综述：关于酒精消费量与疾病负担之间关系的综述：2026年更新，包含孟德尔随机化研究

《Addiction》：A review of the relationship between dimensions of alcohol consumption and the burden of disease: 2026 update including Mendelian randomisation studies

　　摘要

背景与目标
关于酒精消费的各个维度与健康结果之间的因果关系及其相应的风险关系的证据持续发展，但在不同的研究设计中存在一些相互矛盾的发现。本综述旨在更新当前关于因果关系和风险关系的知识，以支持全球和国家的酒精比较风险评估。

方法
我们使用《国际疾病分类》（ICD）第10版和第11版的代码来识别完全由酒精引起的疾病。我们对关于平均饮酒量与健康结果的队列研究的荟萃分析（56篇综述）、关于酒精与缺血性心脏病（IHD）的孟德尔随机化（MR）研究的系统评价（20项研究），以及关于伤害、生物学途径和效应可逆性的叙述性综合进行了回顾。

结果
ICD-11提供了更详细的分类，定义了62种完全由酒精引起的疾病，而ICD-10中只有48种。荟萃分析支持在传染病、心血管疾病、癌症和消化系统疾病中，平均饮酒量与大多数可归因健康结果之间存在单调递增的剂量-反应关系。对于缺血性心脏病、缺血性中风和2型糖尿病，这种关系呈J形曲线，即低至中等饮酒量时风险较低（通常仅在没有大量饮酒的情况下）。对于痴呆症，大量饮酒是有害的；而在非大量饮酒者中，这种关系因年龄而异。孟德尔随机化的证据主要表明这些关系为零或有害，但只有三项研究测试了非线性效应。我们认为，目前的证据不足以反驳缺血性心脏病的J形关系。伤害风险主要由急性醉酒引起，并包括对他人造成的伤害。急性风险可以通过减少饮酒或戒酒来逆转，而许多慢性疾病过程只能部分逆转。

结论
用于酒精比较风险评估的流行病学证据是全面的，但存在重大局限性。通过三角验证以及生物学合理性，可以加强队列研究和孟德尔随机化研究之间的综合分析，而目标试验框架可以帮助未来的研究避免设计引起的偏差。在目前的情况下，针对缺血性心脏病的比较风险评估应优先考虑来自队列研究的证据。

引言
根据比较风险评估（CRAs）[4]，酒精消费是全球疾病负担、伤害和过早死亡的主要风险因素[1, 2]（概述见Rehm和Imtiaz [3]）。CRAs整合了特定人群的酒精消费流行数据以及酒精的特定维度（如平均饮酒水平和大量饮酒频率）与健康风险之间的关联估计。这种整合得出了酒精可归因比例（AAF），即人群中由酒精引起的特定健康状况的比例。AAF假设了一个反事实情景，即完全没有酒精消费的情况[5]。因此，CRAs基于酒精消费对健康风险有因果影响的假设。由于缺乏评估酒精消费对健康结果因果效应的长期随机试验，用于计算AAF的风险关系主要来自观察性数据，特别是前瞻性队列研究，这些数据通过荟萃分析进行整合[6]。关于酒精健康影响的流行病学研究不断发展，越来越多地受益于具有较长随访期的大规模队列研究。然而，许多队列中对酒精暴露的测量仍然不足，通常仅在基线时测量一次，并且主要限于饮酒量这一个维度[7]。这就是为什么流行病学研究的发现经常受到争议的原因之一。最近，发表了越来越多的孟德尔随机化（MR）研究，这些研究使用遗传变异作为工具变量，酒精消费作为暴露因素。这些研究在理论上不太容易受到其他观察性研究中固有的混杂偏倚的影响[3]，并且经常报告与先前研究中发现的关联不同的风险估计——有时甚至相反的方向（例如Carr等人[8]和van de Luitgaarden等人[9]）。本综述在四个部分总结了当前关于酒精消费与健康结果之间关系的证据，结构类似于之前在《Addiction》杂志上发表的三篇专著[6, 10, 11]。首先，我们概述了完全由酒精消费引起的疾病和伤害类别（100%）。其次，我们总结了部分由酒精引起的疾病类别的证据（即可能由酒精消费引起，但也可能独立发生的状况），主要基于队列研究，对于缺血性心脏病，还基于MR研究。在这一部分，我们还概述了如何整合队列研究和MR研究的证据来为CRAs提供信息，以缺血性心脏病为例。第三，我们概述了部分由酒精消费引起的伤害类别。最后，我们总结了酒精健康效应的生物学途径及其潜在的可逆性。基于这一概述，我们将讨论对未来酒精流行病学研究和酒精CRAs的影响。

术语
除非根据具体研究另有定义，我们使用“慢性大量饮酒”一词来表示女性每天至少饮用40克纯酒精，男性至少饮用60克纯酒精。大量饮酒是指同一性别在单次饮酒中饮用相同的具体数量。

确定可能与酒精有因果关系的疾病和伤害类别
我们使用世界卫生组织（WHO）《国际疾病及相关健康问题统计分类》第10版（ICD-10）和第11版（ICD-11）数据库，搜索词为“alcohol*”来识别完全由酒精引起的疾病和伤害类别。对于部分由酒精引起的疾病类别，我们从上一本《Addiction》专著[6]中确定的疾病类别开始，这些类别在WHO的酒精和药物流行病学技术咨询组（TAG-ADE）发布的上一份《全球酒精与健康状况报告》[1]之前已经得到了验证。作为本综述的一部分，我们重新审视了过去的分类，并更详细地报告了新组成的WHO TAG-ADE讨论的新选疾病结果和剂量-反应关系，该小组于2025年7月8日至9日举行了首次会议[12]。

确定关于部分由酒精引起的酒精消费与健康结果的队列研究的最佳荟萃分析
本研究使用了酒精摄入与健康研究[13]的结果，该研究对最近关于酒精消费与选定疾病类别内状况风险关系的队列研究的系统评价和荟萃分析进行了系统性的范围审查（PROSPERO预注册：CRD42024584948）。系统范围审查包括了被认为是由酒精消费引起的关键疾病条件的死亡率和发病率[6]。虽然没有找到量化酒精消费对人类免疫缺陷病毒（HIV）/获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、其他性传播疾病、宫颈癌或抑郁症影响的系统评价，但已建立酒精消费与这些疾病和状况之间的因果关系。然而，现有文献允许通过性行为间接模拟酒精对这些疾病类别的潜在影响，除了抑郁症。关于一般考虑和基于HIV/AIDS的建模方法，请参考Rehm等人[14]；有关进一步考虑，请参考Llamosas-Falcón等人和Morojele等人[15, 16]。宫颈癌属于这一类别，因为它主要是由人乳头瘤病毒的持续感染引起的，这种病毒通过皮肤接触传播[17]。然而，抑郁症仍然缺乏量化酒精因果影响的方法论，同时需要充分考虑潜在的双向性和其他因素的因果关系（见下文）。由于担心在已有十多项荟萃分析的领域进行荟萃分析可能会产生偏见，我们决定为每个领域选择独立专家，他们可以确定最适合进行CRAs和制定指导文件的最佳可用荟萃分析。专家小组被邀请为每个疾病类别确定在已识别的系统评价和荟萃分析中报告的三个最适当的风险关系[13]。专家是通过在PubMed搜索中选择过去10年在每个疾病类别（癌症、心血管疾病、消化系统疾病、神经系统疾病和传染病）中发表最多第一作者或最后作者科学论文的作者来确定的。具有潜在利益冲突的专家被排除在外。受邀作者为其各自的疾病领域组建了专家小组。在专家小组咨询期间，每位专家收到了为其疾病类别从系统范围审查中确定的系统评价和荟萃分析，并完成了一份问卷，以选择该类别内每个状况的最适当风险关系，说明他们的选择理由。基于这些专家的回应，确定了最终纳入酒精摄入与健康研究[13]的风险关系。选定的风险关系按性别分别进行了总结。如果选定的风险关系不具有性别特异性，则假设男性和女性相同。

