血管性埃勒斯-当洛斯综合征患者接受塞利普罗洛尔治疗的临床结果与患者体验：首个非欧洲人群队研究

《American Journal of Medical Genetics Part A》：Clinical Outcomes and Patient Experiences With Celiprolol Therapy in Vascular Ehlers–Danlos Syndrome: The First Non-European Cohort

　　**摘要**

血管性埃勒斯-当洛斯综合征（vEDS）是一种遗传性结缔组织疾病，由COL3A1基因的杂合致病变异引起。欧洲的研究表明，塞利普罗洛尔（celiprolol）可能降低危及生命的血管事件的风险，但在非欧洲人群中的治疗效果及其心理影响仍不清楚。我们对2000年至2024年间在日本一家转诊中心接受治疗的、年龄≥20岁且基因确诊为vEDS的患者进行了回顾性队列研究。临床数据、分子数据和治疗信息来自医疗记录，同时对部分患者进行了半结构化访谈以评估他们的体验。共有26名患者纳入研究。开始使用塞利普罗洛尔时的平均年龄为36.9岁，平均随访时间为96.6个月。所有患者都接受了塞利普罗洛尔治疗，其中61.5%的患者达到了目标剂量（400毫克/天）。有一名患者因肝动脉破裂死亡；11名患者发生了血管事件，而14名患者未发生任何事件。未观察到血管事件的发生与基因型或塞利普罗洛尔剂量之间存在显著关联。对11名患者的访谈显示，使用塞利普罗洛尔为患者提供了情感上的安慰，并促进了更积极的生活方式管理。尽管非致命性血管并发症仍然常见，但塞利普罗洛尔治疗可能减少vEDS患者的致命血管事件。

**1 引言**

血管性埃勒斯-当洛斯综合征（vEDS）是一种遗传性结缔组织疾病，由编码III型胶原蛋白proα1链的COL3A1基因的杂合致病变异引起。其患病率估计为每10,000至150,000人中有1例。该疾病的特征是动脉瘤、夹层和破裂的风险较高，以及妊娠期间肠道或子宫破裂的风险增加（Byers 1999）。美国最大的队列研究显示，男性的中位生存期为51-46年，女性为54年（Pepin等人2014）。然而，发病年龄和疾病严重程度存在很大差异，报道的寿命范围从第一十年到第八十年不等。主要死因是动脉夹层（Byers等人2017；Byers 1999）。塞利普罗洛尔是一种β1-肾上腺素受体拮抗剂，同时具有β2-肾上腺素受体激动剂和血管扩张作用，已被提议作为减少vEDS患者危及生命血管事件的有效药物（Boutouyrie等人2004；Nawarskas等人2017）。首个研究塞利普罗洛尔疗效的随机对照试验是由法国团队进行的（BBEST试验）。在该试验中，塞利普罗洛尔的初始剂量为100毫克/天，并逐渐增加到400毫克/天。与对照组（n=28）相比，塞利普罗洛尔治疗组（n=25）发生动脉事件（破裂或夹层）的患者数量显著较少（Ong等人2010）。BBEST试验后的长期随访研究表明，继续接受塞利普罗洛尔治疗的患者中约有三分之二（n=130）没有进一步并发症，且保护效果与剂量相关，在400毫克/天时效果最佳（Frank等人2019）。瑞典一家三级转诊中心的回顾性队列研究也发现，接受塞利普罗洛尔治疗的患者（n=40）发生重大血管事件（如动脉夹层和破裂）的比例较低，年发病率为4.7%，与BBEST试验结果相当（Baderkhan等人2021）。此外，意大利一家转诊中心进行的12年回顾性研究显示，每年有8.8%的患者发生症状性血管事件（n=26）（Buso等人2024）。总体而言，这些研究表明塞利普罗洛尔在vEDS患者中耐受性良好，并通过减少血管事件有效改善了生存率。然而，迄今为止，塞利普罗洛尔的试验仅在欧洲人群中进行。本研究的目的是描述日本vEDS患者使用塞利普罗洛尔治疗的体验，并讨论这种治疗在某些病例中的心理社会后果。

