一项关于伊伐布雷定、普萘洛尔和安慰剂在治疗体位性直立性心动过速综合征中的随机交叉试验

《JACC: Advances》：A Randomized Crossover Trial of Ivabradine, Propranolol, and Placebo in Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome

　　贾登·乌帕尔（Jaiden Uppal）| 帕拉斯·迪奥尔（Paras Deol）| 普里扬舒·吉里（Priyanshu Giri）| 阿加姆乔特·辛格（Agamjot Singh）| 拉莎·哈姆泽（Rasha Hamzeh）| 吉耀·齐（Jiyao Qi）| 德里克·S·周（Derek S. Chew）| 玛丽·伦特（Mary Runte）| 罗伯特·S·谢尔顿（Robert S. Sheldon）| 萨蒂什·R·拉吉（Satish R. Raj）
加拿大阿尔伯塔省卡尔加里大学卡明医学院利宾心血管研究所心脏科学系

**摘要**
**背景**
体位性直立性心动过速综合征（POTS）的特点是直立时心率过度增加，目前尚无获批的药物治疗方法。
**目的**
本研究旨在比较伊伐布雷定（ivabradine）和普萘洛尔（propranolol）的血液动力学效应，并评估POTS患者的用药偏好。
**方法**
在一项随机、安慰剂对照、交叉试验中，POTS患者完成了三个为期4周的治疗阶段（分别使用伊伐布雷定、普萘洛尔和安慰剂）。每个阶段结束后进行10分钟的直立倾斜试验，并进行连续的心率监测。共纳入28名参与者（平均年龄33±9岁，均为女性）。主要研究指标为倾斜试验期间的心率变化（ΔHR）。数据分析包括每分钟平均心率、相对于平卧基线的变化以及最后5至10分钟内的峰值心率（HRPeak）。在每个治疗阶段结束时记录了患者的用药偏好。
**结果**
与安慰剂相比，伊伐布雷定组（HRPeak：99±3 vs 118±3次/分钟；P<0.001）和普萘洛尔组（HRPeak：100±3 vs 118±3次/分钟；P<0.001）的心率均较低。伊伐布雷定组站立时与平卧时的心率差（ΔHRPeak）也较小（27±2 vs 36±2次/分钟；P=0.001）和普萘洛尔组（ΔHRPeak：28±2 vs 36±2次/分钟；P=0.003）。伊伐布雷定组收缩压增幅大于普萘洛尔组（4.9 mmHg vs 1.9 mmHg；P=0.001），但在HRPeak和ΔHRPeak方面两组间无显著差异。在所有22种偏好中，所有参与者均更倾向于选择伊伐布雷定（P<0.001）或普萘洛尔（P<0.001），两组之间无显著差异（59% vs 41%；P=0.52）。
**结论**
伊伐布雷定和普萘洛尔均能降低POTS患者的心率，使其低于诊断标准。伊伐布雷定还能提高收缩压，这支持个性化用药选择。重要的是，心率降低效果稳定，而症状改善和生活质量提升更为显著，体现了个体化治疗的必要性。

**体位性直立性心动过速综合征（POTS）**
POTS是一种自主神经系统疾病，其特征是在站立后10分钟内心率显著升高，且无体位性低血压（血压下降>20/10 mmHg）。该病主要影响绝经前女性（13-50岁），患病率可能更高。POTS常伴随多种慢性（>3个月）的心血管和神经系统症状，这些症状在躺下后有所缓解。目前尚无针对POTS的特异性药物。患者通常采用非药物干预措施（如增加盐分和水分摄入、穿戴压缩衣物、锻炼），并常被开具伊伐布雷定或普萘洛尔等超说明书用药。伊伐布雷定选择性阻断心脏窦房结中的If通道，直接降低心率而不影响其他系统功能；普萘洛尔为非选择性β受体阻滞剂，虽能缓解心动过速症状，但可能因全身广泛分布的β-肾上腺素受体而产生副作用。

