综述：过敏原免疫疗法的未来发展方向

《Current Otorhinolaryngology Reports》：Future Directions of Allergen Immunotherapy

　　摘要
**综述目的**
本综述总结了目前关于过敏原免疫疗法（Allergen Immunotherapy, AIT）治疗过敏性鼻炎（Allergic Rhinitis, AR）的文献，重点介绍了旨在改善症状控制、安全性和患者依从性的最新创新。

**最新发现**
AIT是一种能够改变疾病进程的AR治疗方法，其中皮下免疫疗法（Subcutaneous Immunotherapy, SCIT）和舌下免疫疗法（Sublingual Immunotherapy, SLIT）已成为标准治疗手段。新兴的治疗方法包括替代给药途径、免疫调节策略以及改良的过敏原配方。淋巴内免疫疗法（Intralymphatic Immunotherapy, ILIT）已显示出与现有疗法相当的有效性，同时减少了注射次数，尽管其长期效果仍在研究中。使用生物制剂（如dupilumab）和基于佐剂的构建物（包括病毒样颗粒）的联合疗法可能通过改变免疫反应路径来减轻症状负担。改良的过敏原配方，如过敏原衍生物（allergoids）、重组过敏原和肽类构建物，旨在降低IgE介导的致敏性，同时保持免疫原性。

**总结**
尽管取得了令人鼓舞的进展，但高昂的成本、反应的变异性以及有限的长期安全性数据仍然是AIT开发中的重要挑战。

**引言**
过敏性鼻炎（AR）是一种影响全球儿童和成人的免疫介导性疾病，是慢性疾病的主要原因，影响着10-40%的人口[1, 2]。它不仅给发展中国家带来了医疗成本和生产率下降的社会负担，仅在美国就导致了约350万个工作日的损失[3]。因此，人们一直在努力开发针对该疾病的治疗方法，特别是那些针对潜在炎症途径的治疗方法。AR的特点是暴露于吸入或空气中的过敏原，这些过敏原会引发以Th2细胞为主的免疫反应。当过敏原遇到鼻黏膜上皮细胞时，会被树突状细胞（Dendritic Cells, DC）捕获，并呈递给幼稚的CD4+ T细胞（Th0）。在白细胞介素（Interleukin, IL）-4和共刺激信号的作用下，这些幼稚T细胞分化为Th2辅助效应细胞。Th2细胞分泌包括IL-4、IL-5和IL-13在内的细胞因子，促进IgE的产生和嗜酸性粒细胞的炎症反应。IL-4诱导B细胞向过敏原特异性IgE转换，这种IgE主要结合在肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的高亲和力IgE受体（FcεRI）以及其他免疫细胞上的低亲和力受体（FcεRII/CD23）上。这使得在再次接触过敏原时产生更快、更强烈的免疫反应[4]。AR的临床症状，如流鼻涕、瘙痒和打喷嚏，在再次接触过敏原时出现，因为过敏原会与细胞表面的IgE结合并释放炎症介质。

对于症状严重的AR患者，有效的治疗方法包括避免过敏原与药物治疗的结合，如鼻用皮质类固醇、抗组胺药、白三烯调节剂和色甘酸钠[5]。然而，当症状持续存在时，通常会推荐使用过敏原免疫疗法（AIT）。AIT通过逐渐增加过敏原剂量来调节免疫系统，具体来说，它试图通过抑制Th2过敏途径来重新训练免疫系统，使过敏原反应脱敏。此外，AIT还能增加调节性T细胞（产生IL-10和转化生长因子-β）的表达，从而抑制炎症反应。随着时间的推移，AIT有利于产生过敏原特异性IgG4反应，而不是IgE反应，从而减少肥大细胞的IgE结合。因此，AIT在减轻症状严重程度、防止哮喘或其他过敏性疾病的发展以及提供长期免疫益处方面非常有效。AIT的实践和药物仍在不断发展中。在本综述中，我们将简要介绍常用的AIT方法，并主要关注免疫疗法的未来方向（图1）。

**当前和未来的AIT应用**
- **淋巴内免疫疗法（ILIT）**：
- **表皮免疫疗法（EPIT）**：
- **口服免疫疗法（OIT）**：
- **口腔黏膜免疫疗法（OMIT）**：
- **Toll样受体（TLR）**：
- **病毒样颗粒（VLP）**：

