Aging Cell：APOE2携带者为何长寿并远离痴呆症

　　

载脂蛋白E2（APOE2）等位基因携带者更有可能长寿，并在一定程度上抵御阿尔茨海默病，但科学家们一直难以解释其中的原因。

美国巴克衰老研究所的研究人员近日发现，APOE2有助于人类神经元保持DNA完整，并抵御衰老。衰老是一种随年龄增长而累积的功能失调状态，会导致神经退行性病变。

这项研究成果于5月8日发表在《Aging Cell》杂志上。这一发现跳出了APOE在胆固醇运输中的已知功能，让人们将注意力转向了之前未被重视的功能。

通讯作者、巴克衰老研究所的Lisa M. Ellerby教授表示：“我们的研究表明，APOE2神经元在预防和修复DNA损伤方面做得更好，而且它们能抵抗导致老年机能衰退的细胞衰老程序。这一发现指明了全新的治疗方向。”

APOE有三种常见的形式：APOE2， APOE3和APOE4，它们之间仅有两个氨基酸的区别。APOE4是晚发性阿尔茨海默病的最强遗传风险因素，而APOE2一直与极长寿和痴呆风险降低相关。

为了明确APOE本身对神经元衰老的影响，研究团队使用了经过遗传改造的人类诱导多能干细胞（iPSC），使其仅在APOE位点存在差异。

他们从这些细胞中产生了两种类型的大脑神经元，抑制性GABA能神经元和兴奋性谷氨酸能神经元，并比较了不同版本的APOE如何影响每种细胞类型。他们还分析了携带人类APOE2、APOE3或APOE4基因的老龄小鼠的海马组织。

APOE2神经元积累的DNA损伤较少。批量细胞和单细胞RNA测序显示，APOE2 GABA能神经元会显著上调DNA修复和损伤应答通路，而APOE4神经元则显示出与阿尔茨海默病相关的转录特征。对DNA链断裂的分析证实，APOE2神经元的损伤程度显著降低。

APOE2神经元能够抵抗衰老。当研究人员通过辐射或化疗药物刺激兴奋性神经元时，与APOE3和APOE4神经元相比，APOE2神经元的衰老标志物（包括p16和CRYAB）水平较低，核仁较小，且细胞核结构比较完整。

他们还发现，APOE2蛋白可保护APOE4神经元。在APOE4神经元中加入重组的APOE2蛋白可以减少辐射后的DNA损伤信号，这表明保护作用也许是可转移的，而不仅仅是遗传的。

小鼠大脑的研究结果也印证了这一点。与APOE3或APOE4小鼠相比，APOE2基因敲入的老龄小鼠核仁更小，核支架蛋白Lamin A/C水平更高，海马区异染色质更完整，这些特征与更健康的大脑衰老相关。

细胞衰老和累积的DNA损伤现已被认为是衰老和年龄相关疾病（包括阿尔茨海默病）的主要驱动因素。“到目前为止，APOE研究领域主要集中在脂质代谢和β-淀粉样蛋白上，”Ellerby说。

“通过揭示APOE等位基因对神经元基因组的保护，这项研究将一个主要的长寿基因与研究最多的两个衰老特征联系起来。”

Ellerby指出，这项研究表明，一些促进DNA修复或清除大脑中衰老细胞的策略可以模拟APOE2提供的天然保护作用，这可能会使携带高风险APOE4变体的人群受益。

研究人员表示，APOE2具体通过何种机制来稳定核膜并促进DNA修复，目前仍有待阐明。未来的研究将探索APOE2模拟化合物或靶向DNA修复疗法是否能为APOE4携带者提供类似的保护作用。