**研究方法**
2021年2月至2025年6月期间，卡尔加里大学自主神经研究诊所的POTS患者符合纳入标准。所有参与者均签署书面知情同意书。研究获得卡尔加里大学伦理委员会批准（REB19-1437）。数据存储在Research Data Capture数据库中。本研究与定性访谈研究（REB24-0970）同步进行，旨在了解患者用药体验。POTS定义为站立后10分钟内心率≥30次/分钟，且无体位性低血压（血压下降>20/10 mmHg）及持续超过3个月的慢性症状。

**数据收集与分析**
1. **样本**：28名参与者
2. **干预措施**：
- 伊伐布雷定：每日两次，每次5毫克
- 普萘洛尔：每日四次，每次10毫克
- 安慰剂：每日四次
3. **评估指标**：
- 倾斜试验期间的心率变化（ΔHR）
- 血液动力学参数
- 认知功能
- 生活质量/症状
- 患者用药偏好
4. **研究设计**：
- 随机、安慰剂对照、双盲、交叉试验
- 三个治疗阶段（伊伐布雷定、普萘洛尔、安慰剂）
- 每个阶段持续4周，间隔7天
- 每个阶段结束后进行10分钟直立倾斜试验

**结果**
伊伐布雷定和普萘洛尔均能有效降低POTS患者的心率，且伊伐布雷定还能提高收缩压。所有参与者均偏好其中一种药物（P<0.001）。

**结论**
伊伐布雷定和普萘洛尔均优于安慰剂，能有效控制POTS症状。伊伐布雷定的降压效果更显著，但副作用可能较小。研究表明，这两种药物在降低心率方面效果一致，而在改善症状和生活质量方面存在差异，提示需根据个体情况进行个性化治疗。在每个周期结束前大约1周，参与者再次连接设备，持续24小时。定性访谈项目：完成交叉药物试验的参与者被邀请进行定性访谈（n = 11）。他们被问及是否偏好任何研究药物，并描述其偏好的原因，包括症状、副作用和整体耐受性。访谈被记录下来并转录以进行主题分析。这项研究是单独的方案，并获得了卡尔加里大学伦理委员会的批准（REB24-0970）。

数据分析：仰卧位血流动力学数据是HUT前10分钟仰卧位平均值的总和。每个测试的每分钟平均值（每10分钟中的60秒）也被计算出来。每分钟的血流动力学变化（Δ）是站立位的平均值减去仰卧位的平均值。还获得了第5分钟到第10分钟之间的峰值1分钟平均心率（HRPeak）和变化量（ΔHRPeak）。为了评估药物的治疗效果，我们使用了反映倾斜时间延长和心动过速抑制的直立指数（OI）公式。OI是HUT测试期间RR间期（以秒/次计）曲线下的面积（最长10分钟）。较高的OI表明直立耐受性改善，站立时间更长和/或站立时心率降低。

24小时霍尔特监测记录被分为白天（早上7点到晚上10点）、夜晚（晚上10点到早上7点）和24小时。每个时间段包括平均心率、瞬时最大心率和瞬时最小心率。心率数据在药物组之间进行了比较。数据分析使用的是MATLAB r2024b中的自定义软件（Mathworks）。

统计分析：主要结果是治疗4周后HUT期间的ΔHR。通过Shapiro-Wilks检验评估数据的正态性。除非另有说明，数据以平均值±标准误差（SEM）表示。连续变量通过线性混合模型进行比较，并使用估计的边际平均值表示。这作为一个单一模型进行，采用了成对Bonferroni校正。线性混合模型的P值分别表示为PTime、PDrug和PInt。PTime显示了10分钟HUT期间每分钟的血流动力学比较。PDrug显示了伊伐布雷定与安慰剂、普萘洛尔与安慰剂以及伊伐布雷定与普萘洛尔之间的比较。PInt测试了交互效应，即药物的效果是否随时间点变化，特别是不同治疗条件下的变化轨迹是否不同。VOSS、健康相关生活质量调查、峰值心率（HRPeak）、CANTAB和霍尔特监测通过Wilcoxon符号秩检验进行比较。参与者的药物偏好使用Cochranes Q检验和McNemar检验进行比较（n, %）。通过Mann-Whitney U检验比较了交感神经过度激活型（hyperadrenergic）和非交感神经过度激活型（nonhyperadrenergic）POTS患者的心率。双尾P值<0.05被认为具有统计学意义。统计分析使用的是SPSS统计软件Windows版本29（SPSS, Inc., IBM）。图表使用GraphPad Prism（Windows版本8.0.0，GraphPad Software）创建。