**当前的过敏原免疫疗法模式**
皮下免疫疗法（SCIT）是首个获得FDA批准的AIT方法，至今仍广泛用于AR、过敏性哮喘或昆虫叮咬引起的过敏性休克患者[2]。治疗过程包括递增剂量阶段和维持剂量阶段。在递增剂量阶段，通常每周注射逐渐增加过敏原剂量，直到达到治疗维持剂量，之后每隔几周注射一次，持续3-5年。许多随机对照试验（RCTs）评估了SCIT的有效性，发现接受SCIT治疗的患者在季节性过敏性鼻炎（SAR）症状、药物使用和生活质量（QoL）方面优于安慰剂组[6]。此外，研究表明SCIT的益处是长期的，有一项研究报道，接受草花粉SCIT治疗的患者在停止治疗后仍可维持长达2年的效果[7]。SCIT通常被认为是安全的，但不良反应包括局部和全身反应。在1990年至2001年间进行的一项研究发现，在北美每250万次注射中仅有一例致命反应[8]。

**舌下免疫疗法（SLIT）**是另一种AIT形式，可以以水溶液或片剂形式给药。有些SLIT片剂在SCIT获得批准数十年后才获得FDA批准[9]。与SCIT不同，SLIT可能没有递增剂量阶段，大多数SLIT片剂从维持剂量开始使用。如果采用水溶液SLIT，递增过程非常迅速/短暂，例如一种名为Oralair的SLIT片剂（针对甜春草、果园草、多年生黑麦草、提摩西草和肯塔基蓝草混合花粉过敏原），5至17岁的患者仅需三天即可达到维持剂量。维持剂量通常持续3-5年。SLIT片剂每日服用，根据适应症的不同，患者可以全年或季节性服用。2016年的一项汇总RCT显示，SLIT片剂在管理SAR和多年生AR方面有效，SLIT片剂治疗患者的鼻部症状评分优于安慰剂组[10]。很少有研究直接比较SCIT和水溶液SLIT的效果[11]。不过Khinchi等人比较了桦树花粉的SCIT和水溶液SLIT，发现两者都能减轻症状和药物使用量，但SCIT的效果更显著[12]。在安全性方面，一项综述报告称SLIT的安全性优于SCIT，SLIT治疗患者的系统性过敏反应风险更低[2]。

**AIT的未来方向**
在SLIT成功的基础上，临床医生一直在探索替代给药途径，以提高AIT的安全性、有效性和适用性[13]。目前正在研究的一种方法是淋巴内免疫疗法（ILIT）。虽然SLIT和SCIT仍是主要的AIT形式，但接受ILIT治疗的患者也表现出症状负担和药物使用量的减少。有趣的是，Senti等人的研究表明，8周的ILIT治疗后过敏症状的改善效果相当于3年的标准AIT[14]。更重要的是，ILIT将所需的注射次数从54次减少到3次，并且过敏原剂量增加了1000多倍。这种技术可能通过直接将抗原递送到淋巴结并减少注射次数而具有免疫学优势[13]；然而，其使用受到需要超声引导下注射到至少2厘米大小的腹股沟淋巴结的限制，且需要熟练的操作者。一些荟萃分析专门研究了ILIT治疗AR的效果，一致认为ILIT既有效又安全[15, 16]。不过，症状改善的程度、效果持续时间以及其他具体参数受过敏原类型的影响。关于ILIT是否显著改善AR患者的QoL或具有长期效果，现有文献存在争议，这突显了需要更多全面研究的必要性。

**表皮免疫疗法（EPIT）**是另一种AIT给药途径，通过透皮贴片递送过敏原。EPIT旨在减少多次注射和相关风险，主要在食物过敏的儿童中进行了研究[17]。目前尚无关于EPIT治疗AR的RCT。然而，一项针对花生过敏幼儿的III期试验显示，67%的儿童达到了主要终点，即12个月后花生蛋白的诱发剂量增加[18]。需要注意的是，虽然EPIT引起的严重过敏反应很少见，但它常会在皮肤贴片周围引起局部副作用[19]。研究表明，降低贴片的致敏性可以有效减少副作用，而不影响预期的免疫调节反应。局部鼻免疫疗法（LNIT）常与EPIT相比较，因为它们都是替代性的家庭免疫疗法，但研究显示LNIT的临床效果存在差异[13]。需要进一步的工作来评估EPIT和LNIT与其他给药途径相比的效果，以及其在AR中的效果。