**2 材料与方法**

**2.1 研究设计与伦理考虑**

本研究是对接受塞利普罗洛尔治疗的vEDS患者的临床过程进行回顾性观察，并通过访谈了解患者对治疗的感受和满意度。该研究获得了信州大学医学院伦理委员会的批准（编号5612）。所有参与者在入组前均签署了书面知情同意书。

**2.2 研究人群**

研究对象为20岁及以上、基因确诊为vEDS的患者，他们在2000年4月1日至2024年12月31日期间访问了信州大学医院的医学遗传学门诊。作为全国公认的转诊中心，该门诊为来自日本各地的vEDS患者提供遗传咨询和诊断测试（Yamaguchi等人2023）。自BBEST研究发表以来（Ong等人2010），已为这些患者制定了适当的监测和治疗计划，包括塞利普罗洛尔治疗。

**2.3 临床观察**

我们系统地从医疗记录中收集了每位患者的全面临床数据作为背景信息。数据包括基本生理特征（年龄、性别、身高、体重、体重指数和血压）以及疾病相关信息，如病史、基因诊断时的年龄、基因检测结果、就诊原因、家庭结构和家族史。临床表现和合并症也被记录下来。临床发现被分类为血管事件、气胸、胃肠道事件和其他症状。值得注意的是，血管事件包括症状性事件（如夹层或破裂），以及在常规监测中发现的动脉瘤。关于治疗的信息——特别是塞利普罗洛尔的使用、剂量和副作用；其他抗高血压药物的使用；以及开始塞利普罗洛尔治疗后疾病相关危急事件的发生和时间——也被详细收集。在整个研究期间记录了患者的结局。根据先前的报告（Frank等人2019），基因变异被分为三类：I组，包含三螺旋区域内的甘氨酸替换；II组，包括剪接位点变异；III组，包含可能导致半合子不足的变异。一名患者（患者13）携带的非甘氨酸错义变异未被纳入此分类。采用这种分类系统是为了便于与现有文献（Pepin等人2014；Frank等人2015；Buso等人2024）进行直接比较，并评估潜在的基因型-表型关系。

**2.4 基于访谈的分析**

对11名患者（占42.3%；患者1、6、7、8、14、15、22、23、24、25和26）进行了半结构化访谈。访谈探讨了两个主要领域：患者在接受塞利普罗洛尔治疗后对疾病的认知变化，以及他们对当前医疗系统的满意度。

**2.5 统计分析**

连续变量的正态性使用Shapiro-Wilk检验进行评估。正态分布的变量以平均值和标准差（SD）表示，分类变量以计数和百分比表示。使用Student's t检验或Mann-Whitney U检验（适用于连续变量）以及卡方检验或Fisher's精确检验（适用于分类变量）比较有和没有症状性血管事件的患者之间的基线特征。Kaplan-Meier生存分析用于估计无事件生存时间，并根据基因型、塞利普罗洛尔剂量和同时使用的抗高血压药物进行亚组比较。使用log-rank检验评估亚组差异。为了识别与血管事件发生独立相关的因素，进行了多变量逻辑回归分析。为了减少过拟合，仅考虑单变量分析中p值<0.10的变量，尽管最终模型仅限于临床相关性最强的变量。计算了比值比（OR）和95%置信区间（CI）。双侧p值<0.05被视为统计学上显著。所有统计分析均使用JMP Pro 18.0（SAS Institute Inc., Cary, NC, USA）进行。

