《Nature Medicine》：Abatacept versus hydroxychloroquine for prevention of rheumatoid arthritis in individuals with palindromic rheumatism: a randomized open-label trial
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摘要：相当比例的发作性风湿症（palindromic rheumatism, PR）患者会进展为类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）。本研究为一项随机、开放标签、多中心临床试验，旨在评估为期2年的阿巴西普（abatacept, AB
摘要：相当比例的发作性风湿症（palindromic rheumatism, PR）患者会进展为类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）。本研究为一项随机、开放标签、多中心临床试验，旨在评估为期2年的阿巴西普（abatacept, ABA）治疗能否降低抗瓜氨酸蛋白抗体（anticitrullinated protein antibody, ACPA）和/或类风湿因子（rheumatoid factor, RF）阳性的PR患者发生RA的频率。研究中，ABA组共纳入34例患者，第1年每周皮下注射125 mg，第2年每2周皮下注射125 mg；羟氯喹（hydroxychloroquine, HCQ）组共纳入36例患者，每日口服5 mg·kg?1。主要结局为随访24个月内由参与临床医师评估、符合2010年美国风湿病学会（American College of Rheumatology, ACR）与欧洲抗风湿病联盟（European Alliance of Associations for Rheumatology, EULAR）RA分类标准的持续性关节炎的发生情况。次要结局包括关节发作的频率、强度、持续时间，患者缓解率及不良事件发生率。改良全分析集（modified full analysis set, mFAS）的主要分析采用失败填补法，结果显示ABA组34例患者中7例（20.6%）在24个月随访期内进展为RA，HCQ组36例患者中18例（50.0%）进展为RA（P = 0.010；风险差29.4%，95%置信区间8.2~50.7），达到主要终点。仅采用可用数据分析（available-data-only, ADO）法时，ABA组30例中3例（10.0%）、HCQ组28例中10例（35.7%）进展为RA（P = 0.019）。与HCQ相比，ABA显著延长至RA进展的时间（风险比0.27，95%置信区间0.07~0.96；log-rank检验P = 0.0299）。ABA还与关节发作强度降低、症状缓解率升高相关，但两组发作频率无显著差异。两种药物耐受性均良好，抗修饰肽和/或蛋白抗体滴度的演变未见显著差异。研究表明，在血清阳性的PR患者中，为期2年的ABA治疗可降低RA进展风险并改善症状。ClinicalTrials.gov注册号NCT03669367，EudraCT编号2017-004543-20。
本研究发表于《Nature Medicine》，针对发作性风湿症（PR）向类风湿关节炎（RA）进展这一尚未解决的关键临床问题展开。PR是一种以突发、复发、短程关节肿痛为特征且不遗留关节破坏的临床综合征，30%~60%的患者最终会发展为RA，尤其是RF和/或抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）阳性的高危人群。既往仅有观察性证据支持抗疟药可延缓PR向RA进展，尚无随机对照试验验证其疗效，亦无其他获批的干预手段。同时，已有研究显示T细胞活化在RA临床前阶段发挥关键作用，而阿巴西普（ABA）可通过抑制T细胞共刺激信号阻断免疫应答，在RA高危人群中显示出预防发病的潜力，但在PR人群中尚缺乏头对头比较的疗效数据。因此，研究人员开展了这项随机开放标签多中心试验，以明确ABA对比标准治疗羟氯喹（HCQ）能否更有效降低血清阳性PR患者的RA进展风险，并评估其对症状控制的作用与安全性。
研究纳入西班牙14个风湿中心的成年PR患者，病程≥3个月且<3年，RF和/或ACPA阳性，排除已出现持续关节炎或其他风湿病者。按1:1比例随机分配至ABA组（第1年每周皮下注射125 mg，第2年每2周皮下注射125 mg）或HCQ组（每日口服5 mg·kg?1），治疗周期24个月。主要结局为随访期间进展为符合2010年ACR/EULAR分类标准的RA，次要结局包括发作频率、强度、持续时间、缓解率及不良事件。统计采用改良全分析集（mFAS）进行主分析，缺失数据采用失败填补法，并进行可用数据分析（ADO）法与敏感性分析，时间-事件分析采用Kaplan-Meier法与Cox模型。
研究结果
参与者特征：共筛选76例，随机分配73例（ABA组37例，HCQ组36例），最终mFAS集70例。两组基线特征总体均衡，HCQ组发作持续≥72小时的比例及ACPA阳性率略高于ABA组。
RA发生情况：mFAS失败填补分析显示，ABA组RA发生率20.6%（7/34），HCQ组50.0%（18/36），风险差29.4%（P = 0.010）；ADO分析结果与之一致。Log-rank检验显示ABA显著延长无RA生存期（风险比0.27，P = 0.0299）。前12个月ABA的预防优势同样显著。
症状影响：两组发作频率均下降，组间无统计学差异；但ABA组发作强度显著降低，24个月缓解率更高（55.9% vs 22.9%，P = 0.007）。
自身抗体影响：除个别IgA与IgG型修饰肽抗体外，两组总体抗修饰肽/蛋白抗体滴度变化无显著差异。
安全性评价：两组不良事件发生率相近（ABA 73.5%，HCQ 63.9%），严重不良事件少见且与药物无关，仅1例因非严重毒性皮炎停用ABA。生化指标中总胆固醇与淋巴细胞的变化在两组间存在差异。
讨论与结论
这是首个针对PR人群的随机对照药物预防试验。研究证实，在血清阳性的早期PR患者中，ABA较HCQ显著降低2年内RA进展风险，同时更好地控制发作症状且耐受性良好。结果与此前ABA在其他RA高危人群中的安慰剂对照试验结果一致，提示靶向T细胞的干预可能在RA临床前阶段发挥关键作用。与既往短期给药后停药的研究不同，本试验全程维持治疗，显示持续给药可能带来更持久的获益，但停药后的效应仍需长期随访验证。研究局限性包括开放标签设计、样本量较小、缺乏盲法终点判定及影像学评估。尽管如此，结果支持在充分权衡风险与获益、尊重患者意愿的前提下，可考虑将ABA用于血清阳性PR的个体化预防管理，以减少不可逆的RA发病。
