瑞典的恶性高热：临床表现和遗传学发现

《Acta Anaesthesiologica Scandinavica》：Malignant Hyperthermia in Sweden: Clinical Presentations and Genetic Findings

　　**摘要**

**引言**
恶性高热（MH）是一种由强效挥发性麻醉剂和肌肉松弛剂琥珀胆碱引起的药理遗传性、高代谢性且可能致命的反应。为了加深对MH的理解，本回顾性研究的目的是描述瑞典患者的临床表现、人口统计特征和遗传学发现。

**方法**
瑞典MH登记系统自1980年以来共收录了2852名来自544个不同家庭的个体，这些家庭中的成员均接受了MH相关调查。本研究选取了每个家庭中的首例患者作为进一步描述的对象。

**结果**
共有1555名个体的MH被得到确认。在288例有MH反应史且MH得到确认的病例中，58%为男性，57%的年龄小于18岁。在41%的病例中，咬肌痉挛是MH的唯一临床表现。瑞典境内MH反应后的总体死亡率为5.2%，但自2001年以来未再报告过致命的MH反应。在163个接受遗传学检测的MH家族中，61个家族发现了具有诊断意义的遗传变异，23个家族的变异尚未明确其意义。

**结论**
研究发现，MH反应主要发生在年轻人中，且近几十年来病死率有所下降，过去20年内没有死亡病例。在接受遗传学检测的MH家族中，仅有不到40%（约占所有瑞典MH家族的20%）发现了明确的遗传诊断变异。

**编者评论**
这项对瑞典国家恶性高热患者登记系统的分析展示了过去45年里来自公认家族的病例因素和结果，包括症状表现、病例确认细节以及遗传变异评估的结果。

**1 引言**
1962年，首次发布了关于全身麻醉引发危及生命的反应的病例报告[1]。在澳大利亚，一名21岁的男性患者具有全身麻醉期间10例死亡的家庭史，在使用氟烷麻醉时出现了心动过速、低血压、发绀和高热症状。这种不良事件现在被称为恶性高热（MH）——一种由强效挥发性麻醉剂和肌肉松弛剂琥珀胆碱引起的药理遗传性、高代谢性且可能致命的反应（见图1）。图1来源：Rüffert等人[2]。20世纪70年代，MH反应的死亡率很高，大多数患者无法存活。20世纪70年代引入丹曲林，结合改进的麻醉监测和系统性的家族调查，显著降低了死亡率，目前报告的死亡率约为5%-10%[3-6]。MH的检测方法包括肌肉收缩试验和遗传学检测。根据欧洲恶性高热小组（EMHG）的方案进行的体外肌肉收缩试验（IVCT）是全球最常用的检测方法，其灵敏度为99%，特异性为94%[7]。与MH相关的三个基因之一发生突变，这些基因均参与骨骼肌细胞的兴奋-收缩耦合过程。被归类为致病性或可能致病的基因变异用于评估MH基因型（MHG），有时被称为“诊断变异”。RYR1基因编码骨骼肌胞浆网钙释放通道，是大多数MH诊断变异的来源。CACNA1S基因编码二氢吡啶受体，其中有两个诊断变异[8]。常染色体隐性STAC3肌病也与MH相关[9]。尽管对MH的遗传背景了解越来越多，但仍有相当比例的MH家族缺乏对其病因的遗传解释[10, 11]。此外，一项欧洲多中心研究显示，在约8%的家族中，至少有一名成员的遗传结果与IVCT结果不一致[11]。如果MH反应家族中不存在诊断变异，则必须进行IVCT以排除MH的可能性。传统上，推荐进行MH诊断的指征是个人或家族中有全身麻醉期间MH反应的历史。随着时间的推移，其他可能增加MH风险的指征也被纳入考虑范围，主要包括RYR1相关先天性肌病（最常见的为中枢核病）或发现具有未知意义的RYR1变异（VUS）。下一代测序技术的出现使得即使没有MH反应史的患者也能被检测，过去十年中这类患者的转诊数量有所增加[12]。2025年更新的EMHG诊断指南根据是否存在MH反应史制定了不同的诊断路径[2]。本研究旨在描述瑞典患者的临床表现、人口统计特征和遗传学发现，并试图识别出可能需要进一步研究的变异。

**2 材料与方法**
瑞典MH登记系统记录了自1980年以来所有由瑞典医疗机构转诊的病例。截至2024年底，共登记了2852名来自544个不同家庭的个体。本研究选取了每个家庭中的首例患者进行进一步描述。

**2.1 首例患者的临床评估**
通过查阅登记系统和患者的医疗记录，获取转诊信息和人口统计数据，并对登记条目进行质量检查以补充缺失信息并确保准确性。对于有疑似MH反应的病例，计算了Larach临床评分[13]。该评分基于MH反应各种指标的评估（如肌肉僵硬、肌肉分解迹象、呼吸性酸中毒、体温升高和心脏受累等情况），总分为0至88分。根据得分，为每个病例确定MH等级，从1（几乎不可能）到6（几乎肯定），反映MH的可能性。本研究中，死亡病例的MH等级被定为6?。