关于酒精消费与缺血性心脏病的孟德尔随机化研究的系统评价
我们进行了系统评价，以识别估计并报告（基因预测的）酒精消费与缺血性心脏病之间关联的MR研究。我们选择缺血性心脏病作为案例示例，因为队列研究和MR研究的发现大体上相互矛盾，这引发了关于每种方法在酒精流行病学中的可靠性和无偏性的持续辩论。系统评价的详细信息见补充附录。我们使用搜索字符串（表S1）从数据库创建之日起到2025年2月28日在Embase中进行系统搜索。我们纳入了明确指出使用MR方法并估计和报告（1）使用与酒精消费相关的遗传变异与结果之间关联的基因-结果关联的成人人群中的MR研究（以测试严格的因果零假设）；或（2）基因预测的酒精消费与感兴趣结果的MR估计。我们排除了会议摘要、综述、社论和预印本，以及同时包括缺血性心脏病和其他结果的复合结果的MR估计。没有应用语言或地理限制。两位作者独立地在Covidence中筛选标题/摘要和全文，并通过讨论解决分歧。我们使用标准化模板提取了研究特征、酒精消费和结果的定义、数据来源和祖先信息、遗传工具、MR方法和效应估计。我们报告了原始研究中呈现的主要MR估计。当使用了多种方法或没有指定主要方法时，我们报告了逆方差加权估计。当有多变量和非线性MR结果时，我们也进行了报告。使用Jabeen等人[18]开发的工具评估了偏倚风险（表S2），该工具根据对弱工具偏倚、遗传和其他混杂偏倚、水平多效性和参与者选择偏倚的脆弱性对研究进行排名。MR研究的系统评价和队列研究荟萃分析的系统范围审查遵循了《系统评价和荟萃分析的优先报告项目》（PRISMA）指南[19]（表S3和S4）（有关范围审查的PRISMA清单，请参见酒精摄入与健康研究的相应出版物[20]）。

整合传统流行病学和孟德尔随机化研究的证据用于比较风险评估
从一个角度来看，我们讨论了如何整合队列研究和MR研究的证据来为CRAs提供信息，以缺血性心脏病为例，并总结了关键的设计相关偏倚以及解释和加强当前和未来研究中的因果推断的潜在策略。

结果
完全（100%）由酒精引起的疾病和伤害类别
表S5列出了所有完全（100%）由酒精消费引起的疾病和伤害，如ICD-10所定义（48个代码，仅计算最详细的级别）和ICD-11所定义的（62个代码）。这些完全由酒精引起的代码主要属于非传染性疾病和伤害类别，疾病类别包括以下主要章节（最常见的疾病类别在括号中）：内分泌、营养和代谢疾病、精神和行为障碍（本章中的大多数ICD代码围绕酒精依赖和其他使用障碍）、神经系统疾病、循环系统疾病（酒精性心肌病）、消化系统疾病（如酒精性肝病，如肝硬化）、与妊娠和围产期相关的疾病（胎儿酒精综合征和胎儿酒精谱系障碍，表示对他人而非饮酒者有害的酒精消费状况）以及外部原因和由此造成的伤害（酒精中毒）。大多数完全可归因于酒精的疾病都需要大量饮酒，无论是偶尔饮酒（例如酒精中毒）还是长期饮酒（大多数与酒精相关的慢性疾病）。总体而言，ICD-11为酒精依赖和其他使用障碍的核心类别提供了更详细的分类（在6C40类别中）（见表S5），但在初步测试中，与ICD-10中更广泛的酒精使用障碍类别的一致性仍然很高[21]。最重要的变化是，ICD-11中对有害酒精使用的诊断（无论是偶发的还是慢性的——在ICD术语中称为“持续的”）现在包括了对他人体健康的伤害[22]，这承认了酒精导致的健康危害不仅限于饮酒者本身。这种诊断是否会在临床实践中得到实际应用还有待观察。此外，通过自我报告来评估其有效性是有疑问的[21]。酒精消费可能影响的疾病和伤害：来自队列研究和其他流行病学研究的证据，但不包括孟德尔随机化研究。

在系统回顾中，共识别出7294条记录（见图S1），这些记录评估了基于队列研究数据的酒精消费与特定疾病类别之间的关系。在去除重复项后，其中7003条在标题和摘要筛选阶段被排除，另有235条在全文审查后被排除。最终纳入了56篇独特的系统回顾和荟萃分析：4篇关注传染病，24篇关注癌症，19篇关注心血管疾病，5篇关注消化系统疾病，2篇关注糖尿病，2篇关注癫痫。如上文方法部分所述，用于每种疾病结果的最终荟萃分析是基于专家小组的评分得出的。主要结果总结在表1和以下部分中。专家小组选定的荟萃分析中估计的剂量-反应关系显示在图1中。表1. 可能由酒精引起的广泛疾病类别——流行病学指标。疾病类别

ICD-10中的死因代码
ICD-11中的死因代码
因果关系及参考的荟萃分析/选定的系统回顾
效应

传染病
结核病
A10-A14, A15-A19.9, B90-B90.9, K67.3, K93.0, M49.0, P37.0
1B10.0, 1B10.1, 1B10.Z, 1B11.0, 1B11.2, 1B11.Z, 1B12.Y, 1B12.40, 1B12.5–1B12.8, 1B12.1–1B12.3, XA0NE9/5A74.0, 1B12.Y, 1B13.Z, 1B13.0, 1B13.1, 1B13.Z, 1G80, FB0Z, KA61.0
因果关系：Rehm等人[23]
荟萃分析：Simou等人[24]

HIV/AIDS
B20-B24.9
1C62.Z, 1C62.1, 1C62.3Y, 1C62.2, 1C62.0, 1C62
因果关系：Rehm等人[14]; Williams等人[25]; Morojele等人[16]
CRA计算将基于：Rehm等人[14]

其他性传播疾病
A50–A58, A60–A60.9, A63–A63.8, B63, I98.0, K67.0–K67.2, M03.1, M73.0–M73.1, N70–N71.9, N73–N74.8
1A60.Z, 1A60.0, 1A60.1, 1A60.2, 1A60.3, 1A60.5, 1A61.Z, 1A61.0, 1A61.1-1A61.5, 1A62.Z, 1A62.1, 1A62.01, 1A62.00, 1A62.0Z, 1A62.2Z, 1A62.Y, 1A6Z, 1A63, 1A7Z, 1A70.0Z, 1A70.1, 1A71, 1A72.4, 1A72.0, 1A72.3, 1A73, 1A80, 1A81.Z, 1A81.0, 1A81.1, 1A81.Y, 1A90, 1A91, 1A94.Z, 1A94.0, 1A94.1, 1A9Z, 1A95.Z, BE2Y, DC5Z, 1C21, 1A62.21/FB50.0, GA07.Z, GA07.0, GA07.1, GA01.Z, GA01.0Z, GA01.1Z, GA05.Z, GA05.0, GA05.1, GA05.2, GA06, 1B12.5/GA04, 1B12.5, 1A71/GA05.Z, 1A81.1/GA05.Z
因果关系：Cook和Clark [26]; Llamosas-Falcón等人[15]
CRA计算：酒精通过影响决策行为而导致的因果途径与HIV/AIDS相同[14, 25]，因此我们建议使用与HIV/AIDS相同的酒精归因分数，但不包括酒精消费通过药物不依从性对死亡率的影响

