《Cardiovascular Therapeutics》：Hotspots Evolution and Cutting-Edge Trends: A Bibliometric Analysis of Autophagy in Myocardial Infarction Studies From 2007 to 2025
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背景：心肌梗死（Myocardial Infarction, MI）作为一种严重的心血管疾病，与自噬及其疾病进展存在明确的关联。然而，关于此关系的文献计量学分析研究仍相对有限。
方法：从Web of Science核心合集和Scopus数据库中收集了2007年
背景：心肌梗死（Myocardial Infarction, MI）作为一种严重的心血管疾病，与自噬及其疾病进展存在明确的关联。然而，关于此关系的文献计量学分析研究仍相对有限。
方法：从Web of Science核心合集和Scopus数据库中收集了2007年至2025年间发表的所有与心肌梗死自噬相关的文献。最终数据库检索于2025年12月31日完成。使用HistCite Pro、CiteSpace、VOSviewer、SCImago Graphica和Origin软件进行文献计量分析和可视化。
结果：本次检索共识别出649篇关于心肌梗死自噬的出版物。中国是发文量最多的国家，哈尔滨医科大学是领先的机构。日本的研究者也做出了重要贡献。《Biochemical and Biophysical Research Communications》是发表相关文章数量最多的期刊。Sadoshima, Junichi是该领域最活跃的研究者。当前的研究热点包括“氧化应激”（最新关注焦点）和“生存”（具有最强的引用突发性）。
结论：这项文献计量学分析综合了2007年至2025年间自噬相关心肌梗死研究的发展趋势。未来的研究应优先阐明自噬在心肌梗死中的机制作用，特别是线粒体自噬与NOD样受体家族pyrin域蛋白3（NLRP3）通路之间的相互作用，以促进开发更有效的临床干预措施。
论文主体部分内容总结如下：
1. 引言
心肌梗死（MI）的特征是由于冠状动脉血流严重减少或完全停止而导致的缺血性损伤和坏死。当冠状动脉因动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成或血管痉挛而闭塞，导致心肌细胞的氧气和营养供应中断时，便会发生此病症。这种缺血会破坏细胞能量代谢并启动复杂的病理生理级联反应，包括线粒体功能障碍、钙超载和活性氧（ROS）积累，并激活受调控的细胞死亡通路，如坏死、凋亡和自噬。这些过程最终导致不可逆的心肌细胞损伤，随后是炎症浸润和组织修复反应。
自噬是一种保守的分解代谢过程，在心肌梗死中通过清除受损的蛋白质和细胞器来维持心肌细胞稳态，从而发挥双重作用。心肌缺血会激活自噬，促进错误折叠蛋白质和功能失调的线粒体降解。在再灌注期间，受控的自噬可清除缺血诱导的细胞碎片，从而限制梗死面积。自噬的调节涉及多种信号通路，如AMPK/mTOR/ULK1轴和Beclin-1复合物形成，它们共同决定自噬流。除了细胞存活，自噬还在梗死后心脏重塑过程中调节炎症和纤维化。然而，过度的自噬会产生有害影响。在心肌梗死后期，失调的自噬会导致必需细胞成分（如功能性线粒体和收缩蛋白）的异常降解，加速心肌细胞凋亡和收缩功能障碍。鉴于其在缺血/再灌注损伤中的关键作用，阐明自噬的调节机制可能为开发具有临床转化潜力的新治疗策略提供信息。
本研究与以往关于自噬和心血管疾病的文献计量分析不同，它将范围明确限定在“自噬和心肌梗死”这一特定领域。通过对该领域文献的定量分析，本研究不仅系统性地识别了核心研究热点，还进一步探讨了这些发现对指导心肌梗死临床研究方向和药物开发策略的意义。
2. 材料与方法