由于需要完成HUT方案才能获得结果数据，因此没有进行意向治疗分析。在完成倾斜方案之前退出的参与者因缺乏结果测量而被排除在分析之外。

样本量计算：我们进行了3组样本量计算。假设组内心率变异性（SD）为15次/分钟，需要在80%的功效水平和0.05的α水平下检测到10次/分钟的心率降低（效应大小），则需要20名参与者。样本量计算使用Stata/IC 15.1进行。为了考虑退出和数据收集不完全的情况，我们计划招募45名参与者，最终有28名参与者完成了研究。

《JACC》杂志上同时发表的一份简报报告了3对药物之间的比较结果，包括ΔHR、HRPeak、ΔHRPeak、24小时霍尔特平均心率、直立分级量表、RAND-36和COMPASS-31数据。

人口统计学：共有28名POTS患者完成了研究（女性，n = 28；年龄33 ± 9岁）（图2）。参与者的人口统计信息见表1。退出数据见表2。大多数退出（n = 8 [67%]）发生在安慰剂阶段，原因是症状难以控制或个人/社会原因。没有患者因活性研究药物（伊伐布雷定或普萘洛尔）而退出研究。关键结果总结在同时发表的JACC简报中。本文提供了支持这些发现的全部方法学、架构和操作细节。

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图2. CONSORT参与者流程图：流程图突出了筛选过程、总招募人数（n = 40）、每个药物阶段的退出人数以及总分析人数（n = 28）。退出的具体原因包含在退出部分中。PI = 主要研究者。

表1. 参与者人口统计信息
人口统计（n = 28）
年龄（岁）33 ± 9
女性（n）28
身高（cm）169 ± 8
体重（kg）68 ± 13
BMI（kg/m2）24 ± 5.3

交感神经过度激活型POTS
N = 13/21

基线访问时的血流动力学数据：
仰卧位心率（次/分钟）85 ± 18
收缩压（mm Hg）120 ± 17
舒张压（mm Hg）77 ± 14
心输出量（L/min）6.0 ± 1.6
每搏输出量（mL）73 ± 18
每搏血管阻力（dyn·s·cm?5）1,209 ± 64
10分钟倾斜时心率（次/分钟）119 ± 18
收缩压（mm Hg）126 ± 18
舒张压（mm Hg）95 ± 14
心输出量（L/min）5.2 ± 1.7
每搏血管阻力（dyn·s·cm?5）1,543 ± 67
倾斜峰值心率（次/分钟）119 ± 18
倾斜-仰卧位变化量（ΔHR）35 ± 12
Δ收缩压（mm Hg）5 ± 15
Δ舒张压（mm Hg）18 ± 12
Δ心输出量（L/Min）?0.9 ± 1.0
Δ每搏血管阻力（dyn·s·cm?5）399 ± 414
自POTS症状出现以来的时间（天）502 ± 762
POTS诊断持续时间（天）101 ± 153