下呼吸道感染：肺炎
A48.1, A70, J09–J15.8, J16-J16.9, J20–J21.9, P23.0–P23.4
1C19.Z, 1C22, 1E31, 1E30, 1E32, CA40.1Z, CA40.00-CA40.08, CA40.10–CA40.13, CA40.0Z, CA40.0Y, CA40.Z, CA42.Z, CA42.Y&XN4NV, CA42.0–CA42.5, CA42.Y&XN2TU, CA41.Z, CA41.0, CA41.Y&XN513, KB24
因果关系：Samokhvalov等人[27]; Traphagen等人[28]；对于大量饮酒和酒精使用障碍：Simet和Sisson [29]
荟萃分析：Simou等人[30]

癌症
唇癌和口腔癌
C0-C08.9, D00.00–D00.07, D10.0–D10.5, D11–D11.9, D37.01–D37.04, D37.09c
2B60.Z, 2B6Y, 2B61.Z, 2B61.Z&XA0HQ3, 2B62.Z, 2B62.1Z, 2B63.Z, 2B64.Z, 2B65.Z, 2B66.Z, 2B67.Z, 2B68.Z, 2E60.0, 2E90.0, 2E90.1, 2E90.2, 2E90.3, 2E90.4, 2E90.5, 2E91.Z, 2E91.0, 2E91.1, D37.0
因果关系：IARC [31, 32]：有足够的证据表明对人类具有致癌性
荟萃分析：世界癌症研究基金会国际[33]

其他咽癌
C09–C10.9, C12–C13.9, D10.7c
2B69.Z, 2B6A.Z, 2B6C.Z, 2B6D.Z, 2E90.7
因果关系：IARC [31, 32]：有足够的证据表明对人类具有致癌性
荟萃分析：世界癌症研究基金会国际[33]

食管癌
C15–C15.9, D00.1, D13.0c
2B70.Z, 2E60.1, 2E92.0
因果关系：IARC [31, 32]：有足够的证据表明对人类具有致癌性
荟萃分析：世界癌症研究基金会国际[34]

结肠和直肠癌
C18–C21.9, D01.0–D01.3, D12-D12.9, D37.3–D37.5c
2B90.Z, 2B90.0Z&XA6J68, 2B90.0Z, 2B90.2Z, 2B90.1Z, 2B90.3Z, 2B91.Z, 2B92.Z, 2C00.Z, 2E61.0, 2E61.0&XA33J5, 2E61.1, 2E61.2, 2E92.Z, 2E92.4Y, 2E92.4Z, 2E92.5
因果关系：IARC [31, 32]：有足够的证据表明对人类具有致癌性
荟萃分析：Jun等人[35]

肝癌
C22–C22.9, D13.4c
2C12.1, 2C12.02, 2C12.01, 2B56.3, 2B5F.2, 2C12.0Z, 2E92.7
因果关系：IARC [31, 32]：有足够的证据表明对人类具有致癌性
荟萃分析：世界癌症研究基金会国际[36]

宫颈癌
C50–C50.929, D05–D05.92, D24–D24.9, D48.6-D48.62, D49.3, N60–N60.99c
2C6Z, 2E65.Z, 2E65.0, 2E65.2, 2F30.Z
因果关系：IARC [31, 32]：有足够的证据表明对人类具有致癌性
荟萃分析：Sohi等人[37]

糖尿病
E10–E10.11, E10.3–E11.1, E11.3–E12.1, E12.3–E13.1, E13.3–E14.1, E14.3–E14.9, P70.0–P70.2, R73–R73.9
5A10, 5A11, 5A12, 5A13.Y, 5A14, KB60.0, KB60.1, KB60.2Z, MA18.0Z, MA18.00
因果关系：Howard等人[38]; Bonnet等人[39]
荟萃分析：Llamosas-Falcón等人[40]

神经精神障碍
阿尔茨海默病和其他痴呆症
F00–F03.91, G30–G31.1, G31.8–G31.9
6D80.Z, 6D80.0, 6D80.1, 6D81, 6D83, 6D85.5, 6D85.1, 6D85.0, 6D85.3, 8A20, 8A2Z, 8E7Y, MB21.0
因果关系：Pervin和Stephen [41]; Rehm等人[42]
CRA计算将基于Lancet关于痴呆症的委员会[43, 44]

癫痫
G40–G41.9
8A6Z, 8A61.Z, 8A61.4Z, 8A60.Z, 8A68.4, 8A66.Z, 8A66.0, 8A66.1Z, 8A67
因果关系：Bartolomei [45]; Barclay等人[46]; Leach等人[47]
荟萃分析：Woo等人[48]

心血管疾病
高血压性心脏病
I11–I11.9
BA01, BD1Z
因果关系：Puddey和Beilin [49]; O'Keefe等人[50]；此外，我们有充分证据表明减少酒精消费可以降低血压和高血压；Xin等人[51]; Roerecke等人[52]
荟萃分析：Cecchini等人[53]

缺血性心脏病
I20–I25.9
BA40.Z, BA40.0, BA40.0, BA85.Z, BA41.Z, BA42.Z, BA60.Z, BB24, BC40.0, BA60.3, BA60.4, BA60.6, BA60.7, BA4Z, BA43, BA60.0, BA5Z, BA52.Z, BA50, BA5Y, BA51.Z
因果关系：Mukamal和Rimm [54]; Collins等人[55]; Roerecke和Rehm [56]; Lee等人[57]
荟萃分析：Zhao等人[58]

心肌病
A39.52, B33.2–B33.24, D86.85, I40–I43.9, I51.4–I51.5
1D85.Z, BC42.Z, BC42.1, BC43.Z, BC43.0Z, BC43.12, BC43.1Z, BC43.20, BC43.3, BC43.01, BC43.4, BC43.Y, BC4Z
因果关系：Iacovoni等人[59]; George和Figueredo [60]; Rehm等人[61]; Lee等人[57]
没有找到相关的荟萃分析。酒精性心肌病是一个单独的类别，占所有心肌病的3%–40%[59]。CRA计算将基于：Manthey等人[62]

心房颤动和扑动
I48–I48.92
BC81.Z, BC81.30, BC81.31, BC81.32, BC81.20
因果关系：Rosenqvist [63]; Rosenberg和Mukamal [64]; Lee等人[57]
荟萃分析：Jiang等人[65]

缺血性中风
G45–G46.8, I63–I63.9, I65–I66.9, I67.2–I67.3, I67.5–I67.6, I69.3–I69.398
8B10.Z, 8B10.Y, 8B22.Y, 8B10.0, MB21.12, 8B26.Z, 8B26.2, 8B26.3, 8B26.4, 8B26.0, 8B26.1, 8B26.50, 8B26.51, 8B26.5Z, 8B11.3, 8B11.0, 8B11.2Z, 8B11.50, 8B11.1, 8B11.51, BD55, BD55&XA2K99, 8B2Z, BD55&XA2JH8, BD55&XA1VB0, BD55&XA7C50, 8B22.B, 8B22.1, 8B25.0
因果关系：Puddey等人[66]; Mazzaglia等人[67]; Collins等人[55]; Lee等人[57]
荟萃分析：Larsson等人[68]