**3 结果**

**3.1 背景信息**

2000年4月1日至2024年12月31日期间，共有26名基因确诊为vEDS的患者纳入研究（表1）。其中12名患者（患者7、8、9、14、15、16、18、19、20、21和26）的部分临床信息已在先前研究中描述（Yamaguchi等人2023）。数据收集时的平均年龄为44.8岁（范围：28-63岁；SD：12.8岁），队列中包括12名男性（46.2%）和14名女性（53.8%）。10名患者（38.5%）有血管并发症的家族史。13名患者（50.0%）在三螺旋区域内携带甘氨酸替换（I组），8名患者（32.0%）有剪接位点或框架内变异（II组），4名患者（16.0%）有无义变异（III组）。患者13携带的非甘氨酸错义变异（c.1346G>T,p.Arg449Leu）未被纳入任何组别。表1显示了该队列中26名患者的临床和基因信息。

**表1. 26名患者的临床和基因信息**

| 编号 | 性别 | 开始使用塞利普罗洛尔时的年龄（岁） | 塞利普罗洛尔治疗前的事件（岁） | DNA变化（NM_000090.4） | 氨基酸变化 | 基因型 | 其他药物 | 其他合并症 | 剂量 | 副作用 | BMI（kg/m2） | 家族史 | 塞利普罗洛尔治疗后的事件（岁） |
|------|------|-----------------|------------------|--------------|---------|--------|---------|------------------|---------|---------|------------|------------------|----------------------|
| 1 | 女 | 50 | 气胸（1次）、海绵窦瘘、颈内动脉夹层动脉瘤（2次） | c.1347+1G>A | | II | ARB | 偏头痛 | 400 | + | 17.9 | 上肠系膜动脉夹层（3次）、颈内动脉夹层、腹腔动脉夹层、椎动脉扩张、夹层（3次） |
| 2 | 男 | 55 | 48 | 肾梗死、髂动脉瘤（3次）、髂动脉瘤气胸（4次） | c.1844G>A | p.Gly615Glu | I | 400 | + | 26.2 | 腹腔动脉夹层（4次）、气胸（5次） |
| 3 | 女 | 48 | 39 | 胸主动脉瘤破裂（2次） | c.848T>A | p.Leu283* | III | 300 | 疲劳 | ? | |
| 4 | 男 | 31 | 19 | 无 | c.1347+1G>A | II | 心动过速 | 200 | + | 常见髂动脉破裂（2次）、夹层（2次）、肠梗阻（2次） |
| 5 | 女 | 28 | 17 | 无 | c.1347+1G>A | II | 恶心 | 22.3 | 肾动脉夹层（21次）、髂动脉夹层（22次） |
| 6 | 女 | 56 | 51 | 腹主动脉夹层（40次）、肾动脉破裂（42次） | c.2195G>A | p.Gly732Glu | I | 400 | + | |
| 7 | 女 | 62 | 48 | 颈动脉海绵窦瘘（31次）、心脏压塞（39次） | c.755G>A | p.Gly252Asp | I | 100 | ? | |
| 8 | 女 | 51 | 38 | 气胸（14次、18次、28次）、子宫破裂（36次） | c.1538G>A | p.Gly513Asp | I | 400 | ? | |
| 9 | 男 | 62 | 52 | 主动脉夹层（49次） | c.724C>T | p.Arg242* | III | 200 | + | |
| 10 | 男 | 63 | 53 | 主动脉夹层（50次） | c.724C>T | p.Arg242* | III | 200 | + | |
| 11 | 男 | 30 | 26 | 气胸（18次）、胃肠道穿孔（26次） | c.3059G>T | p.Gly1020Val | I | 400 | + | |
| 12 | 女 | 58 | 48 | 无 | c.724C>T | p.Arg242* | III | 200 | + | |
| 13 | 男 | 30 | 26 | 气胸（18次）、胃肠道穿孔（26次） | c.3059G>T | p.Gly1020Val | I | 400 | + | |
| 14 | 女 | 56 | 47 | 胸主动脉夹层（20次）、左腿动脉破裂（25次）、脾动脉破裂（30次） | c.1347+1G>A | II | 200 | + | |
| 15 | 女 | 28 | 17 | 无 | c.1347+1G>A | II | 心动过速 | 200 | + | 常见髂动脉破裂（21次）、夹层（24次）、肠梗阻（25次） |
| 16 | 女 | 28 | 17 | 无 | c.1347+1G>A | II | 恶心 | 22.3 | 肾动脉夹层（21次）、髂动脉夹层（22次） |
| 17 | 女 | 56 | 51 | 腹主动脉夹层（40次）、肾动脉破裂（42次） | c.2195G>A | p.Gly732Glu | I | 400 | ? | |
| 18 | 女 | 48 | 39 | 胸主动脉夹层（47次）、气胸（50次） | c.2195G>A | p.Gly732Glu | I | 400 | + | |
| 19 | 男 | 39 | 30 | 胸主动脉瘤破裂（26次） | c.848T>A | p.Leu283* | III | 300 | ? | |
| 20 | 女 | 48 | 39 | 疲劳 | 17.9 | ? | |
| 21 | 男 | 31 | 19 | 无 | c.1347+1G>A | II | 200 | + | |
| 22 | 女 | 28 | 17 | 无 | c.1347+1G>A | II | 心动过速 | 200 | + | |
| 23 | 女 | 28 | 17 | 无 | c.1347+1G>A | II | 200 | + | |
| 24 | 女 | 56 | 47 | 胸主动脉夹层（40次）、气胸（29次） | c.724C>T | p.Gly513Asp | I | 400 | + | |
| 25 | 女 | 38 | 51 | 气胸（14次、18次、28次）、子宫破裂（36次） | c.1538G>A | p.Gly513Asp | I | 400 | ? | |
| 26 | 男 | 63 | 53 | 主动脉夹层（50次） | c.724C>T | p.Arg242* | III | 200 | + | |