同时使用的药物：
伊伐布雷定
禁止使用：β-阻滞剂（普萘洛尔、比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛、纳多洛尔）
禁止使用：米多君
禁止使用：氟氢可的松
禁止使用：吡啶斯的明
禁止使用：细胞色素P450 3A4抑制剂（克拉霉素、红霉素、地尔硫卓、伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、维拉帕米）
禁止使用：细胞色素P450 3A4诱导剂（苯巴比妥、苯妥英、利福平、圣约翰草和糖皮质激素）
禁止使用：I类抗心律失常药（利多卡因、普鲁卡因胺、普罗帕酮）
禁止使用：II类抗心律失常药（胺碘酮、决奈达隆、索他洛尔、伊布利特）
禁止使用：非二氢吡啶类钙通道阻滞剂
研究期间保持稳定剂量

相关共病：
偏头痛11例
注意力缺陷多动障碍（ADHD）8例
焦虑症6例
埃勒斯-当洛斯综合征（EDS）6例
抑郁症4例
哮喘4例
长新冠2例
纤维肌痛2例
胃食管反流病（GERD）2例
关节过度活动1例
关节炎1例
肠易激综合症1例
慢性疲劳综合症（CFS）1例

数值为平均值±标准误差（SD）或n。
BMI = 体重指数；CO = 心输出量；DBP = 舒张压；HR = 心率；POTS = 直立性心动过速综合征；SBP = 收缩压；SV = 每搏输出量；SVR = 系统血管阻力。

表2. 参与者退出情况
记录ID
退出原因
退出阶段（1,2,3，如适用）
退出药物（如适用）
之前的药物阶段
1 未完成基线访问
NANANA
5 个人原因
2 安慰剂
P1: 伊伐布雷定
P2: 安慰剂
6 因严重不良事件（SAE）退出
1 安慰剂
P1: 安慰剂
8 患者因精神原因住院，无法服用研究药物
2 伊伐布雷定
P1: 安慰剂
P2: 伊伐布雷定
9 患者在研究期间感染了COVID-19，导致心率过低，因此选择退出研究
1 普萘洛尔
P1: 安慰剂
P2: 伊伐布雷定
10 未完成基线访问
NANANA
15 患者移除了药物封装，因此被从研究中移除
2NANA
24 无法耐受第一周期的药物，认为继续研究对她不利
1 安慰剂
P1: 安慰剂
26 患者出现严重的胃肠道问题。与家人医生讨论后，他们认为这与研究药物无关，因为她之前也出现过这种情况。她服药或饮水后很快就会呕吐。基于这些症状，她请求退出
1 普萘洛尔
P1: 普萘洛尔
39 因严重不良事件退出
3 安慰剂
P1: 普萘洛尔
P2: 伊伐布雷定
P3: 安慰剂
40 患者出现副作用，认为此时继续研究不适合她
1 安慰剂
P1: 安慰剂

参与者退出数据包括退出原因、退出阶段、未盲法干预和之前的干预措施。3名参与者因个人原因未开始研究，2名因不良事件退出，2名因严重不良事件退出，1名因主要研究者（PI）被替换而退出。总共有12次退出。

伊伐布雷定与安慰剂：
HUT期间的血流动力学反应：
ΔHR随时间显著增加（PTime < 0.001）（图3A）。ΔCO随时间减少（PTime = 0.003）（图3B）。ΔSV随时间减少（PTime < 0.001）（图3C）。伊伐布雷定导致ΔSBP增加（?0.3 mm Hg vs 5.1 mm Hg；PDrug < 0.001）（图3D）。ΔDBP随时间增加（PTime < 0.001），且伊伐布雷定的增加幅度更大（9.4 mm Hg vs 11.9 mm Hg；PDrug < 0.001）（图3E）。最后，ΔSVR随时间显著增加（PTime = 0.006），伊伐布雷定的增加幅度更大（247 dyn·s·cm-5 vs 267 dyn·s·cm-5；PDrug = 0.04）（图3F）。没有显示出交互效应。伊伐布雷定的OI更高（5.2 ± 0.5 vs 4.2 ± 0.5；P < 0.001）。每种药物的每分钟绝对数据见补充图1。