出血性和其他非缺血性中风
I60-I61.9, I62.0–I62.03, I67.0–I67.1, I68.1-I68.2, I69.0–I69.298
8B01.2, 8B01.0, 8B00.Z, 8B00.0, 8B00.1, 8B00.2, 8B00.3, 8B00.4, 8B00.5, 8B02, 8B22.0, 8B22.5, 8B22.7Y, 8B23, 8B25.2, 8B25.1, 8B25.3
因果关系：Puddey等人[66]; Mazzaglia等人[67]; Lee等人[57]
荟萃分析：Zhang等人[69]

胃肠道疾病
肝硬化
B18–B18.9, I85–I85.9, I98.2, K70–K70.9, K71.3–K71.51, K71.7, K72.1–K74.69, K74.9, K75.8–K76.0, K76.6–K76.7, K76.9
1E51.Z, 1E51.2, 1E51.0Z, 1E51.1, 1E51.Y, DA26.01, DA26.0Z, DA26.00, DB94.Z, DB94.0, DB94.1Z, DB94.2, DB94.3, DB95.1Z, DB95.5, DB99.8, DB99.7, DB97.2, DB93.Y, DB93.0, DB96.1Z, DB93.1, DB97.Z, DB9Z, DB92.Z, DB98.7Z
因果关系：酒精的因果影响是明确的，因为ICD中有许多肝脏疾病的酒精相关子类别（见表S5）；发病机制：Gao和Bataller [70]
荟萃分析：Llamosas-Falcon等人[71]（性别特定）；Llamosas-Falcon等人[72]

胰腺炎
K85–K86.9
DC31.Z, DC31.0, DC31.2, DC31.1, DC31.3, DC32.3, DC32.Z, DC30.0, DC30.1
因果关系：不需要特定的影响评估，因为有两种胰腺炎是完全由酒精引起的（见表S5）；关于发病机制：Braganza等人[73]; Yadav等人[74]; Lankisch等人[75]; Majumder和Chari [76]
选定的荟萃分析：Samokhvalov等人[77]

缩写：AIDS，获得性免疫缺陷综合征；CRA，比较风险评估；HIV = 人类免疫缺陷病毒；ICD，国际疾病及相关健康问题统计分类。

a
ICD中非致命疾病结果的代码与全球疾病、伤害和风险因素研究中使用的代码略有不同，但在这个概述表中，我们不想引入这种区别（有关全球疾病、伤害和风险因素研究中使用的相应ICD代码，请参见[78]。

b
有关定义，请参阅国际癌症研究机构（IARC）关于人类致癌风险评估的专著，法国里昂，2016年[79]。

c
酒精消费与相应癌症部位之间的风险关系基于使用ICD-10 C代码的研究；D代码仅列出是因为我们希望它们与全球疾病、伤害和风险因素研究兼容。

图1：基于专家小组选定的最佳可用队列研究荟萃分析以及其他相关研究，显示了平均每日酒精消费量（克）与健康结果风险之间的关系（有关荟萃分析和其他相关研究的文本，请参见表1）。

酒精对四种主要传染病类别的因果影响已在最近的综述中得到确认[15, 16]。主要的生物学机制涉及酒精引起的肝脏功能障碍，这通过急性和慢性酒精消费破坏了非特异性先天性和适应性免疫反应[80-84]。免疫反应的降低增加了对传染病的易感性。表1中列出的参考文献描述了更具体的生物学途径。对于HIV和其他性传播疾病，行为途径涉及性行为决策能力的损害，这已在实验中得到证实[14, 25]。值得注意的是，当前CRA中估计的AAF（酒精相关疾病负担）可能被高估了，因为它们没有考虑到新型药物减少病毒载量从而降低传染病传播风险的影响。

与酒精消费相关的非传染性疾病有五个广泛的类别，每个类别都有不同的生物学途径：癌症、心血管疾病、糖尿病、神经精神疾病和胃肠道疾病。

酒精长期以来被确认为主要的致癌物，在许多国家和地区，它是癌症的第二或第三大风险因素（例如Soerjomataram等人[85]、Islami等人[86]和Fink等人[87]）。国际癌症研究机构（IARC）在2010年和2012年确定酒精消费对七个癌症部位具有因果影响[31, 32]，这些癌症部位已被纳入所有CRA中。酒精消费对癌症影响的生物学途径因癌症部位而异。最重要的途径包括（参见Rumgay等人[89]和美国卫生与公共服务部：美国卫生局局长办公室关于酒精和癌症的风险[88]）：

当酒精在人体内代谢时，它会分解成乙醛，这种化合物会以多种方式损害DNA，从而增加癌症的风险。酒精会引发氧化应激，导致DNA、蛋白质和细胞损伤，并增加炎症，这些都是增加癌症风险的机制。酒精会改变多种激素的水平，包括雌激素，从而增加患乳腺癌的风险[37]。酒精还会增加其他致癌物质的吸收，例如香烟烟雾中的致癌物质。尽管国际癌症研究机构（IARC）确定的酒精对所有七种癌症部位的因果影响已在最近的综述和荟萃分析中得到证实（表1），但有明确的迹象表明，其他癌症部位也可能受到酒精消费的影响[89]：首先，几项荟萃分析发现酒精与胃癌[90]、胆道癌[91]、胰腺癌[92]和肺癌[92]之间存在稳定的剂量-反应关系，尽管在从未吸烟者中估计时，肺癌的风险几乎消失[93]。此外，大型医院队列研究发现酒精依赖与这些额外癌症部位之间存在稳定的有害关联，并且在酒精治疗干预后，这些癌症部位的风险有所降低[94]。目前，只有IARC对因果关系的系统评估才能决定哪些癌症部位应纳入酒精的因果关系评估（CRA）中，对于那些尚未被纳入的具有稳定流行病学关联的部位，应紧急进行这种评估。

糖尿病
关于酒精与2型糖尿病之间的关系，各种荟萃分析得出了不同的结果（例如Llamosas-Falcón等人[40]、Baliunas等人[95]和Knott等人[96]）。虽然所有研究都发现了一些保护作用的证据，但最近的荟萃分析表明，这种益处可能仅限于超重或肥胖的女性（体重指数为25 kg/m2或更高）[40]。非大量饮酒对女性胰岛素敏感性的提高、基础胰岛素分泌率的降低以及空腹血浆胰高血糖素浓度的下降似乎表明了这种性别特异性效应的生物学途径[39, 97]。