2.1. 数据获取与检索策略
在Web of Science核心合集和Scopus数据库中进行了系统文献检索，以识别与心肌梗死和自噬相关的出版物。最终检索于2025年12月31日完成。检索策略采用了布尔查询，包括自噬相关术语和心肌梗死相关术语。仅英文文章和综述被纳入分析，其他文档类型被排除。检索到的记录以纯文本格式导出供进一步处理。数据处理包括合并、去重和统一，使用bibliometrix包（R和Biblioshiny界面），主要依据DOI匹配，其次是标题和作者匹配进行去重，确保得到一个无冗余的文献集。
2.2. 数据分析
参考先前的文献计量研究，该分析采用了多种互补的分析方法来全面描述该领域的发表模式和知识结构。发表趋势使用Origin 2024进行定量分析和可视化。对于网络分析和可视化，使用VOSviewer构建了国家/机构合作网络、期刊共被引网络、作者合作网络和关键词共现网络。在CiteSpace分析前，所有记录均在NoteExpress中进行了预处理。CiteSpace用于高级分析，包括期刊的双图叠加、参考文献共被引分析（带有时间线可视化以追踪研究演变）和突发检测以识别新兴趋势。研究产出的地理分布模式使用SCImago Graphica绘制，国际合作模式通过在线文献计量平台进行了进一步检查。这种多工具方法确保了该研究领域内定量发表指标和定性网络关系的全面覆盖。
在VOSviewer中，设置了最小出版物数量阈值以确保网络的可读性。在CiteSpace中，时间切片设置为2007-2025年（每年一切片）。所有参数均预先设定并一致应用。总全球引用分数（TGCS）反映出版物在Web of Science和Scopus中的全球引用影响力，而总本地引用分数（TLCS）表示其在自噬-心肌梗死数据集内的引用影响力。
3. 结果
3.1. 发文量与趋势分析
在2007年至2025年间，从WoSCC和Scopus数据库共检索到649篇文章。发文趋势揭示了三个不同的阶段。第一阶段（2007-2016年）显示稳定增长，年发文量从2007年的1篇增加到2016年的32篇，但总体产出仍相对较低。第二阶段（2017-2021年）呈现快速扩张，趋势线斜率陡峭，年发文量从55篇上升到69篇。第三阶段（2022-2025年）的特点是发文量波动，呈现总体稳定的趋势而非持续下降。
3.2. 最高产国家
心肌梗死自噬研究涉及45个国家。中国以450篇出版物（占总产出的63.38%）位居第一，美国以139篇（19.58%）紧随其后。意大利、日本和德国分别位列第三至第五。在引用影响力方面，中国和美国也显示出很高的TLCS和TGCS。值得注意的是，日本相对于其发文量显示出较高的TLCS。国际合作网络显示，合作联系主要集中在东亚、北美和欧洲，中国和美国在网络中占据中心位置。时间叠加分析表明，近年来中国的发文活动有所增加，同时欧洲和北美也持续贡献。
3.3. 最高产机构与合作关系
自2007年以来，共有831个机构发表了关于心肌梗死自噬的研究，其中56个机构在该领域持续贡献。在发文量方面，排名前五的机构是哈尔滨医科大学、上海交通大学、山东大学、复旦大学和南京医科大学。基于总被引次数，三个最具影响力的机构是美国罗格斯新泽西医学院、意大利IRCCS神经科学研究所和华盛顿大学。机构合作网络分析显示，哈尔滨医科大学、上海交通大学和山东大学在中国境内形成了重要的合作节点，而德克萨斯大学西南医学中心在美国网络中占据中心位置。多个机构在全球合作中充当桥梁。
3.4. 期刊分析