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图3. 伊伐布雷定与安慰剂的血流动力学变化：在10分钟的头向上倾斜测试期间，伊伐布雷定、安慰剂和基线访问时的Δ心率（A）、心输出量（B）、每搏输出量（C）、收缩压（D）、舒张压（E）和系统血管阻力（F）的变化。数据显示了28名参与者的情况。数据以平均值±标准误差表示。数字表示时间、伊伐布雷定与安慰剂（药物）以及线性混合模型的交互作用的显著性水平。P < 0.05被认为具有统计学意义。HR = 心率；IVA = 伊伐布雷定；SBP = 收缩压；DBP = 舒张压；CO = 心输出量；SVR = 系统血管阻力。

HUT期间的峰值心率血流动力学：
除了HRPeak和ΔHRPeak外，HRPeak时的绝对或Δ血流动力学没有其他差异。

24小时Bittium霍尔特监测：
伊伐布雷定的日间和夜间平均心率低于安慰剂（表3）。伊伐布雷定的最大心率记录也低于安慰剂（表3）。

表3. 24小时霍尔特监测记录
空单元
P值
空单元
时间段
伊伐布雷定
普萘洛尔
安慰剂
IVA vs 安慰剂
普萘洛尔 vs 安慰剂
IVA vs 普萘洛尔
平均心率
24小时
84 ± 19
86 ± 19
100 ± 18
<0.001
<0.001
>0.99
白天
86 ± 17
89 ± 17
102 ± 17
<0.001
<0.001
>0.99
夜晚
75 ± 24
78 ± 24
92 ± 23
0.001
0.01
>0.99
最大心率
24小时
157 ± 25
167 ± 25
178 ± 23
0.004
0.26
0.35
白天
157 ± 25
167 ± 24
177 ± 23
0.005
0.27
0.39
夜晚
94 ± 36
100 ± 35
123 ± 33
0.005
0.03
>0.99
最小心率
24小时
54 ± 9
54 ± 9
55 ± 8
>0.99
>0.99
>0.99
白天
55 ± 10
55 ± 9
56 ± 9
>0.99
>0.99
>0.99
夜晚
54 ± 9
54 ± 9
55 ± 8
>0.99
>0.99

表2. 参与者退出情况
记录ID
退出原因
退出阶段（1,2,3，如适用）
退出药物（如适用）
之前的药物阶段
1 未完成基线访问
NANANA
5 个人原因
2 安慰剂
P1: 伊伐布雷定
P2: 安慰剂
6 因严重不良事件退出
1 安慰剂
P1: 安慰剂
8 患者因精神原因住院，无法服用研究药物
2 伊伐布雷定
P1: 安慰剂
P2: 伊伐布雷定
9 患者在研究期间感染了COVID-19，导致心率过低，因此选择退出研究
1 普萘洛尔
P1: 普萘洛尔
10 未完成基线访问
NANANA
15 患者移除了药物封装，因此被从研究中移除
2NANA
24 无法耐受第一周期的药物，认为继续研究对她不利
1 安慰剂
P1: 安慰剂
26 患者出现严重的胃肠道问题。与家人医生讨论后，他们认为这与研究药物无关，因为她之前也出现过这种情况。她服药或饮水后很快就会呕吐。基于这些症状，她请求退出
1 普萘洛尔
P1: 普萘洛尔
39 因严重不良事件退出
3 安慰剂
P1: 普萘洛尔
P2: 伊伐布雷定
P3: 安慰剂
40 患者出现副作用，认为此时继续研究不适合她
1 安慰剂
P1: 安慰剂

参与者退出数据包括退出原因、退出阶段、未盲法干预和之前的干预措施。3名参与者因个人原因未开始研究，2名因不良事件退出，2名因严重不良事件退出，1名因主要研究者被替换而退出。总共有12次退出。