**口服免疫疗法（OIT）**是另一种可行的免疫疗法发展方法，类似于EPIT，常用于食物过敏。在这种方法中，过敏原以水溶液或封装形式给药，被消化道中的抗原呈递细胞吸收，据认为可以抑制Th2反应[20]。对于气传过敏原，OIT似乎可以改善症状和症状-药物评分[20,21,22,23,24,25]，尽管有些研究显示与安慰剂相比症状-药物评分没有显著差异[26,27,28]。一项仅针对AR患者的研究报告称，OIT在治疗一年后对降低AR症状评分的效果优于SCIT[29]。OIT确实增加了过敏反应、胃肠道功能障碍和嗜酸性粒细胞性食管炎的风险[19]。

**口腔黏膜免疫疗法（OMIT）**与OIT不同，它涉及将含有过敏原的甘油基牙膏涂抹在口腔黏膜上，据推测可以通过调节Th2介导的反应来促进免疫耐受。Reisacher等人进行了一项使用OMIT治疗AR的初步研究，发现OMIT是安全的，并显示出初步的临床益处[30]。虽然OMIT组与SLIT组没有显著差异，但治疗后OMIT组的综合症状和药物评分仍有所下降。迄今为止尚未进行后期试验。其他实验性方法，包括基于纳米颗粒的过敏原递送系统，仍在研究中，但大多数仍处于临床前阶段[13, 31]。

**免疫调节策略**
使用免疫调节生物制剂是治疗上呼吸道和下呼吸道炎症性疾病（特别是哮喘和鼻息肉）的常见方法。这些人源化单克隆抗体针对2型炎症途径中的多种介质，从而减轻不适症状。例如omalizumab针对IgE，dupilumab针对IL-4Rα，tezepelumab针对胸腺基质淋巴生成素（TSLP），mepolizumab和reslizumab针对IL-5，benralizumab针对IL-5Rα[31]。越来越多的人关注将这些生物制剂与现有AIT方法结合使用。多项RCT评估了联合疗法与单独AIT和安慰剂相比的效果，结果显示联合疗法可以更有效地减轻症状并提高患者安全性[32,33,34,35]。两项研究专门研究了omalizumab联合疗法在SAR中的效果，均显示出有希望的结果。一项研究表明，接受omalizumab和AIT治疗的患者在两个过敏季节内的症状减少了48%（P<0.001），而另一项研究表明，联合疗法患者的过敏反应风险降低了5倍[33, 34]。有趣的是，Corren等人发现，接受SCIT+dupilumab治疗的患者对SCIT的耐受性提高，且由于不良反应导致的RCT退出率降低[35]。尽管取得了这些令人鼓舞的结果，联合疗法仍然受到高成本的限制，并且无法解决单独使用过敏原免疫疗法（AIT）时患者依从性长期存在的问题。另一种正在研究的免疫调节疗法是使用辅助构建物，特别是Toll样受体（TLR）激动剂-辅助疫苗。据认为，TLR可以将免疫反应从Th2介导的反应转向更偏向于Th1相关的调节性反应。一项关于豚草-TLR9辅助剂的II期试验显示，该疗法具有可接受的安全性和临床益处，没有报告全身性不良反应，并且与安慰剂相比显著改善了鼻炎症状[36]。然而，在该研究发表后不久，由于发生了一例不良神经炎症事件，TLR4辅助的草和豚草产品的临床开发被暂停[31]。现在这一暂停已经解除，最近的一项III期试验表明，TLR4（MPL）辅助的草花粉免疫疗法（Grass MATA MPL）与安慰剂相比，使鼻炎生活质量提高了27.7%[37]。目前，Grass MATA MPL尚未获得FDA批准。

病毒样颗粒（VLPs）是另一类辅助构建物，与可溶性TLR辅助剂不同，它们通过改变抗原的呈现方式来调节免疫反应。从结构上看，VLPs是模仿病毒的纳米颗粒，不含病毒DNA或RNA，因此不具有传染性，但仍保持免疫原性。目前，VLPs在预防性疫苗接种中表现出良好的耐受性和有效性，早期试验正在研究其在AIT中的潜在作用（表1）[38]。在一项针对AR患者的II期研究中，一种无过敏原的VLP基TLR9免疫调节剂使过敏原耐受性提高了十倍，并且症状评分也有所下降[39]。将主要过敏原融合到VLP蛋白上的结构限制仍然是一个挑战，这突显了进一步临床研究的必要性[13]。