关于心肌梗死自噬的649篇出版物分布在280种期刊中，其中20种期刊在研究期间显示出持续的发表活动。按发表数量排名，前5位的期刊是《Biochemical and Biophysical Research Communications》、《Oxidative Medicine and Cellular Longevity》、《Frontiers in Pharmacology》、《Biomedicine & Pharmacotherapy》和《Journal of Cellular and Molecular Medicine》。在最活跃的期刊中，《Circulation Research》的影响因子最高，且大多数期刊位于JCR Q1-Q2区。在引用表现方面，《Circulation Research》获得了最高的总被引次数，其次是《Cellular Physiology and Biochemistry》和《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》。双图叠加分析识别出一个主要的引用路径，其中分子/生物学/遗传学期刊的发表物主要被分子/生物学/免疫学领域的研究引用。此外，涵盖物理/材料/化学以及药理学/医学/临床学科的期刊也参与了心肌梗死的自噬研究，显示出跨学科整合的汇合模式。
3.5. 科学叠加图谱与跨学科联系
应用科学叠加图谱来检验心肌梗死自噬研究的跨学科联系。分析表明，文献主要定位于生物和医学科学，特别是心血管系统、细胞生物学和生理学。同时也观察到与应用物理学、计算机科学、统计学和化学的跨学科关联，这可能反映了这些领域在方法和概念上存在一定程度的交叉，表明存在创新的潜力。
3.6. 有影响力的作者与共被引分析
共有4120位作者对心肌梗死自噬机制研究做出了贡献。在最活跃的10位作者中，关键贡献者包括Sadoshima, Junichi、Kanamori, Hiromitsu和Pang, Shuchao。值得注意的是，一些发文量较少的作者，如Del Re, Dominic P.和Zhai, Peiyong，显示出较高的篇均被引率，表明其个人贡献的高能见度。合作者网络分析包含58位达到最小发文量阈值（4篇）的作者，分布在18个聚类研究小组中。主要由日本研究人员组成的红色聚类显示出最强的网络连通性和最高的发文量。尽管聚类内部合作紧密，但聚类之间的联系仍然相对有限。叠加可视化反映了长期贡献者和近期活跃作者的情况。此外，共被引分析将Matsui, Y.识别为最常被共引用的作者，而Mizushima, N.显示出最高的中介中心性，表明其在被引作者网络中发挥关键的桥梁作用。
3.7. 出版物与参考文献分析
为了进一步描述该研究领域最有影响力的文献，进行了引文分析以检查高被引出版物，并将综述文章和原始研究文章分开分析。结果表明，这两种文章类型表现出不同的引用模式和期刊分布。在综述文章中，被引次数最高的是Wu, Mengyu等人在《Cellular Physiology and Biochemistry》上发表的《Current Mechanistic Concepts in Ischemia and Reperfusion Injury》。其他高被引综述主要发表在《Nature Reviews Cardiology》和《Circulation Research》等期刊上，通常全面概述了与心肌缺血-再灌注损伤和自噬相关机制的研究进展。相比之下，被引次数最高的原始研究文章是Maejima, Yasuhiro等人在《Nature Medicine》上发表的《Mst1 Inhibits Autophagy by Promoting the Interaction Between Beclin1 and Bcl-2》。其他高被引的原始研究发表在《Nature Communications》和《Circulation》等期刊上，主要报告了心肌梗死背景下自噬的实验观察和分子调控机制。