GI = 胃肠道；IVA = 伊伐布雷定；SAE = 严重不良事件；其他缩写见表1。生活质量与症状调查得分
空单元格
P值
调查子量表

伊伐布雷定
普萘洛尔
安慰剂
伊伐布雷定 vs 安慰剂
普萘洛尔 vs 安慰剂
伊伐布雷定 vs 普萘洛尔
BSL VOSS

**精神模糊**
2.0 ± 2.2
2.1 ± 1.9
2.5 ± 2.8
0.76
0.84
0.66

**视力模糊**
1.0 ± 1.5
1.3 ± 1.5
1.8 ± 2.0
0.06
0.16
0.24

**呼吸急促**
0.8 ± 1.0
1.3 ± 1.5
1.6 ± 1.8
0.01
0.57
0.01

**心跳加快**
1.3 ± 1.4
1.4 ± 1.1
1.9 ± 1.9
0.28
0.36
0.33

**颤抖**
0.7 ± 1.4
1.2 ± 2.0
1.5 ± 2.3
0.12
0.95
0.08

**胸闷**
1.2 ± 1.2
1.1 ± 1.6
1.4 ± 1.6
0.90
0.30
0.78

**头痛**
2.9 ± 2.6
2.3 ± 2.5
2.3 ± 2.5
0.35
>0.99
0.15

**头晕**
1.2 ± 1.5
1.4 ± 1.9
1.2 ± 2.1
0.67
0.61
0.53

**恶心**
1.0 ± 2.3
1.2 ± 2.5
1.6 ± 2.6
0.64
0.93
0.59

**总分**
12.2 ± 11.9
13.4 ± 13.8
15.7 ± 15.7
0.60
0.39
0.32

**倾斜后VOSS**
**精神模糊**
4.0 ± 2.9
3.6 ± 2.9
4.9 ± 3.1
0.15
0.005
0.54

**视力模糊**
2.9 ± 2.7
2.9 ± 3.1
3.6 ± 3.1
0.09
0.17
0.76

**呼吸急促**
4.0 ± 2.9
4.2 ± 2.8
4.8 ± 3.0
0.11
0.24
0.69

**心跳加快**
3.8 ± 2.9
3.8 ± 2.8
5.0 ± 2.7
0.02
0.01
0.93

**颤抖**
3.0 ± 2.8
3.0 ± 3.1
3.9 ± 3.0
0.01
0.15
0.79

**胸闷**
3.3 ± 3.1
3.6 ± 2.8
4.0 ± 3.0
0.16
0.24
0.55

**头痛**
3.7 ± 3.3
3.7 ± 3.3
3.9 ± 3.0
0.82
0.46
0.94

**头晕**
4.6 ± 3.1
4.8 ± 3.2
5.2 ± 3.0
0.19
0.53

**恶心**
3.2 ± 3.4
2.8 ± 2.9
3.4 ± 3.3
0.52
0.15
0.77

**总分**
32.5 ± 22.1
22.4 ± 22.8
38.8 ± 21.9
0.09
0.04

**Delta VOSS**
**精神模糊**
2.4 ± 2.6
2.2 ± 2.4
2.4 ± 3.6
0.57
0.25
0.64

**视力模糊**
1.9 ± 2.0
2.2 ± 2.7
2.0 ± 3.1
0.44
0.98

**呼吸急促**
3.5 ± 2.8
3.7 ± 2.5
3.2 ± 3.2
0.75
0.33
0.90

**心跳加快**
2.8 ± 2.5
3.3 ± 2.7
3.2 ± 3.4
0.19
0.84

**颤抖**
2.5 ± 2.5
2.7 ± 2.2
2.3 ± 3.4
0.38
0.98

**胸闷**
2.4 ± 2.6
3.0 ± 2.4
2.5 ± 3.1
0.53
0.58

**头痛**
1.2 ± 2.4
2.0 ± 2.1
1.6 ± 2.3
0.41
0.77

**头晕**
3.5 ± 3.2
4.0 ± 2.7