**3.2 结果总结**

**3.2 治疗效果**

在2000年4月1日至2024年12月31日期间，共有26名基因确诊为vEDS的患者纳入研究。其中12名患者的部分临床信息已在先前研究中描述（Yamaguchi等人2023）。数据收集时的平均年龄为44.8岁（范围：28-63岁；SD：12.8岁），队列中包括12名男性（46.2%）和14名女性（53.8%）。10名患者（38.5%）有血管并发症的家族史。13名患者（50.0%）在三螺旋区域内携带甘氨酸替换（I组），8名患者（32.0%）有剪接位点或框架内变异（II组），4名患者（16.0%）有无义变异（III组）。患者13携带的非甘氨酸错义变异（c.1346G>T,p.Arg449Leu）未被纳入任何组别。这种分类系统用于与现有文献（Pepin等人2014；Frank等人2015；Buso等人2024）进行直接比较，并评估潜在的基因型-表型关系。在三名患者（患者4、5和21）中，基于他们的家族病史，在任何血管事件发生之前就开始了塞利普罗洛尔（celiprolol）的治疗。

3.2 关于塞利普罗洛尔治疗相关问题的信息

所有患者都接受了塞利普罗洛尔治疗。开始治疗的平均年龄为36.9岁（范围：17–56岁；标准差：11.7岁），平均随访时间为96.6个月（范围：12–187个月；标准差：41.7个月）。有16名患者（61.5%）达到了每天400毫克的目标剂量。两名患者（7.7%）的剂量增加到300毫克，七名患者（27.0%）增加到200毫克，一名患者（3.8%）保持100毫克的剂量。有10名患者（38.5%）报告了与塞利普罗洛尔相关的副作用，包括咳嗽、心律不齐、疲劳、头晕、低血压和晕厥。六名患者接受了额外的抗高血压药物——三名患者使用了血管紧张素受体阻滞剂（ARBs），两名患者使用了钙通道阻滞剂，一名患者使用了αβ阻滞剂。图1展示了每位患者的疾病相关事件时间线和塞利普罗洛尔治疗的开始时间。虽然一些患者在开始使用塞利普罗洛尔后没有再发生事件，但其他患者仍然经历了反复的事件。在观察期间，有一名患者（患者14）因肝动脉破裂而死亡。11名患者发生了血管事件，8名患者发生了非血管事件，5名患者同时发生了这两种类型的事件。12名患者（46.2%）在随访期间没有发生任何事件。