神经精神疾病
尽管酒精消费和酒精使用障碍与大多数神经精神疾病类别有关（例如Puddephatt等人[98]），但很少有证据表明这些关联反映了因果关系，而且量化这种效应充满挑战。因此，世界卫生组织（WHO）最新的因果关系评估（CRA）仅包括了两种情况：酒精使用障碍（即酒精依赖和有害饮酒），其中因果关系是显而易见的（见上文），以及癫痫（见表1）。最近的系统综述和荟萃分析支持将癫痫[48]纳入WHO的CRA。现在有足够的证据将痴呆症也纳入WHO的下一次CRA[12]或其他地方。几乎所有系统综述和荟萃分析都一致认为，大量饮酒与认知衰退和各种形式的痴呆症风险增加有关[42-44, 99]。一项针对所有医院患者的大规模人群研究也进一步证实了这一点[100]。由于医院数据通常缺乏关于饮酒的自我报告，这项研究将酒精依赖定义为主要的暴露因素，这可能作为大量饮酒的代理指标[101]。总体而言，酒精依赖与所有形式的痴呆症都有很强的关联，包括但不限于酒精相关性脑疾病和大多数早发性痴呆症（定义为65岁之前发病）。在这个队列中，与酒精依赖/大量饮酒相关的相对风险超过了《柳叶刀》委员会确定的所有其他痴呆症风险因素的相对风险[43]。从大量饮酒到痴呆症存在明确的生物学途径，如神经炎症、氧化应激、胆碱能功能受损和血脑屏障损伤[41]。大量饮酒对心血管疾病的负面影响（下文讨论）也适用于血管性痴呆症。对于非大量饮酒，关于痴呆症风险的证据不太一致。观察性研究表明，年轻成人可能存在有害影响，而在老年人中，低至中等程度的饮酒可能带来潜在的好处——这反映在J形关系中[42, 99]。关于潜在机制的研究也显示出不同的结果（例如Collins等人[55]和Wiegmann等人[102]）。鉴于这些不一致性，以及即使在低于大量饮酒的水平下也会发生脑损伤（例如Topiwala等人[103, 104]），我们建议采取保守的方法，仅模拟大量饮酒的有害影响，并将其限制在早发性痴呆症上。这将与Kilian等人[105]最近的一项建模研究的方法一致。量化酒精消费对精神障碍影响的总体困境可以通过其与抑郁症的关系来说明。显然，因果关系是双向的：酒精消费可以导致抑郁症，反之亦然，遗传易感性对两者都有影响[106, 107]。由于这种双向影响，重度抑郁发作现在被分类为酒精引起的或独立的[108]。早期尝试量化酒精消费对抑郁症影响的CRA仅依赖于时间顺序[106]，但这不足以确定因果关系。同时，已经取得了几项改进[107, 109, 110]，我们预计未来WHO的CRA会包括抑郁症。

心血管疾病
酒精消费通过多种生物学途径对许多心血管疾病有因果影响。首先，对于长期大量饮酒者，酒精作为一种毒素会削弱心肌[112-114]，直接导致酒精相关性心肌病。其次，酒精消费以剂量依赖的方式升高血压（见表1）[53, 115]，而减少饮酒可以降低血压，表明饮酒的初始危害是可逆的[51, 52]。实际上，酒精干预已被用作大量饮酒者新发高血压的一线治疗方法[116, 117]。这些高血压效应不仅会导致高血压性心脏病，还会导致其他心血管结局，特别是出血性中风。第三，酒精消费通过内皮功能障碍和氧化应激损害血管功能[118]。相比之下，低至中等程度的饮酒的心脏保护作用可以通过几个心血管风险替代生物标志物的有利变化来解释，如脂联素水平升高、纤维蛋白原水平降低、血小板聚集抑制和炎症减少[66, 111, 119, 120]。这些机制主要影响缺血性结局，如缺血性心脏病和缺血性中风。然而，无论平均饮酒量如何，大量偶发性饮酒都不会带来任何心血管益处[57, 111]——即使对于其他非大量饮酒者也是如此[56, 121]。这些生物学途径与长期大量饮酒的情况相似：血压升高、血脂不良影响以及心脏传导系统的破坏，增加了心房颤动、心律失常和猝死的风险[122, 123]。大量偶发性饮酒还会抵消中等程度饮酒对血小板的有益效果，反而促进血液凝固。总之，对于缺血性结局观察到的J形关系有合理的生物学解释（见表1和Carr等人[8]）。然而，这些估计在人群层面的相关性不太明确，因为大多数队列研究基于的中产阶级人群中，大量偶发性饮酒的患病率低于一般人群。因此，在基于平均饮酒水平估计风险关系时，应始终考虑大量偶发性饮酒的模式（例如，分别估计报告和未报告大量偶发性饮酒者的关系）。此外，CRA应考虑到心血管疾病结局的相对风险随着年龄的增长而降低[124]。

胃肠道疾病
虽然没有必要确定酒精消费对肝硬化和胰腺炎的因果影响，因为这两种疾病都包含完全可归因于酒精的亚型。然而，重要的是要注意，酒精消费也会影响这两种疾病的进展，无论其原始病因如何[125, 126]。例如，一项最近的荟萃分析发现，大约40%的由丙型肝炎引起的肝脏疾病并发症（即肝硬化、失代偿性肝硬化和死亡）可以归因于大量饮酒[127]。对于任何全球性的CRA来说，这意味着相对风险函数应适用于所有肝硬化结局，无论其原始病因如何[72, 127]。

在介绍我们关于酒精消费与缺血性心脏病关系的系统综述结果之前，我们简要解释一下MR（以酒精消费为暴露因素）及其依赖的关键假设，以便不熟悉这种方法的读者理解。MR研究使用工具变量方法，利用一个或多个预测酒精消费的遗传变异作为工具来估计酒精消费对健康结局的影响。这种方法旨在减少反向因果关系的风险，并绕过使用传统方法分析观察数据时永远无法完全排除的未测量混杂因素的假设[128, 129]。为了测试酒精消费对人群中任何人的结局没有因果效应的零假设（“严格因果零假设”），而不解释这种效应的方向或大小，遗传变异必须是有效的工具[130]。也就是说，每个变异必须满足以下三个假设：（1）该变异与酒精消费相关（“相关性”）；（2）该变异仅通过酒精消费导致结局，而不是通过其他途径（“排除限制”或“无水平多效性”）；（3）该变异与结局没有共同的未测量原因（“可交换性”、“外生性”或“独立性”）。一个有效的遗传工具可以直接导致酒精消费的变化（因果工具），或者作为未测量因果遗传变异的代理[130]。第四个假设在MR文献中经常讨论，但对于解释从MR获得的点估计的方向和大小至关重要，即效应同质性或单调性[130, 131]。假设同质性（存在几种版本）允许估计整个人群的平均因果效应。或者，假设单调性允许估计“遵守者”中的平均因果效应——这部分人群如果基因上倾向于更高消费，则会增加消费量，如果基因上倾向于更低消费，则会减少消费量。