3.9 ± 3.0
0.82
0.46

**恶心**
2.4 ± 3.4
2.8 ± 2.9
3.4 ± 3.3
0.52
0.15
0.77

**总分**
32.5 ± 22.1
22.4 ± 22.8
38.8 ± 21.9
0.09

**生活质量与症状调查得分**
（表格内容继续……）

**备注：**
- 数值表示平均值±标准差（除非另有说明）。
- 参与者在每次研究访问前1周收到了这些调查问卷。
- 使用Vanderbilt Orthostatic Symptom Score（VOSS）根据9种常见直立性症状收集症状严重程度。症状评分范围为0（无症状）至10（最严重症状）。总分最高为90分。
- Delta VOSS为倾斜后得分减去倾斜前得分。
- RAND-36是一个包含36个问题的问卷，用于评估8个领域的健康相关生活质量。
- COMPASS-31是一个包含31个问题的问卷，用于量化6个领域的自主神经症状严重程度。
- MAPS用于评估直立性不耐受症状的严重程度及其对日常活动的影响。
- Anxiety VAS是一种自我报告工具，用于评估焦虑水平。
- 数据以平均值±标准差的形式呈现。
- 粗体表示P值≤0.05，表示存在显著差异。
- BSL表示基线；EF表示能量/疲劳；EWB表示情绪健康；GH表示总体健康；OGS表示直立性分级量表；PF表示身体功能；RLPH表示因情绪健康导致的角色限制；RLPH表示因身体健康导致的角色限制；SF表示社会功能；VAS表示视觉模拟量表。

**结论：**
- 安慰剂与伊伐布雷定在MAPS和焦虑VAS得分上没有差异（表4）。
- 普萘洛尔与安慰剂相比，在HUT期间的心血动力学反应有显著差异（表4A-C）。
- 普萘洛尔在降低心率、心输出量、每分钟搏出量和血压方面效果更明显（表4D-F）。
- 在24小时Bittium Holter监测中，普萘洛尔组的日间和夜间平均心率较低（表3）。
- 普萘洛尔组在倾斜后精神模糊、心跳加快和总体得分方面表现更好（表4）。
- 在MAPS方面，普萘洛尔组的肌肉疼痛评分较低（表4）。
- 伊伐布雷定与普萘洛尔在基线VOSS、ΔVOSS和焦虑VAS上没有差异（表4）。β-阻滞剂，特别是普萘洛尔，已被证明在低剂量下可以改善直立性心动过速并降低这些患者的去甲肾上腺素水平。尽管先前的研究表明伊伐布雷定在交感神经过度激活的直立性心动过速（POTS）中效果更佳，但我们没有观察到伊伐布雷定或普萘洛尔在交感神经过度激活和非过度激活患者之间的心率峰值（HRPeak）或心率峰值变化（ΔHRPeak）存在差异。加拿大心血管学会最近关于POTS的立场声明指出，对于卧位血压低的患者，应开具米多君或吡啶斯的明。我们发现伊伐布雷定比普萘洛尔更能提高收缩压（SBP）。也许伊伐布雷定可以用于卧位血压低的情况。伊伐布雷定和普萘洛尔都能改善直立性心动过速，而不会影响其他血流动力学指标。与早期研究一致，这两种药物都显著降低了直立状态下的心率升高。在直立倾斜试验（HUT）中，两种药物的心率峰值也更低，这进一步证明了它们能够抑制POTS的主要生理影响——过度直立性心动过速。24小时心率监测也显示，这两种药物都能降低24小时平均心率，体现了它们在现实生活中的应用价值。需要注意的是，伊伐布雷定比普萘洛尔更能提高收缩压，这对于POTS患者尤为重要，因为许多POTS患者的基线血压较低。这使临床医生能够采取更加个性化的药物选择方法。我们的研究还表明，当患者从卧位转为直立位时，心输出量（CO）和每搏输出量（SV）都会如预期那样下降，且两种药物之间没有差异。临床上，降低心率的药物（尤其是β-阻滞剂）可能会因减少心输出量而加重依赖心动过速来维持正常系统功能的患者的症状。我们的研究结果表明，降低心率的药物不会损害POTS患者维持直立耐受性的关键补偿机制。