**2.2 诊断测试**
隆德市的MH诊疗部门始终遵循最新发布的EMHG诊断方案[14-16]。在第一个EMHG方案之前，检测按照?rding等人的方法进行[17]。本研究中的“MH确诊”指的是通过IVCT或MHG诊断出的病例。“MH家族”是指至少有一名成员被确认患有MH的家族。

**2.2.1 IVCT**
IVCT过程中，肌肉样本分别暴露于逐渐增加浓度的氟烷和咖啡因，并测量肌肉收缩情况。对这两种物质均无反应的患者被判定为MH阴性（MHN）；对其中一种或两种物质有反应的患者被判定为MH阳性。

**2.2.2 遗传诊断技术和分类标准**
在可能的情况下，对首例患者进行遗传学检测；否则，会对MH家族的成员进行检测。检测到的任何变异均归属于该家族，并被称为家族性变异。遗传学检测技术不断发展，从Sanger测序RYR1突变热点部位发展到外显子组测序RYR1，最近发展为全基因组测序，从而能够分析多个相关基因。RYR1变异的分类遵循EMHG评分矩阵[18]，被归类为致病性或可能致病的变异被称为“诊断变异”。其余未归类为正常变异（良性）的RYR1变异被标记为VUS。分类标准可能与美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）及ClinGen变异管理专家小组（VCEP）的标准有所不同[2]。

**2.3 统计分析**
首例患者的描述性人口统计和诊断统计结果以比例或中位数及四分位数范围（IQR）的形式呈现。使用单尾Mann–Whitney U检验比较确诊MH的病例组与MHN病例组的MH等级是否有显著差异。p<0.05被认为具有统计学显著性。

**2.4 伦理批准**
本研究已获得瑞典伦理审批机构（2019-03960）的批准。

**3 结果**
1980年至2024年间，共有2852名个体接受了MH相关调查，其中1555例被确诊为MH。在544例首例患者中，507例因疑似MH反应转诊，37例因其他可能增加MH风险的原因转诊（见图2）。在507例疑似MH反应的病例中，有34例发生在瑞典境外。图2展示了在瑞典发生的544例首例患者的情况，包括其转诊原因和MH诊断结果：绿色表示因疑似MH反应转诊的病例，蓝色表示因其他原因转诊的病例。MH（确诊为MH），MHN（MH阴性）。

**3.1 疑似MH反应的首例患者**
如图2所示，在456例疑似MH反应的首例患者中，288例（63%）的MH得到确认。其中270例反应发生在瑞典。图3显示了1964年以来瑞典疑似MH反应的分布情况，1980年代末达到高峰，随后每年转诊数量下降，近年来维持在10例或更少。表1详细列出了疑似MH反应的首例患者的特征，包括人口统计信息、Larach评分和MH等级。在280例确诊MH的病例中，162例（58%）为男性，271例（57%）年龄小于18岁；在224例男性患者中，162例（72%）被确诊为MH，显著高于224例女性患者的118例（53%，p<0.001）。确诊MH患者的Larach评分中位数为30（IQR：15–43），而MHN组的中位数为15（IQR：15–18）。此外，8例、22例和34例病例的性别、年龄和反应细节数据缺失。表2展示了确诊MH病例的临床症状，其中48例（41%）的唯一临床表现是咬肌痉挛。在研究期间瑞典发生的270例MH反应中，14例导致死亡，总体死亡率为5.2%。然而，自2001年以来瑞典未再报告过致命的MH反应。在14例死亡病例中，11例发生在30岁以下患者。

**表1. 疑似MH反应的首例患者的 demographic 和临床数据**
| 类别 | MH（N=288） | MHN（N=168） |
| --- | --- | --- |
| 性别 | 118/280（42%） | 106/168（63%） |
| 年龄组 | 0–12岁 | 130/271（48%） | 30/163（18%） |
| 13–17岁 | 24/271（9%） | 17/163（10%） |
| 18–30岁 | 60/271（22%） | 54/163（33%） |
| >30岁 | 57/271（21%） | 62/163（38%） |
| Larach评分中位数（IQR） | 30（15–43） | 15（15–18） |
| MH等级 | 1—几乎不可能 | 1/264（0.5%） | 10/158（6%） |
| 2—不太可能 | 1/264（0.5%） | 8/158（5%） |
| 3—可能性较小 | 94/264（36%） | 103/158（65%） |
| 4—可能性较大 | 66/264（25%） | 25/158（16%） |
| 5—非常可能 | 58/264（22%） | 12/158（8%） |
| 6—几乎肯定 | 30/264（11%） | 0/158 |
| 6?—死亡 | 14/264（5%） | 0/158 |
| MH等级中位数 | 4 | 3 |