我们确定了20项估计（遗传预测的）酒精消费与缺血性心脏病之间关联的MR研究[132-151]。研究选择在PRISMA流程图中总结（图S2），详细的研究特征（暴露/结局定义、数据来源、祖先、工具和方法）和发现提供在表S6中。在这些研究中，九项使用了单样本MR设计[132, 133, 136, 138, 139, 141, 143, 147, 148]，八项使用了双样本MR[135, 137, 140, 145, 146, 149-151]，三项同时使用了两者[134, 142, 144]。大多数研究是在主要为欧洲血统的人群中进行的（8项研究；[134, 137, 138, 140, 142, 146, 150, 151]），其次是华人血统的人群（5项研究；[132, 133, 141, 147, 148]）。分别有一项研究使用了日本人群[139]和韩国人群[136]，五项研究包括了混合血统的人群[135, 143-145, 149]。九项研究仅评估了缺血性心脏病[132, 133, 136, 138, 140-143, 145]，三项仅评估了心肌梗死[137, 144, 150]，八项同时评估了两者[134, 135, 139, 146-149, 151]。工具的选择在很大程度上反映了人群的祖先背景。在（主要为）欧洲血统的人群中进行的研究通常使用酒精代谢基因中的变异，包括单独使用ADH1B rs1229984[140]或其他变异[143, 144]以及ADH1C rs698[138]。在亚洲人群中进行的研究经常单独使用ALDH2 rs671[132, 133, 136, 139, 141]或与ADH1B rs1229984结合使用[147, 148]。几项研究使用了多变异工具（3到110个；[134, 137, 142, 146, 149]），两项研究没有报告使用的变异数量[151, 135]。酒精暴露的定义各不相同。十项研究连续建模了酒精摄入量（例如每周饮酒次数或每天克数；[133, 135, 136, 141, 144, 145, 147-149, 146]）。两项研究评估了（对数转换后的）摄入频率[151, 150]，另一项研究也评估了酒精消费[146]。一项研究评估了任何酒精消费[137]，三项研究使用了酒精使用障碍识别测试-消费（AUDIT-C）[134, 142, 143]，四项研究仅依赖于基因型比较[132, 138-140]。主要的估计方法通常是逆方差加权[135, 137, 145, 146, 149-151]或两阶段最小二乘法[133, 136, 141, 143]。一项研究使用了不同的工具变量来估计这两种估计量[144]。五项研究报告了明确的因果零假设（基因-结果）比较[132, 138-140]，其中一项研究还使用了多重工具变量的逆方差加权方法[142]。非线性孟德尔随机化（MR）方法的使用较为罕见。除了逆方差加权外，还有一项研究应用了残差分层方法[134]，另外两项研究（使用相同的基础数据但不同的结果定义）通过基于基因型-区域组合的分层，并利用Cox比例风险模型来探索非线性[147, 148]。

在估计遗传预测的酒精摄入量或频率与缺血性心脏病之间关联的研究中，有一项研究发现存在显著的正相关（即较高的酒精摄入量与较高的风险相关[145]），两项研究报告了混合结果[141, 144]，七项研究报告了无关联[133, 136, 146-149, 151]。有一项研究报告酒精摄入频率与心肌梗死之间存在负相关（即较高的摄入量与较低的风险相关[150]）。在使用遗传预测的AUDIT-C指标的研究中，有两项报告了与缺血性心脏病结果之间的显著正相关[134, 142]，而有一项报告没有关联[143]。五项研究测试了明确的因果零假设。两项研究发现，具有快速酒精代谢相关基因变异（ADH1B rs1229984和rs1229984-T [140, 142]）的个体的风险较低。相比之下，一项研究比较了ALDH2 rs671的GG型和AA型，发现GG型的风险较低，这与更快的乙醛代谢和较高的酒精摄入量有关[139]。两项研究分别报告ADH1C rs698 [138]和ALDH2 rs671 [132]的等位基因与疾病无关。

五项研究报告了调整了其他风险因素的多变量MR分析，其中一项并未将酒精作为主要暴露因素，而只是在多变量MR分析中进行了调整[135]。调整吸烟开始时间后，未经调整时发现的每周饮酒量与缺血性心脏病结果之间的零关联没有显著变化[145, 149]。在同时调整了收缩压和吸烟因素后，一项研究中先前发现的每天饮酒量与心肌梗死之间的正相关变得不显著[144]，而AUDIT-C与缺血性心脏病之间的零关联保持不变[143]。在调整了大麻使用障碍后，未观察到每周饮酒量与心肌梗死或缺血性心脏病之间的关联[135]。

三项研究评估了潜在的非线性。Biddinger等人[134]使用残差分层方法估计了与缺血性心脏病之间的正相关，这种相关性与其逆方差加权估计结果一致。Millwood等人[148]按基因型-区域组合进行了分层，并基本确认了每280克/周的遗传预测摄入量与缺血性心脏病之间的零关联，同时报告了某些摄入类别与致命性心肌梗死和缺血性心脏病之间的显著正相关[147]。

四项研究被评为低偏倚风险，一项为中等风险，15项为高风险，这主要是由于至少在一个领域存在高风险（工具变量弱、遗传混杂、非遗传混杂、多效性或选择偏倚）。偏倚风险评估在图S3中以可视化方式进行了总结。低至中等偏倚风险的研究报告了酒精摄入量与缺血性心脏病之间的正相关[134, 140]或零相关[137, 147, 148]。总体而言，现有的MR证据并不支持在低水平酒精摄入量下酒精摄入对缺血性心脏病风险有保护作用，这与主要队列研究的荟萃分析结果相反，后者估计出J形关系。然而，由于大多数MR研究测试的是对数线性效应，只有三项评估了非线性，且没有研究区分了饮酒的不同维度（例如平均摄入量与频繁饮酒），这限制了MR直接评估低摄入量是否比不饮酒时风险更低的能力。