这两种药物都改善了直立性心动过速症状，包括呼吸急促、心跳加快、思维模糊等，这与先前的研究结果一致。重要的是，在大多数症状和生活质量（QoL）指标（包括RAND-36、MAPS和焦虑视觉模拟量表（VAS）评分）中，两种药物之间没有显著差异。这种症状改善与生活质量保持不变的现象强调了POTS的多维度特性，因为疲劳、认知功能障碍、睡眠障碍、疼痛和胃肠道症状都会增加疾病的总体负担。虽然降低心率可以缓解急性症状，但仅靠这一点可能不足以改善更广泛的生活质量方面。认知功能障碍是POTS的一个显著且致残的特征。在本研究中，普萘洛尔改善了患者的站立反应时间，表明它可能对直立时的心理运动表现有益。尽管其他认知领域没有差异，但这一发现提示心率控制与认知功能之间可能存在相互作用，需要进一步研究。这可能强调了多模式治疗方法的必要性，例如增加盐分/水分摄入、锻炼和压缩疗法等非药物干预措施。此外，可能需要更长时间的药物使用才能观察到这些生活质量指标的差异。

尽管作用机制不同，伊伐布雷定和普萘洛尔产生了相似的血流动力学效果。两种药物的心率峰值没有差异，这表明在测试剂量下，它们都能引起相似程度的心率降低（通过HUT试验观察到）和窦性心率降低（通过24小时霍尔特监测观察到）。重要的是，两种药物的心率峰值变化都低于POTS的诊断阈值（≥30次/分钟），表明有显著改善，但活性药物之间没有重大差异。尽管在群体层面具有生理等效性，但个别患者对其中一种药物有明显的偏好。虽然总体上两种药物在患者偏好上没有统计学差异，但分布情况显示个体间在感知益处和耐受性方面存在显著差异。定性访谈显示，患者报告普萘洛尔会导致更严重的症状强度、疲劳和突然的疗效消退，而伊伐布雷尔则提供更平稳的心率控制和更好的日常能量水平。这些发现表明，在POTS护理中，以患者为中心的结果可能与客观生理指标有所不同。即使两种药物在群体层面提供等效的血流动力学益处，血压反应、耐受性和患者体验的差异也可能指导个体化治疗。对于POTS患者来说尤其重要，因为他们的QoL常常受到影响。此外，值得注意的是，伊伐布雷定和普萘洛尔现在都是仿制药；然而，这两种药物的成本仍有差异，可能会限制伊伐布雷定的使用。

**结论：** 伊伐布雷定和普萘洛尔都能改善POTS患者的直立性心动过速和症状。伊伐布雷定比普萘洛尔更能提高收缩压，这在临床上可能具有重要意义。两种药物在血流动力学和症状反应方面基本相当，大多数指标（特别是心率降低和总体症状评分）没有统计学差异。值得注意的是，由于普萘洛尔具有更好的耐受性和更平稳的心率控制，患者倾向于选择它，但这没有统计学意义。这些发现支持这两种药物作为POTS的有效治疗选择，同时也强调了个体化治疗的必要性以及未来评估长期和多模式治疗策略的必要性。

**正在解决的临床问题：** 伊伐布雷定和普萘洛尔哪种药物更有效地减少直立性心动过速和症状？

**主要发现：** 伊伐布雷定和普萘洛尔都能减少POTS患者的心动过速和症状，支持它们的使用，但反应的差异表明需要个体化治疗选择。

**展望：** 在POTS患者中，伊伐布雷定和普萘洛尔都能有效降低直立性心动过速，具有相似的血流动力学效果。这些发现支持将降低心率的药物作为POTS的治疗选择。应根据患者的耐受性和临床反应来选择药物。未来的研究应确定对伊伐布雷定和普萘洛尔不同反应的生理和临床预测因素，并需要长期结果来指导个体化的、基于机制的治疗策略。