动的计算机模拟，结构形式与共靶向策略的演变

《Cancer Letters》：Bispecific antibodies for cancer therapy: evolution of structural formats and co-targeting strategies from wet-lab to AI-driven in silico modeling

　　

甄帆

德克萨斯大学MD安德森癌症中心实验治疗学系，美国德克萨斯州休斯顿

摘要

双特异性抗体（BsAbs）旨在识别两种不同的抗原或同一抗原上的两个不同表位，通过多种技术在实验室中制备，这些技术包括化学偶联（20世纪60年代引入）、细胞融合（20世纪80年代引入）和蛋白质工程（大约在20世纪90年代首次引入）。BsAbs的活性取决于两个共靶点的战略选择；BsAbs可以设计用来重新定向免疫细胞或阻断信号通路，并将治疗活性在时间和空间上精确地传递到需要的位置。BsAbs正在彻底改变癌症和其他疾病的治疗方式。截至2026年初，美国和中国已批准了16种BsAbs和1种类似BsAb的融合蛋白，其中15种用于癌症治疗，2种用于非癌症适应症，还有许多BsAbs正处于临床试验阶段。下一代BsAb的开发正从传统的湿实验室方法转向基于人工智能（AI）的平台。AI辅助工具有助于识别新靶点、预测蛋白质结构，并指导开发有前景的新BsAb形式以治疗癌症和其他疾病。

引言

双特异性抗体（BsAbs）是一类日益重要的治疗药物，可用于治疗癌症和其他疾病[1]、[2]。与传统抗体不同，BsAbs能够结合两个选定的抗原，而不仅仅是其中一个[1]、[2]。这些抗原可以位于不同的靶点上，也可以是同一靶点上的不同表位，它们可以存在于癌细胞表面、肿瘤基质细胞表面或肿瘤微环境（TME）中（可溶性因子）。具有明确特异性的BsAbs在自然界中并不存在，因此必须在实验室中合成。为了实现BsAbs的双重特异性，已经开发出了多种不同的结构形式[1]、[2]。这些BsAb的形式在大小上各不相同——有的小于、等于或大于天然IgG的全长——并且在分子几何结构、灵活性、抗原结合能力、效应功能以及药代动力学和药效学特性方面也存在差异，这些因素共同影响BsAbs的治疗活性和安全性。通过靶向两个经过战略选择的抗原，BsAbs可以表现出强烈的抗肿瘤活性，通过增强靶点结合亲和力来实现时空协调的组合效应，或者更令人信服的是，创造出亲本抗体或其简单组合所不具备的新作用机制[3]、[4]、[5]。

已经发表了多篇优秀的综述文章，从不同角度介绍了BsAbs，并更新了该领域的快速进展[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]。现代BsAbs可以根据其结构形式或作用机制进行分类，这些形式是通过合理选择两个生物学相关靶点实现的。本文总结了目前获批的BsAbs的各种结构形式以及用于合理选择共靶点以实现不同作用机制的策略。文章重点分析了结构形式对针对不同共靶点策略设计的BsAbs的生物学结果的影响，并探讨了基于人工智能（AI）的工具如何推动该领域向下一代BsAbs的发展。

章节片段

从早期概念到临床应用：BsAb技术发展的关键阶段

BsAb技术的关键在于正确配对两个亲本抗体的轻链（L链）与其相应的重链（H链），或者轻链的可变区（VL）与其相应的重链的可变区（VH），从而生成具有双重靶向特异性的BsAb。BsAb的发展历史可以分为三个阶段：概念化、技术可行性实现和产品改进。

蛋白质工程实现的多样化BsAb结构形式

BsAb可以通过不同的结构形式发挥作用，以满足特定的治疗目标。迄今为止，已经报道了100多种不同的BsAb形式（这要归功于抗原结合模块化结构），并且随着新形式的不断设计，这一数字还在不断增加，这些新形式旨在规避专利限制，提高L链和H链之间的正确配对概率，增强配对的结构稳定性以及H链的适当异二聚化

通过合理共靶点策略实现的多样化BsAb作用机制

BsAb通过不同的机制实现多种生物学功能，包括强制性和组合性机制[3]。强制性作用机制是指一种工程化BsAb所具有的独特功能，这种功能无法通过其亲本单特异性抗体的组合来实现。这种功能通常依赖于两个不同BsAb靶点之间的物理连接或相互作用来创造新的功能。相比之下，组合性作用机制则需要BsAb

结构形式对针对不同共靶点策略设计的BsAb生物学结果的影响

BsAb的结构形式直接影响其实现生物学结果的能力。多个因素——包括表位间距离、结合价、连接子长度和Fc区域——通过影响抗原结合、靶细胞结合、药代动力学（半衰期和组织渗透性）、免疫原性和生产产量来决定BsAb的治疗潜力。选择最佳的结构形式需要在实现所需的功能效力（结合/杀伤能力）和

BsAb发现和开发中新兴的人工智能

新兴的人工智能，特别是深度学习和生成设计模型，正在通过算法驱动的预测性设计彻底改变治疗性抗体的开发过程，实现精确的分子设计、快速的目标优化和可开发性预测[95]、[96]。通过在大规模已知结构和序列数据集上训练计算系统，深度学习模型可以从零开始创建新的抗体序列，并优化现有抗体以提高

结论与展望

BsAbs显然已成为第二波基于抗体的疗法，继承了传统抗体疗法在癌症和其他疾病治疗中的应用。传统抗体的主要障碍是癌症耐药性和复发，这限制了深度和持久的疗效，从而影响了长期的临床益处。战略性设计的BsAb即将取代当前的单特异性或组合抗体疗法，尤其是通过

作者声明没有利益冲突。

本研究的准备过程中未使用生成式人工智能和AI辅助技术。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

作者实验室的相关研究得到了美国国立卫生研究院的资助（项目编号：R01CA262288）以及乳腺癌研究基金会（纽约）（BCRF-24-051）的资助。作者感谢MD安德森癌症中心研究医学图书馆的Stephanie Deming对手稿的编辑工作。