我们将以缺血性心脏病为例，思考如何在酒精研究中整合队列研究和MR研究的证据，预计这些结论在其他结果类别中也适用。总体而言，队列研究表明酒精摄入量与缺血性心脏病风险明显相关——无论曲线的确切形状如何——但MR研究主要表明没有关联（参见Carr等人[8]以及我们上述的系统评价结果）。要调和队列研究和MR研究提供的证据，需要解决每种方法的局限性。鉴于这些局限性在其他地方已有详细记录，我们仅重申与酒精研究相关的几点（也在表S7中总结）：饮酒策略定义不明确以及相关的测量问题、酒精摄入量的变化和混杂因素的变化、以及时间零点的不一致。饮酒策略定义不明确的部分原因是酒精摄入是一个多维表型。至少，一个精确的暴露定义必须考虑平均饮酒量（包括通常的频率和每次饮酒的量）和饮酒模式（对于缺血性心脏病而言，主要是频繁饮酒的情况）[56]。这一问题因许多流行病学文献依赖自我报告的酒精摄入量而变得更加复杂。酒精摄入量还会随时间变化——通常变化很大——需要分析技术来处理这种变化的混杂因素而不引入偏倚[152]。最后，在两种设计中定义酒精研究的“时间零点”都非易事，研究资格、暴露开始时间或测量时间的不一致可能导致选择性和/或测量偏倚[153]。这些偏倚来源可能是相关的，但它们在不同研究设计和分析策略中也可能以不同的方式表现出来。面对这两种设计中的普遍局限性，合理性和可重复性可以作为证据整合和评估的有用指标。目前，我们有充分的理由假设平均酒精摄入量对缺血性心脏病有因果效应，原因如下：（1）存在这种效应的生物学途径[66, 120, 154]；（2）多年来已经测试了数百个潜在的混杂因素，因为酒精和缺血性心脏病是研究最深入的剂量-反应关系之一[8, 155]，且J形关系仍然存在；（3）诸如限制酒精供应的酒精政策措施与心血管和缺血性心脏病死亡率的降低有关（例如Stumbrys等人[156]）。这使我们面临确定剂量-反应关系确切形状的任务。绝大多数队列研究发现，在没有频繁饮酒的情况下，低水平酒精摄入量与较低的缺血性心脏病风险相关[56]，而在高水平酒精摄入量下风险较高，形成了J形关系。所有主要的队列研究荟萃分析都观察到了这种J形关系，但随着控制更多潜在偏倚，低摄入量下的较低风险变得不那么明显[58]。在我们的系统评价中，大多数MR研究没有评估非线性（17/20），限制了它们直接评估J形关系的能力。三项研究确实探讨了非线性，但重要的是，没有一项提供证据表明低平均摄入量对缺血性心脏病风险有保护作用。Biddinger等人[134]估计了近似对数线性的正相关，而Millwood等人报告了与（致命性）心肌梗死和缺血性心脏病之间的零相关[147, 148]。总体而言，这三项研究——其中存在几种无法排除的偏倚（例如由于使用了已被证明会产生虚假、不合理关联的非线性MR方法[157]以及上述和表S7中描述的偏倚）——似乎不足以推翻将队列研究证据作为主要证据来源的结论。我们需要找到能够区分频繁饮酒和平均饮酒量的遗传标记，然后测试后者是否具有保护作用。此外，MR中用于建模非线性关联的方法仍然相对新兴，正在积极发展中，未来的MR贡献可能有助于澄清曲线的形状。MR和其他方法能带来什么？鉴于在研究酒精摄入的因果效应时两种设计的局限性，这为整合队列研究和MR研究的证据提供了机会，以定性评估因果效应的强度[158]。三角测量涉及比较来自不同（理想情况下无关的）关键偏倚来源的结果，并考虑这些偏倚是否会导致估计值朝相同或相反的方向变化。为了使三角测量具有信息性，这些方法应尽可能解决相同的潜在因果问题，并明确每种方法的主要潜在偏倚及其预期方向（如果可行的话）。当不同方法的结论一致时，即使偏倚结构不同，对因果解释的信心也会增强。其他补充途径也存在。虽然三角测量有助于整合现有证据，但目标试验框架和目标试验模拟[159]可以帮助未来的研究消除设计引起的和其他自我造成的偏倚。模拟一个（假设的）实际试验可以为识别和减轻某些偏倚提供有用的框架[160]，通过明确实际试验将如何回答感兴趣的因果问题。这样的框架与表S7中关于酒精研究关键偏倚来源的“修复”建议相兼容。总之，尽管我们应该努力改进方法论，但目前MR的证据基础还不足以排除低水平酒精摄入量的保护作用和高水平酒精摄入量的有害作用，这一点得到了生物学途径的支持。为了计算CRA所需的AAF（平均绝对风险），我们建议继续主要依赖基于队列的风险关系（例如表1中描述的那些），因为它们提供了更直接的可解释效应大小证据。这可以通过与MR的三角测量来补充，以识别方法之间的差异，并在观察到差异时谨慎解释AAF和酒精归因的负担估计。

酒精是一种神经毒素和中枢神经系统抑制剂，即使在低至中等摄入量下也会损害平衡、视觉聚焦、反应时间和执行功能[161]。在伤害的背景下，低至0.03克/分升的血液酒精浓度（BAC）已被证明会损害反应时间和其他认知功能，而在更高的BAC水平下这种影响会加剧[162]。伤害风险不仅受酒精摄入量的影响，还受涉及的人、造成伤害的车辆或物质、伤害发生的环境以及同时使用其他精神活性物质的影响[163-166]。支持酒精在伤害中起因果作用的证据来自实验室实验[167]、驾驶模拟研究[168]和急诊科病例交叉研究[169]。此外，时间序列分析表明，酒精政策和干预措施的变化可以显著影响人群层面的伤害率[170]。在自伤的背景下，急性和慢性酒精摄入都会通过触发和加剧重度抑郁发作而产生因果作用[107]。酒精的醉酒效应增加了各种伤害的风险，包括交通事故伤害、跌倒、溺水、中毒、自伤和暴力[6]。酒精摄入在自然灾害、冲突和恐怖主义造成的伤害中的作用不太清楚。然而，鉴于酒精对平衡、视觉聚焦、反应时间和执行功能的影响，它也可能导致这些类型的伤害[161]。酒精摄入还会导致对他人的伤害。在暴力事件中，包括亲密伴侣暴力和性侵犯，酒精增加了施暴者和受害者的风险。这主要是由于其对执行功能的影响，如判断力受损、抑制力降低和酒精引起的近视[171]。在交通事故和暴力伤害中，风险不仅限于饮酒者，还扩展到可能饮酒或未饮酒的其他人。平均酒精摄入量、饮酒模式、生物学途径以及影响的可逆性

迄今为止，所有遵循世界卫生组织（WHO）传统的因果关系（CRA）研究都基于两个维度来模拟酒精摄入的影响：平均摄入量和饮酒模式，其中后者通常被理解为偶尔的大量饮酒事件（参见Rehm等人[5]和Llamosas-Falcón等人[172]对这些维度的早期讨论）。本系列前一部关于成瘾的专著[6]中的图1试图总结这一领域的现有知识。在一个极端是大多数由酒精引起的癌症类型（乳腺癌和宫颈癌除外）（见表1及下文），在这些情况下，风险主要由总体酒精暴露程度决定。对于这些结果，无论饮酒模式如何，风险都可以通过平均摄入量来合理估计。在另一个极端是伤害（例如与交通相关的伤害），在这种情况下，风险主要取决于血液酒精浓度（BAC），这通常通过大量饮酒事件的频率来估计[173]，尽管平均饮酒量也会增加这种风险[174, 175]。平均饮酒与大量饮酒事件的影响之间的差异主要反映了不同的生物学途径，这些途径也决定了由酒精引起的结果的潜在可逆性。再以癌症为例：其中一个主要途径涉及酒精的代谢，会产生乙醛，从而导致脱氧核糖核酸（DNA）的多种突变效应[176, 177]。虽然这种机制可能会增加乳腺癌的风险，但它也会对激素产生重要影响，而激素也受到饮酒模式的影响[37, 89]。换句话说，平均摄入量与饮酒模式的相对影响将取决于哪种生物学途径对特定结果最为关键。酒精摄入对健康的影响在某种程度上是可逆的。一些健康风险，特别是那些由大量饮酒和酒精中毒引起的风险（例如伤害或感染性传播疾病），是暂时的，仅在醉酒期间升高。对于非传染性传播疾病的感染，酒精相关健康风险的可逆性更为复杂，取决于具体状况。酒精几乎会影响先天免疫系统的所有组成部分，既有即时影响也有长期影响[178]。急性酒精中毒会通过阻断感染期间粒细胞的分化和成熟（即粒细胞生成）以及抑制细菌感染期间的髓系增殖反应来损害免疫功能[179]。这些影响通常是暂时的，在戒酒后不久就会逆转。相比之下，长期饮酒会有更持久的后果。它会减少自然杀伤T细胞的数量，而这些细胞在免疫调节中起着关键作用[179]。尽管长期戒酒可以改善免疫功能，但这些损害可能只能部分逆转，这取决于酒精摄入的量和持续时间[181]。许多由酒精引起的慢性疾病即使在减少或停止饮酒后也无法完全逆转。例如，肝脏会同时受到即时和长期的影响。减少酒精摄入会立即降低肝硬化风险。这一点已在人群层面得到证实，例如在戈尔巴乔夫改革期间或德国占领巴黎期间酒精被没收后，肝硬化死亡率急剧下降（参见Zatoński等人[182]的历史案例）。同样，通过增加税收等政策适度减少酒精摄入也与肝硬化死亡率降低有关[183, 184]。虽然与酒精相关的肝硬化通常是不可逆的[185]，但减少摄入量可能会减缓疾病进展并降低死亡风险。酒精的一些心血管效应也可能是可逆的。减少摄入量可以通过防止酒精引起的血压升高等即时效应来降低心血管疾病风险[186]。限制酒精获取的酒精控制政策——尤其是在夜间等大量饮酒频繁的时间段——已被证明可以降低致命心血管事件的风险，包括“假日心脏综合征”[156, 187]。其他心血管风险，如高血压，可能需要更长时间才能逆转，但在戒酒后的几天到几周内可以看到改善[188]。在癌症的情况下，与酒精相关的损伤可能已经过于严重，以至于减少摄入量无法带来显著益处。尽管如此，人群层面的酒精摄入量减少和戒酒率的提高与改善结果相关，即使对于癌症[94, 189]和其他慢性疾病也是如此（例如Roerecke等人[190]）。除了导致癌症外，酒精还可能通过促进肿瘤生长、促进血管生成、侵袭、转移和削弱免疫反应来促进癌症的发展[191]。酒精对大脑的影响也很复杂，且只有部分可逆。如果及时诊断和治疗，像韦尼克-科尔萨科夫综合征这样的急性状况是可以逆转的[192]。长期饮酒和偶尔的大量饮酒会导致脑萎缩，从而增加痴呆的风险。然而，一些由酒精引起的脑部变化，如脑萎缩，可能是部分可逆的。使用计算机断层扫描的研究显示，在持续戒酒一段时间后，脑容量可以部分恢复[193, 194]。图2概述了酒精摄入的不同维度、典型的生物学途径以及潜在影响的可逆性之间的关系。