使用CiteSpace进行关键词共现聚类分析，并基于共被引聚类生成时间线可视化。分析显示了15个不同的彩色编码聚类，对应于不同的研究主题。通过分析参考文献的发表年份，节点大小按比例代表了特定时期关键词的研究活动水平，揭示了研究热点的时间演变。早期研究侧重于心力衰竭、磷酸化、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、腺苷、心肌再灌注和干细胞。中期热点包括AMP激活蛋白激酶、微小RNA、蛋白激酶B、腺相关病毒-肝细胞生长因子、外泌体和Beclin-1。当前前沿是铁死亡、NADPH氧化酶4、缺血性心脏病、川芎嗪，其中铁死亡代表了一个持续具有高影响力的研究前沿。在CiteSpace中被引次数最高的25篇参考文献中，近期热点包括《Myocardial ischaemia-reperfusion injury and cardioprotection in perspective》和《Biological Functions of Autophagy Genes: A Disease Perspective》。具有最强引用突现的文章是《Distinct Roles of Autophagy in the Heart During Ischemia and Reperfusion: Roles of AMP-Activated Protein Kinase and Beclin 1 in Mediating Autophagy》。
3.8. 关键词与主题分析
本研究通过全面分析识别出2505个关键词。关键词共现网络分析显示，五个最常出现的术语是自噬、凋亡、心肌梗死、心脏和激活。火山图分析显示，“氧化应激”、“梗死”和“下调”是目前最突出的研究热点。进一步使用CiteSpace分析生成了一个包含至少出现25次的关键词网络，形成了12个不同的聚类。这些聚类包括干细胞、氧化应激、心力衰竭、DNA序列变异、梗死、下调、心肌缺血-再灌注损伤、哺乳动物Ste20样激酶1、AMP激活蛋白激酶、心肌缺血、腺苷激酶、心血管疾病。随后的火山图分析将干细胞聚类识别为具有最强的时间连续性。心肌缺血-再灌注损伤和NLRP3炎症小体都成为最新的研究热点，指明了该领域的当前方向。
4. 讨论
4.1. 总体信息
本研究对2007年至2025年间发表的649篇关于心肌梗死自噬的出版物进行了系统的文献计量分析。由于其在线粒体自噬在心肌细胞存活中的双重调节作用及其巨大的转化潜力，自噬已成为心血管医学中一个突出的研究焦点。时间分析确定了三个特征性的发展阶段：初始探索阶段、快速扩张阶段和近期阶段。
4.2. 地理与机构贡献
心肌梗死自噬研究涉及45个国家和地区，表明全球参与度很高。中国显示出最高的发文量，其次是美国，两国在TLCS和TGCS方面也排名靠前，反映了其强大的整体研究实力。相比之下，日本等一些发文量较少的国家取得了相对较高的篇均引用影响力。合作分析显示，中国和美国是国际网络的关键枢纽，而欧洲国家则通过多样化和跨区域的合作伙伴关系做出贡献。随着时间的推移，中国的发文活动显著增加，同时北美和欧洲持续贡献，凸显了一个不断演变但日益相互关联的研究格局。
4.3. 期刊分析与跨学科融合
在该领域最活跃的期刊中，这些期刊在保持高学术质量的同时维持了可观的产出，表明它们是心肌梗死自噬研究的主要平台。《Circulation》表现出最高的被引频率。此外，期刊叠加分析表明，心肌梗死自噬研究跨越多个学科领域，包括分子生物学、药理学和化学，并与材料科学等新兴领域交叉。
4.4. 作者生产力与影响力
在该领域发文量最高的5位作者中，三位隶属于中国机构，两位隶属于日本机构。日本作者表现出高发文量和强大的合作网络，对该领域做出了重大贡献。作者聚类相对孤立，表明跨组合作有限。在共被引作者网络中，Mizushima, N.占据了高中介中心性位置。
4.5. 参考文献分析