**表2. 确诊MH的259例患者的临床症状**MH反应的迹象

咬肌痉挛
164/259（63%）

全身肌肉僵硬
82/259（32%）

二氧化碳升高/呼吸急促
106/259（41%）

窦性心动过速
132/259（51%）

肌肉分解
110/259（42%）

体温升高
95/259（37%）

血清碱浓度< -8或pH< 7.25
45/259（17%）

室性心动过速/室颤
16/259（6%）

在288个MH家族中，有163个进行了基因筛查。在这些家族中，有84个（52%）发现了RYR1变异；其中61个变异具有MH诊断意义。因此，总体而言，在接受基因检测的163个家族中，有61个（37%）在瑞典的288个MH家族中，共有61个家族发现了具有诊断意义的变异。在其余的23个家族（14%）中，RYR1变异被归类为VUS（可能致病性变异）。在整个研究群体中，没有发现CACNA1S或STAC3变异的携带者。关于MH家族中的基因发现的更多详细信息见表3和表4。

表3. 61个发生MH反应的家族的致病性和可能致病性的RYR1变异
- 核苷酸变化
- 氨基酸变化
- 根据EMHG的分类
- 家族数量

表4. 具有临床MH反应的家族的RYR1变异

在其中一个家族中，还检测到了p.Arg-1583-Cys（VUS）变异。
在另一个家族中，还检测到了p.Glu-572-Ala（VUS）变异。
还有1个家族是纯合子。

表4. 具有未知意义的RYR1变异（VUS）的MH家族

在23个家族中，共有21个独特的VUS变异。其中11个变异位于与已知致病性变异相同的 exon 中。两个RYR1 VUS，p.Arg-3539-His和p.Lys-3034-Thr，分别在两个无关的MH家族中被发现。另外三个VUS的氨基酸变化与已知的致病性或可能致病性变异位于相同位置。在48个有咬肌痉挛和确诊MH的病例中，有20个接受了基因检测。其中，2个具有诊断意义的RYR1变异，另外5个具有RYR1 VUS。在288个MH家族中的10个（3.5%）和总共17个个体中，基因检测结果与后续的IVCT（肌电图和神经传导测试）结果不一致。在两个家族中，有多个家庭成员的结果不一致。这17个个体缺乏家族性的致病性RYR1变异，但通过IVCT被诊断为MHS（肌肉Hotellet综合征）。

3.2 无疑似MH反应的索引病例
在37个因疑似MH反应而接受调查的索引病例中，有13个（41%）被确诊为MH，19个（59%）被排除。对于5个索引病例，MH的状态尚未确定（见图2）。这一组中最常见的转诊原因是中枢核心疾病。所有无麻醉反应病例的转诊原因和MH状态见表5。

表5. 无疑似MH反应的索引病例的转诊原因

4. 讨论
迄今为止，这项研究是对瑞典MH群体最全面的描述，概述了索引病例的临床特征、瑞典MH家族的遗传学情况以及需要进一步研究的潜在基因变异。我们发现，在过去的60年里，瑞典共有270例确诊的MH反应，其中14例导致了死亡。与先前的报告[4, 19-21]一致，我们发现MH反应主要发生在年轻人群中，并且男性占比较高。虽然男女的转诊标准相同，但男性比例较高可能反映了实际的患病情况。随着时间的推移，因MH反应转诊的数量有所减少，目前的年转诊率约为10例或更少。这可能是由于挥发性麻醉剂和琥珀胆碱使用的减少。在瑞典，MH反应的总体死亡率为5%，自2001年以来没有报告过致命反应。这支持了之前发表的数据，即致命MH反应正在减少[5]。仍然需要认识到，任何患者都可能发生MH反应，包括年轻且健康的患者。因此，了解如何管理MH反应是提供全身麻醉的任何机构都必须具备的知识。尽管如此，我们最近发布的数据表明，瑞典外科护理人员在MH相关准备和患者安全方面仍有改进空间[22]。有趣的是，有高达41%的因咬肌痉挛而接受MH调查的病例被诊断为MH，这一比例高于Ellis等人之前报告的28%[23]。咬肌收缩是对琥珀胆碱的正常反应，常见的定义是“明显且持续的肌肉收缩，可能会影响插管”。然而，在临床实践中，咬肌痉挛的识别依赖于麻醉师的主观判断，可能导致麻醉管理的改变，而不会触发改变临床进程的因素。除了MH之外，其他情况如肌强直性营养不良和先天性肌张力障碍也会导致琥珀胆碱引起的咬肌痉挛。我们的发现强调，除非这些肌病明显，否则应考虑转诊进行MH调查。