总体而言，酒精摄入会导致许多健康问题，这一点得到了多种研究设计的证据支持。当不同研究方法得出的结果不一致时，特别是在涉及缺血性疾病等J形关系的情况下，我们需要权衡每种研究方法的局限性和证据。在这种情况下，跨方法三角测量流行病学证据，并考虑生物学合理性，有助于澄清差异是否由偏见引起。在进一步讨论当前研究的意义之前，我们想指出我们工作的局限性。最重要的是，每项系统评价的有效性取决于其基础研究的有效性。如上所述，无论是基于队列研究还是磁共振（MR）研究的酒精流行病学研究都容易受到严重偏见的影响。我们的综述也有其自身的局限性。对于队列研究，系统范围评价仅关注平均摄入量，而饮酒模式和生物学途径则通过叙述性评价进行总结。尽管胎儿酒精谱系障碍完全归因于酒精摄入（见表S5），并在全球健康估计中的酒精使用障碍负担估计中有所考虑[195]，其他人的伤害也在伤害部分进行了讨论，但我们对这些结果的处理并不系统。未来的迭代需要采用更系统的方法，因为在某些研究中，其他个体的健康负担与饮酒者的负担相当[196]。我们对MR研究的系统评价也有几个局限性。首先，我们仅关注主要分析结果（例如使用逆方差加权方法获得的结果），并且在评估证据时没有系统地评估敏感性分析或研究内的多重检验。因此，我们的总结没有反映每项研究中使用的不同MR方法是否得出了一致或矛盾的结果。其次，我们根据研究标题和摘要中是否包含我们的搜索词来识别潜在相关的研究。由于MR研究经常评估多个结果，但并未在标题或摘要中明确报告，因此可能遗漏了一些相关研究。在可能的情况下，我们通过手动添加研究来弥补这一点。最后，我们只包括了明确声明使用了MR的研究，因此可能遗漏了一些研究，特别是那些仅测试基因-结果关联的研究。有几条途径可以帮助解决当前关于酒精健康影响证据的局限性。首先，我们需要新的或扩展的队列研究，这些研究在与其他风险因素的分布、疾病发生、死亡原因、饮酒模式和遗传特征方面更加多样化。应反复邀请参与者报告他们的酒精摄入情况，包括饮酒模式，并使用更可靠的测量方法[197]。理想情况下，队列研究应从成年早期开始，并进行长期随访，这有助于减少潜在的生存偏差。其次，我们可以更好地利用现有的观察数据。许多大型前瞻性队列研究涵盖了广泛的饮酒模式，并且通常跨越多年甚至几十年。如上所述，目标试验框架提供了一种实用的方法来减少设计引起的偏见，并明确因果关系；然而，很少有研究模仿目标试验来评估饮酒策略的健康效应（最近的综述见Hansford等人[198]）。尽管在酒精流行病学中这种方法的利用不足，但我们相信它具有加强酒精摄入健康效应因果推断的巨大潜力。重要的是要认识到，使用这一框架无法直接解决固有的偏见，如残余和未测量的混杂因素。随着大型队列越来越多地包括基因组测序和重复的酒精摄入测量，类似的因果问题也应使用MR方法解决，并与其他方法的证据进行三角测量。最后，我们应该尽可能进行随机化。目前，纳瓦拉大学校友试验者倡议（UNATI）是唯一正在进行的主要随机试验，研究建议减少酒精摄入对主要疾病和死亡率的影响[199]。该试验包括55至75岁的妇女和50至70岁的男性，他们目前都在饮酒，计划随访4年。像UNATI这样的试验的结果对于“适量饮酒”的讨论至关重要。然而，这类试验由于其特定的研究人群、相对较短的随访时间（如果没有资金延长）以及旨在最小化伤害和最大化依从性的酒精干预措施而受到限制。此外，出于伦理和实际原因，长期试验不能随机化个体开始或增加酒精摄入或参与偶尔的大量饮酒。通过改进方法和手段，酒精流行病学领域可以取得实质性进展，从而更清楚地回答酒精摄入对健康结果的影响、这些影响的可逆性以及由此产生的酒精相关负担等问题，这些都是设计有效干预措施的核心。我们关于酒精摄入和健康的许多研究仍然受到20年前指出的相同问题的困扰——尽管这些问题原则上是可以避免的。

作者贡献

Sinclair Carr：概念化（平等）；数据管理（平等）；正式分析（平等）；调查（平等）；方法论（平等）；项目管理（平等）；验证（平等）；可视化（平等）；写作——初稿（平等）；写作——审阅和编辑（平等）。

Ana Lucia Espinosa Dice：概念化（平等）；数据管理（平等）；正式分析（平等）；调查（平等）；方法论（平等）；验证（平等）；写作——初稿（平等）；写作——审阅和编辑（平等）。

Gerhard E. Gmel Sr.：概念化（平等）；数据管理（平等）；正式分析（平等）；调查（平等）；方法论（平等）；验证（平等）；写作——初稿（平等）；写作——审阅和编辑（平等）。

Ahmed S. Hassan：概念化（平等）；数据管理（平等）；正式分析（平等）；调查（平等）；方法论（平等）；验证（平等）；写作——初稿（平等）；写作——审阅和编辑（平等）。

Kevin D. Shield：概念化（平等）；数据管理（平等）；正式分析（平等）；调查（平等）；方法论（平等）；验证（平等）；可视化（平等）；写作——初稿（平等）；写作——审阅和编辑（平等）。

Jürgen Rehm：概念化（平等）；数据管理（平等）；正式分析（平等）；资金获取（负责）；调查（平等）；方法论（平等）；项目管理（负责）；验证（平等）；可视化（平等）；写作——初稿（平等）；写作——审阅和编辑（平等）。

致谢

我们感谢Astrid Otto对手稿进行校对。

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