3.3 统计分析

为了估计无血管事件的生存率，我们生成了Kaplan–Meier生存曲线（图2A）。根据基因型（图2B）、塞利普罗洛尔剂量（图2C）和其他同时使用的抗高血压药物（图2D）对亚组进行比较，log-rank检验显示没有统计学上的显著差异（所有p > 0.05）。同样，对非心血管并发症（包括气胸和胃肠道穿孔）的Kaplan–Meier分析也显示，在按基因型（图3B）、塞利普罗洛尔剂量（图3C）或其他药物治疗（图3D）分层后，无并发症生存率没有显著差异。

3.4 基于访谈的分析

半结构化访谈的代表性回应总结在表S1中。在主题1中，我们讨论了患者在接受塞利普罗洛尔治疗后对疾病认知的变化。许多参与者描述了塞利普罗洛尔治疗带来的安心感和支持，以及症状的减轻和健康意识的提高。另一方面，一些参与者报告了长期治疗带来的负担，包括服药压力和副作用如低血压。主题2探讨了对遗传性慢性病患者管理的期望。参与者提到了与医疗系统相关的经历，包括就医机构的可及性、向他人解释病情的困难、对社会偏见的担忧以及急诊护理的不确定性。参与者还表达了对未来医疗服务的期望，强调需要更加个性化的护理和没有偏见的医疗环境。

4 讨论

这项研究是首次在非欧洲患者队列中报告塞利普罗洛尔治疗的效果，也是首次尝试探讨其心理社会影响。定量临床数据和定性患者叙述的结合提供了对塞利普罗洛尔治疗医学和心理社会维度的更全面理解。塞利普罗洛尔作为一种β1-肾上腺素受体拮抗剂，同时具有β2-肾上腺素受体激动剂和血管扩张作用，其治疗效果被认为源于心率的降低、平均动脉压和脉压的下降，从而减少了对胶原缺乏血管的机械应力。此外，β2-肾上腺素受体的刺激可能通过转化生长因子-β信号通路增强胶原蛋白的合成，有助于改善血管稳定性（Ong等人，2010年）。在BBEST试验发表后，我们的机构开始在充分知情同意的情况下常规为vEDS患者开具塞利普罗洛尔。在我们的队列中，塞利普罗洛尔总体上耐受性良好；然而，只有16名患者（61.5%）达到了每天400毫克的目标剂量。十名患者报告了副作用，包括咳嗽、心律不齐、疲劳、头晕、低血压和头痛，这些副作用限制了剂量的增加或需要调整治疗方案。与欧洲队列相比，我们的发现表明日本患者可能对较高剂量的塞利普罗洛尔耐受性较低。这可能反映了生理差异，例如对β阻滞剂的敏感性增加，以及日本心脏病专家对高剂量β阻滞剂治疗的更为谨慎的态度。在26患者年的累积随访期间，11名患者发生了14次有症状的血管事件。值得注意的是，其中有一次致命事件（肝动脉破裂）。这些发现表明，尽管塞利普罗洛尔可以降低严重血管事件的发生率，但它并不能完全消除风险。我们的结果与Buso等人（2024年）的研究结果一致，他们报告即使在患者达到推荐的最大剂量后，仍有超过一半的严重动脉事件发生。在我们的队列中，11名发生血管事件的患者中有8名在随访结束时正在接受每天400毫克的剂量。其中两名患者（患者1和2）最初在每天200毫克的剂量下发生了事件，但在剂量增加到400毫克后没有再发生事件。尽管如此，由于样本量小或可能的指示偏差，未能证明剂量依赖性的保护作用。这些统计上的不显著性并不排除不同剂量组或基因型组之间存在真实效果差异的可能性。在多变量分析中，男性性别和开始塞利普罗洛尔治疗的年轻年龄被认为是血管事件的潜在风险因素。此外，开始治疗时的年龄较小也与事件发生有关（OR = 108.0；95% CI：4.49–92,233.0；p = 0.001）。没有发现其他变量的显著关联，包括当前年龄、基因型、体重指数、塞利普罗洛尔剂量或使用其他抗高血压药物。