表1 VLP进展总结。改编自Berreiros-Hortala等人，《国际分子科学杂志》2024年，第25卷，第7429页[44]。

**改良的过敏原配方**
过敏原/聚合物化抗原包括使用戊二醛或甲醛对过敏原进行化学修饰，这被认为可以在不降低免疫原性的同时减少其致敏性[45]。临床试验表明，与安慰剂相比，这些改良的过敏原可以改善鼻炎的生活质量评分并增加免疫球蛋白G4（IgG4）的水平，从而支持其免疫原性的保留[46, 47]。尽管在欧洲广泛使用，但过敏原/聚合物化抗原似乎并没有比标准AIT治疗带来更高的安全性和有效性[45]。

分子工程领域的另一个进展是重组（合成）过敏原的设计，这些过敏原旨在提高纯度、一致性和标准化程度，优于天然过敏原提取物。根据不同的工程方式，重组过敏原可能有不同的用途。虽然许多重组过敏原可以模拟包含B细胞和T细胞表位的完整蛋白质，但其中一部分是经过工程改造的低致敏性衍生物，可以降低IgE的结合能力[48]。Jutel等人进行的一项随机对照试验显示，接受重组草花粉过敏原治疗的AR患者与安慰剂组相比，综合症状管理评分显著提高，并且IgG4反应强烈[49]。重组过敏原在临床研究中通常具有良好的耐受性[50]。

我们在这篇综述中最后讨论的改良过敏原配方是肽构建物，它们专注于传递CD4+ T细胞表位而不是整个过敏原。假设这样做可以通过调节T细胞反应向耐受性方向发展，并避免IgE交联，从而减少症状。已经对主要过敏原（如桦树花粉、草花粉和猫过敏原）的肽构建物的安全性和有效性进行了许多临床试验[51]。关于治疗效果和安全性的研究结果存在矛盾：一些研究表明治疗后临床反应有所改善，但最近的研究显示治疗三年后临床益处和免疫学指标有所下降[51,52,53]。此外，治疗反应似乎遵循钟形曲线模式，高剂量并未带来更大的临床益处[54]。在安全性方面，研究结果不一，有些报告几乎没有不良反应[54,55,56]，而另一些则报告了频繁的全身性过敏反应[57,58]。一项针对对草花粉过敏的SAR患者的研究显示，治疗4周后出现了一些全身性但不严重的反应，并且阻断抗体水平有所增加[55]。未来的工作需要进一步明确这些改良过敏原的有效性和安全性，并扩大测试的过敏原种类。

**结论**
AIT在减轻AR患者的症状负担方面显示出显著的临床益处。已建立的治疗方法包括SLIT和SCIT，但越来越多地强调创新以减少患者的负担并增强治疗效果。许多创新集中在过敏原给药途径上，扩展到了淋巴内、表皮和口服途径。此外，医生们还在探索免疫调节策略，包括生物联合疗法和辅助构建物。最新的发展还包括过敏原的改良，如引入过敏原类似物、重组过敏原和肽构建物。随着AIT领域的不断发展，优先评估有效性、成本效益、可及性和患者安全性对于指导临床应用至关重要。

**参考文献**
Corren J, Saini SS, Gagnon R, 等. 过敏性鼻炎中短期皮下过敏免疫疗法和Dupilumab的耐受性良好：一项随机试验。《哮喘与过敏杂志》2021;14:1045-1063. doi:10.2147/JAA.S318892
○ 该研究表明，皮下免疫疗法和单克隆抗体的联合疗法耐受性良好，并可能具有协同作用。先前的研究已经用Omalizumab证明了这一点，而这项研究则增加了使用另一种生物制剂Dupilumab的相关证据。
Wise SK, Damask C, Roland LT, 等. 过敏与鼻科学国际共识声明：过敏性鼻炎 - 2023。《国际过敏与鼻科学论坛》2023;13(4):293–859. doi:10.1002/alr.23090
○ 这份共识声明汇集了耳鼻喉科和过敏/免疫学领域知名专家的建议，是对2018年声明的更新，提出了基于证据的管理建议。
Greenhawt M, Sindher SB, Wang J, 等. 婴儿花生过敏的III期表皮免疫疗法试验。《新英格兰医学杂志》2023;388(19):1755-1766. doi:10.1056/NEJMoa2212895
○ 这篇论文报告了一项针对花生过敏婴儿的III期表皮免疫疗法（花生贴片）试验结果，表明表皮免疫疗法在婴儿中相对安全，67%的患者在开始治疗12个月后达到了引发花生蛋白剂量的主要终点。