4.1 强点和局限性
我们45年的登记系统涵盖了瑞典所有接受MH调查的患者，为研究MH提供了独特的机会。尽管如此，这项回顾性研究仍存在一些局限性，特别是由于它涵盖了较长的时间跨度。尽管我们努力确保数据的完整性，但仍有部分索引病例和它们的MH反应信息缺失。此外，由于IVCT（肌电图和神经传导测试）的能力有限，一些最近转诊的患者的诊断结果尚未确定。此外，随着时间的推移，对无疑似MH反应的病例进行调查的决定也可能有所不同。

4. 结论和未解决的问题
MH反应是可能危及生命的事件，主要发生在年轻人群中。重要的是，近几十年来病例死亡率有所下降，过去20年来没有报告过死亡病例。尽管遗传诊断技术有所进步，但目前只有37%的MH家族和大约20%的瑞典MH家族确定了致病性变异。因此，扩大对瑞典MH群体中遗传学的理解至关重要，特别是对于未知意义的RYR1变异。改进这些变异的分类可以使更多患者接受基因诊断，从而避免进行IVCT。在经过基因检测的MH家族中，36%具有诊断意义的变异，另有14%具有VUS（可能致病性变异）。这些发现与之前的研究结果一致，报告的比例为37%–76%[10, 24, 25]。然而，由于许多MH家族从未接受过下一代测序，实际比例可能被低估了。IVCT是一种侵入性检查，大多数患者需要旅行、缺课或工作几天，并在两周内避免剧烈运动。此外，IVCT比基因测试更昂贵且不易获得。随着基因检测覆盖率的提高和对遗传学的更深入理解，更多患者可以从基因检测中受益，从而避免侵入性程序。大多数致病性和可能致病的MH变异是RYR1基因中的错义突变，这与之前对瑞典MH群体报告的遗传发现一致[26]。错义突变通常会改变电荷或极性，可能影响钙通道的功能。当前队列中的所有VUS都是错义突变，其中约一半位于与已知致病性变异相同的exon中。这表明，瑞典VUS群体中有一大部分与已知MH变异具有结构和位置上的共同特征。功能研究和共分离分析可以帮助将一些VUS重新分类为致病性或可能致病性。RYR1变异p.Arg3539His和p.Lys3034Thr需要进一步评估，因为它们在两个无关的MH家族中被发现，这支持了它们的潜在致病性。三个导致与已知致病性变异相同位置氨基酸替换的变异也是基因治疗的潜在候选者。在CACNA1S或STAC3中未检测到致病性变异，这与它们在MH中的罕见参与是一致的。EMHG诊断指南指出，仅缺少家族性的致病性变异并不足以排除MH家族成员的MH，因为大规模的家系研究表明基因检测结果与IVCT之间存在不一致[2, 11]。这种不一致可能是由于IVCT结果的假阳性，或者反映了存在多个遗传风险因素。我们在17个病例中发现的不一致性强调了在基因检测阴性后进行IVCT的必要性，以确保最大程度的麻醉安全。在瑞典，大多数接受MH调查的索引病例是因为疑似MH反应而转诊的。然而，在32个因非疑似MH原因而接受调查的索引病例中，约有40%被诊断为MHS（肌肉Hotellet综合征）。一项最近的多中心研究包括瑞典的数据，显示在没有MH反应史的患者中，确诊MH的比例也相似[12]。与其他MH中心相比，隆德大学的转诊比例较低。同一研究还表明，随着下一代测序技术的普及以及在神经肌肉疾病检查中发现RYR1 VUS，因非麻醉不良反应而接受MH调查的病例有所增加。

4.1 强点和局限性
我们的45年登记系统涵盖了瑞典所有接受MH调查的患者，为研究MH提供了独特的机会。然而，这项回顾性研究存在一些局限性，特别是由于它涵盖了较长的时间跨度。尽管我们尽力确保数据的完整性，但仍有一些索引病例和它们的MH反应信息缺失。此外，由于IVCT能力的限制，一些最近转诊患者的诊断结果尚未确定。此外，随着时间的推移，对于无疑似MH反应的病例进行调查的决定也可能有所不同。作者贡献

Anna Hellblom：概念构建、数据整理、形式分析、研究设计、方法论制定、数据可视化、初稿撰写以及审核和编辑工作。Maria Soller：概念构建、方法论制定、研究指导、审核和编辑工作。Carolina Samuelsson：概念构建、资金筹措、方法论制定、研究指导、审核和编辑工作。

本研究得到了Anna和Edwin Bergers基金会的支持。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结论的数据可向通讯作者提出合理请求后获得。