4 讨论

这项研究是首次在非欧洲vEDS患者队列中报告塞利普罗洛尔治疗的效果，也是首次尝试探讨其心理社会影响。定量临床数据和定性患者叙述的结合提供了对塞利普罗洛尔治疗医学和心理社会维度的更全面理解。塞利普罗洛尔的治疗益处——作为一种具有β2-肾上腺素受体激动剂和血管扩张作用的β1-肾上腺素受体拮抗剂——被认为源于心率、平均动脉压和脉压的降低，从而减少了对胶原缺乏血管的机械应力。此外，β2-肾上腺素受体的刺激可能通过转化生长因子-β信号通路增强胶原蛋白的合成，有助于改善血管稳定性（Ong等人，2010年）。在BBEST试验发表后，我们的机构开始在充分知情同意的情况下为vEDS患者常规开具塞利普罗洛尔。在我们的队列中，塞利普罗洛尔总体上耐受性良好；然而，只有16名患者（61.5%）达到了每天400毫克的目标剂量。十名患者报告了副作用，包括咳嗽、心律不齐、疲劳、头晕、低血压和头痛，这些副作用限制了剂量的增加或需要调整治疗方案。与欧洲队列相比，我们的发现表明日本患者可能对较高剂量的塞利普罗洛尔耐受性较低。这可能反映了生理差异，例如对β阻滞剂的敏感性增加，以及日本心脏病专家对高剂量β阻滞剂治疗的更为谨慎的态度。在26患者年的累积随访期间，11名患者发生了14次有症状的血管事件。值得注意的是，其中有一次致命事件（肝动脉破裂）。这些发现表明，尽管塞利普罗洛尔可以降低严重血管事件的发生率，但它并不能完全消除风险。我们的结果与Buso等人（2024年）的研究结果一致，他们报告即使在患者达到推荐的最大剂量后，仍有超过一半的严重动脉事件发生。在我们的队列中，11名发生血管事件的患者中有8名在随访结束时正在接受每天400毫克的剂量。其中两名患者（患者1和2）最初在每天200毫克的剂量下发生了事件，但在剂量增加到400毫克后没有再发生事件。尽管如此，由于样本量小或可能的指示偏差，未能证明剂量依赖性的保护作用。这些统计上的不显著性并不排除不同剂量组或基因型组之间存在真实效果差异的可能性。在多变量分析中，男性性别和开始塞利普罗洛尔治疗的年轻年龄被认为是血管事件的潜在风险因素。除了定量分析外，我们还对部分患者进行了半结构化访谈，以探讨他们对塞利普罗洛尔治疗的体验和看法。治疗开始后，患者不仅报告了症状的改善，还报告了心理上的安心和行为上的积极变化。许多患者描述了更大的心理平静感以及对管理病情的更积极主动的态度。相比之下，其他人则表达了对于医疗护理系统中的系统性挑战的持续不满，包括难以接触到专科医生、与非EDS医疗提供者的沟通困难以及在紧急情况下的支持不足。这些见解突显了需要一个更加综合的护理模式——一个不仅关注vEDS的医学管理，还关注与这种罕见且危及生命的疾病共存的心理社会和实际方面。