文献计量分析表明，在10篇高被引综述中，影响力最大的是Wu, Mengyu于2018年发表在《Cellular Physiology and Biochemistry》上的综述。这项研究系统地剖析了心肌缺血-再灌注损伤的复杂机制，为后续研究奠定了基础。在10篇高被引的原始文章中，影响因子最高的论文由Maejima等人在《Nature Medicine》上发表。这项研究阐明了MST1-Beclin1-Bcl-2通路是连接自噬抑制与心肌缺血-再灌注损伤的关键机制。此外，Zhang等人在《Signal Transduction and Targeted Therapies》上发表的综述拥有最高的年均被引次数。研究表明，综述文章通常比原始研究获得更多引用。
4.6. 研究热点与新兴主题识别
通过分析参考文献时间线、关键词聚类、关键词突现和定性关键词分析，当前的研究前沿和热点可大致分为三个方面。以下机制小节旨在对文献计量分析识别出的具有代表性和高被引研究进行背景综合，以提供文献计量结果所强调的主要研究主题的生物学背景。
4.6.1. 自噬在心肌梗死中的双相调节
与自噬流、心脏保护和细胞死亡相关术语的反复共现，反映了对自噬在心肌梗死进展过程中双相作用日益增长的认识。自噬在心肌梗死的发病机制中发挥双相作用。在早期缺血阶段，通过AMPK/mTORC1轴的适度激活可选择性清除受损的线粒体和错误折叠的蛋白质，同时回收代谢底物以缓解能量不足并维持心肌细胞活力。随着缺血延长或再灌注，自噬变得失调，其特征是溶酶体功能障碍、活性氧积累、自噬体-溶酶体融合受损和自噬流完整性破坏。当自噬体形成超过降解能力时，未降解的自噬体在细胞内积聚，消耗必需成分并激活Na+/K+-ATP酶依赖性自噬性死亡。由于心肌细胞类型的代谢异质性和应激耐受性，自噬从保护性转变为有害性作用的阈值差异很大。当前的研究热点集中在精确定义自噬在不同细胞类型中性质转变的“关键时间节点”和分子开关，以及调节自噬的程度，最终目标是实现其在心肌梗死治疗中的精确应用。
4.6.2. 线粒体自噬在线粒体自噬心脏保护中的作用
线粒体自噬是心肌梗死的一个关键治疗靶点，因为心肌细胞依赖于线粒体氧化磷酸化。实验研究表明，缺血会损害电子传递链，减少ATP合成，并增加活性氧的产生，导致能量耗竭和氧化损伤。线粒体自噬通过两种机制发挥心脏保护作用：它通过PINK1-Parkin通路选择性清除受损的线粒体，该通路是主要的质量控制系统；并通过清除功能失调的线粒体，在维持能量代谢、减少氧化应激和防止细胞凋亡方面提供多重保护作用。干预研究表明，受控的线粒体自噬激活可改善心肌细胞存活，而抑制则会加剧能量衰竭和脂质过氧化。这些发现推动了对自噬调节剂的研究。相应地，对FUNC1/BNIP3表达调节的研究表明，上调FUNDC1或微调BNIP3可以恢复受损的线粒体自噬流，改善心肌细胞存活并减轻心肌损伤。然而，临床转化需要解决安全性问题。
4.6.3. 心肌梗死中自噬-NLRP3炎症小体的相互作用
梗死后炎症是由坏死细胞释放损伤相关分子模式（如mtDNA和ATP）启动的，这些分子激活Toll样受体/核因子κB通路以诱导炎症小体成分表达。同时，线粒体损伤导致线粒体活性氧泄漏，直接触发NLRP3组装。这种级联反应驱动过度的炎症激活，例如NLRP3依赖性的白细胞介素-1β释放，这是继发性损伤的核心机制。常规的抗炎药物（如秋水仙碱）显示出有限的疗效，因为它们无法靶向上游信号事件。最近的研究表明，自噬对NLRP3激活具有双重抑制作用。线粒体自噬选择性清除受损的线粒体，从而减少线粒体活性氧和线粒体DNA泄漏。同时，自噬体介导p62/SQSTM1依赖性对NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白和白细胞介素-1β前体的溶酶体降解。证据表明，自噬缺陷会加剧NLRP3激活，而自噬的药理学激活或NLRP3的抑制可减轻心肌损伤。这些发现支持治疗策略从单靶点方法转向双靶点干预。这种转变凸显了从非特异性抗炎方法向精确调节自噬-炎症网络的过渡。
5. 局限性
应当指出，本研究有几个局限性。首先，作为一项文献计量学分析，它主要依赖于自动化工具进行数据处理。尽管此类工具对于大规模文献分析是高效的，但它们对预定义算法的依赖可能会在复杂情况下引入偏差。
