一种口服生物可利用的泛αv/α5β1整合素拮抗剂通过抑制致癌信号和CD47介导的免疫逃逸，阻止了前列腺癌的侵袭性进展

《Molecular Cancer》：An orally bioavailable pan-αv/α5β1 integrin antagonist prevents aggressive prostate cancer progression via suppressing both oncogenic signals and CD47-mediated immune escape

　　

摘要

背景

晚期前列腺癌（PCa），尤其是对恩扎鲁胺具有抗性的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）和神经内分泌前列腺癌（NEPC），由于多种通路之间的致癌相互作用以及肿瘤微环境（TME）的异质性，仍然是一个难以治疗的临床难题。鉴于这些未满足的临床需求，迫切需要新的靶向治疗方法来改善晚期PCa患者的预后。

方法

在本研究中，我们使用免疫组化（IHC）和Western blotting技术检测了前列腺癌细胞样本和细胞系中整合素亚型的表达情况，特别是pan-αv整合素和α5β1整合素。基于合理的药物设计，我们合成了一种首创的、口服可吸收的非RGD类pan-αv/α5β1整合素拮抗剂C19-9N，并通过同源建模、分子对接、表面等离子体共振（SPR）和微尺度热泳（MST）对其进行了表征。在体外（通过细胞存活率、迁移和侵袭实验）和体内（使用多种模型，包括CRPC的皮下异种移植、通过胫骨内注射和心脏内注射建立的骨转移异种移植模型以及NEPC的患者来源异种移植（PDXs））评估了C19-9N的抗肿瘤活性。同时也评估了C19-9N的体内安全性和药代动力学特性。为了揭示C19-9N对肿瘤微环境中浸润免疫细胞的调控作用，我们还采用了单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，并通过多重荧光分析和骨髓来源的巨噬细胞介导的吞噬作用实验进行了进一步验证。

结果

C19-9N通过靶向pan-αv和α5β1整合素，规避了由整合素亚型转换引起的潜在补偿性耐药性。C19-9N破坏了细胞外基质（ECM）与整合素之间的生物化学和机械信号传导，从而抑制了癌干细胞（CSC）的自我更新和上皮-间质转化（EMT）。在机制上，C19-9N抑制了PI3K/AKT和STAT3信号通路，阻止了AR-V7的可变剪接，并调节Survivin和c-Myc的表达，从而增强了对恩扎鲁胺的敏感性。此外，它还通过将肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）重新极化为促炎表型，并降低CD47介导的免疫逃逸来重塑肿瘤微环境。在临床前模型中，C19-9N克服了CRPC异种移植中对恩扎鲁胺的耐药性，抑制了骨转移的进展，并在NEPC治疗中表现出优于铂类/紫杉醇类疗法的效果。

结论

总体而言，C19-9N通过同时靶向致癌驱动因子和肿瘤微环境的脆弱性，为晚期前列腺癌提供了具有巨大临床潜力的新型治疗范式。