4 讨论

本研究首次在非欧洲vEDS患者队列中报告了塞利普罗洛尔治疗的效果，并首次尝试探讨其心理社会影响。定量临床数据和定性患者叙述的结合提供了对塞利普罗洛尔治疗医学和心理社会维度的更全面理解。塞利普罗洛尔的治疗效果——作为一种β1-肾上腺素受体拮抗剂，同时具有β2-肾上腺素受体激动剂和血管扩张作用——被认为源于心率、平均动脉压和脉压的降低，从而减少了对胶原缺乏血管的机械应力。此外，β2-肾上腺素受体的刺激可能通过转化生长因子-β信号通路增强胶原蛋白的合成，有助于改善血管稳定性（Ong等人，2010年）。在BBEST试验发表后，我们的机构开始在充分知情同意的情况下为vEDS患者常规开具塞利普罗洛尔。在我们的队列中，塞利普罗洛尔总体上耐受性良好；然而，只有16名患者（61.5%）达到了每天400毫克的目标剂量。十名患者报告了副作用，包括咳嗽、心律不齐、疲劳、头晕、低血压和头痛，这些副作用限制了剂量的增加或需要调整治疗方案。与欧洲队列相比，我们的发现表明日本患者可能对较高剂量的塞利普罗洛尔耐受性较低。这可能反映了生理差异，例如对β阻滞剂的敏感性增加，以及日本心脏病专家对高剂量β阻滞剂治疗的更为谨慎的态度。在26患者年的累积随访期间，11名患者发生了14次有症状的血管事件。值得注意的是，其中有一次致命事件（肝动脉破裂）。这些发现表明，尽管塞利普罗洛尔可以降低严重血管事件的发生率，但它并不能完全消除风险。我们的结果与Buso等人（2024年）的研究结果一致，他们报告即使在患者达到推荐的最大剂量后，仍有超过一半的严重动脉事件发生。在我们的队列中，11名发生血管事件的患者中有8名在随访结束时正在接受每天400毫克的剂量。其中两名患者（患者1和2）最初在每天200毫克的剂量下发生了事件，但在剂量增加到400毫克后没有再发生事件。尽管如此，由于样本量小或可能的指示偏差，未能证明剂量依赖性的保护作用。这些统计上的不显著性并不排除不同剂量组或基因型组之间存在真实效果差异的可能性。在多变量分析中，男性性别和开始塞利普罗洛尔治疗的年轻年龄被认为是血管事件的潜在风险因素。除了定量分析外，我们还对部分患者进行了半结构化访谈，以探讨他们对塞利普罗洛尔治疗的体验和看法。治疗开始后，患者不仅报告了症状的改善，还报告了心理上的安心和行为上的积极变化。许多患者描述了更大的心理平静感以及对管理病情的更积极主动的态度。相比之下，其他人则表达了对于医疗护理中系统性挑战的持续不满，包括难以接触到专科医生、与非EDS医疗提供者的沟通困难以及在紧急情况下的支持不足。这些见解突显了需要一个更加综合的护理模式——一个不仅关注vEDS的医学管理，还关注与这种罕见且危及生命的疾病共存的心理社会和实际方面。这些访谈发现与Velvin等人（2025年）的报告一致，他们定性研究了47名患有综合征性遗传性胸主动脉疾病（包括马凡氏综合征、Loeys–Dietz综合征和vEDS）的成年人及其家庭成员的生活质量。虽然临床症状是健康相关负担的主要来源，但参与者的心理和社会反应以及他们与医疗专业人员的互动在塑造他们对生活质量的感知中发挥了关键作用。由于大多数患有综合征性遗传性胸主动脉疾病的个体在其一生中不会接受治愈性治疗，因此确定有效的方法来支持和提高生活质量仍然是以患者为中心的护理的基石。鉴于医疗体验对整体福祉的强烈影响，提供更加个性化、可及和高质量的医疗护理对于进一步提高患者的生活质量至关重要。最近，进行BBEST研究的法国团队发表了一项随机、双盲、安慰剂对照试验的结果，表明当ARB（伊贝沙坦）与塞利普罗洛尔联合使用时，显著降低了vEDS患者的有症状和无症状血管事件的发生率（ARCADE研究，Jeunemaitre等人，2025年）。在我们的队列中，只有三名患者接受了ARB治疗，其中大多数是在发生血管事件后开始治疗的。由于样本量小，我们无法对ARB的效果进行统计评估。尽管如此，Jeunemaitre等人（2025年）的研究结果表明，联合治疗可能对于那些单用塞利普罗洛尔治疗效果不佳的患者来说是一个有希望的选择。在当前研究中，塞利普罗洛尔总体上耐受性良好，并似乎减少了危及生命的血管并发症。然而，尽管使用了400毫克的塞利普罗洛尔，血管事件仍然发生，而且由于只有三名患者接受了ARB治疗，因此无法评估联合治疗的疗效。未来关于塞利普罗洛尔-ARB联合治疗的研究，特别是在亚洲队列中的研究，将有助于支持ARCADE研究的结果（Jeunemaitre等人，2025年）。这项研究的主要局限性是其样本量小，这反映了vEDS的罕见性。因此，该研究不足以识别不良事件的可靠预测因素，只能作为假设生成的研究，需要在更大的队列中进行进一步调查。另一个局限性是定性访谈仅针对提供了同意的患者进行，这可能引入了对健康素养较高或对疾病管理态度更积极主动的个体的选择偏差。例如，本研究中提取的“心理积极效应”可能与参与度较低的患者相比被高估了。这也可能受到医患关系的影响。因此，这些发现可能不能完全推广到更广泛的vEDS患者群体。此外，鉴于现有证据支持在vEDS中使用塞利普罗洛尔，进行随机对照试验在伦理和实际操作上都是困难的。综上所述，这些考虑强调了在制定vEDS个性化治疗策略时整合临床结果和患者报告的体验的重要性。

5 结论

这项首次在非欧洲进行的关于塞利普罗洛尔治疗效果的研究支持了其总体耐受性和减少危及生命的血管并发症的有益效果。它也是首次证明这种治疗具有积极的心理社会影响。然而，尽管接受了治疗，血管事件仍然发生，这突显了需要更有效的治疗策略。进一步探索辅助治疗（如与ARB的联合治疗）可能有助于改善vEDS患者的临床结果。

作者贡献

Furuhata-Yoshimura Megumi设计了研究，收集了临床信息，进行了统计分析，进行了所有半结构化访谈，解释了数据，并撰写了手稿的第一稿。Yamaguchi Tomomi进行了所有分子实验并解释了分子数据。Kosho Tomoki构思了研究工作，组织了数据收集并解释了数据。所有作者都参与了手稿的修订和批准。

致谢

我们感谢患者及其家属参与这项研究。我们还要感谢信州大学医学院医学遗传学系、信州大学医院医学遗传学中心、信州大学医学院临床测序部门以及参与该队列患者的所有转诊医生。我们非常感谢来自Edanz（https://jp.edanz.com/ac）的Angela Morben博士（DVM, ELS）对本手稿草稿的编辑工作。

**资金支持**
本研究得到了日本厚生劳动省资助的“难治性疾病研究计划”（项目编号：09835303、10801776、11948954；2009–2011年）（T.K.）以及“难治/罕见疾病对策研究计划”（项目编号：20316866；2020–2022年）和（23810379；T.K.）的支持。此外，还得到了“临床与基因组信息综合数据库计划”（项目编号：16818213；2021年；T.K.）和“罕见与未确诊疾病研究计划”（IRUD）（项目编号：18058983、21445007、24015773；2018–2025年；T.K.）的支持，这两个项目均由日本医学研究开发机构（AMED）负责实施。

**利益冲突**
Tomomi Yamaguchi和Tomoki Kosho是信州大学医学院“临床测序部门”这一由BML公司资助的教授职位的成员。Megumi Furuhata-Yoshimura声明没有利益冲突。

**数据获取**
支持本研究结果的数据可应合理请求向通讯作者索取。