《Science Translational Medicine》：A platform for near real-time and multiplexed monitoring of cerebrospinal fluid biomarkers and flow in neurocritical care
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在重症监护室中，对脑脊液的实时监测对于及时管理外部脑室引流系统患者并发症（如感染和机械故障）至关重要。当前临床实践依赖于间歇性脑脊液采样进行基于实验室的生物标志物分析和人工检查，导致报告和干预延迟。为解决这些限制，研究人员开发了NeuroSense，这是一个可
在重症监护室中，对脑脊液的实时监测对于及时管理外部脑室引流系统患者并发症（如感染和机械故障）至关重要。当前临床实践依赖于间歇性脑脊液采样进行基于实验室的生物标志物分析和人工检查，导致报告和干预延迟。为解决这些限制，研究人员开发了NeuroSense，这是一个可与标准外部脑室引流系统集成的多重传感平台，能够对脑脊液关键生物标志物（包括葡萄糖、乳酸、pH和流速）进行近实时监测，这些指标对于检测感染和引流功能障碍至关重要。NeuroSense整合了基于葡萄糖和乳酸适体的电化学生物传感器、聚多巴胺pH传感器和基于阻抗的流速传感器。模拟条件下的验证证明了传感器的特异性、在人脑脊液中数天的稳定性以及与环氧乙烷灭菌的兼容性。在重症监护室住院患者中的评估显示，与临床参考标准有很强的相关性。通过提供近实时床旁评估，NeuroSense有潜力提高检测生物标志物趋势和引流功能障碍指标的时间分辨率。
论文解读：NeuroSense：一种用于神经重症监护的脑脊液近实时多重监测平台
一、研究背景与目的
脑室外引流（External Ventricular Drain, EVD）系统是神经重症监护室常规用于引流脑脊液、管理颅内压的重要工具。然而，EVD的植入伴随着高达20%的感染风险，并可因引流管堵塞或机械故障导致严重并发症。目前，对脑脊液生物标志物（如葡萄糖、乳酸、pH）的监测依赖于24-48小时一次的间歇性采样和实验室分析，耗时且存在延迟，无法实现感染和机械故障的早期预警。同样，对引流管通畅性的评估也主要依靠人工肉眼观察和流量记录。为了克服这些局限，实现EVD系统的近实时、多重监测，研究人员开展此项研究，旨在开发一种能够与标准EVD导管集成的传感平台，以连续监测关键的脑脊液生物标志物和流速，从而为临床决策提供及时依据。相关成果发表在国际顶尖期刊《Science Translational Medicine》上。
二、关键技术方法
为实现上述目标，研究人员开发了名为NeuroSense的多重传感平台，其核心是四种集成传感器：基于电化学适体的葡萄糖和乳酸传感器、聚多巴胺pH传感器和基于热脉冲阻抗的流速传感器。其中，葡萄糖和乳酸传感器利用目标分子与核酸适体结合时构象变化导致电信号变化的原理工作。pH传感器利用聚多巴胺薄膜的氧化还原电位随pH变化的特性。流速传感器则通过加热上游流体，并在下游检测因流体流动导致的热传导变化来计算流速。此外，研究人员采用3%琼脂糖水凝胶涂层来保护传感器免受脑脊液中生物分子污染和酶降解，并评估了环氧乙烷灭菌对传感器性能的影响。为验证平台性能，研究分为模拟环境测试和临床验证两部分，临床研究在罗斯托克大学医学中心神经重症监护室进行，招募了6名植入EVD的患者，将NeuroSense的测量结果与标准临床实验室检测结果进行对比。
三、研究结果
1. NeuroSense整合了用于脑脊液生物标志物和流速多重近实时监测的在线传感器
研究人员设计并制造了NeuroSense设备，它是一个包含四个集成传感器的外壳，可无缝连接到标准EVD导管。平台通过电化学分析仪读取数据，并在中央界面为临床医生提供生物标志物浓度偏离正常范围的实时警报。
2. 基于水凝胶的保护和储存策略延长了传感器在人脑脊液中的稳定性
为应对脑脊液中蛋白质、细胞和脱氧核糖核酸酶对传感器的污染和降解，研究人员在传感器表面涂覆了一层3%的琼脂糖水凝胶。稳定性测试显示，该涂层显著延长了葡萄糖和乳酸适体传感器在脑脊液中的功能持续时间。其中，未经涂层的葡萄糖和乳酸传感器功能分别保持7天和3天，而涂层后分别延长至11天和21天。在扫描稳定性方面，涂层传感器在多次测量后也表现出更低的信号漂移。此外，研究表明传感器在密封储存条件下拥有至少30天的保质期。
3. NeuroSense在模拟EVD系统中灭菌后仍保持分析性能
研究人员将传感器集成到一个3D打印的生物相容性外壳中，构成完整的NeuroSense设备。在模拟EVD系统的体外装置中，该设备成功实现了对多种生物标志物的同时检测。更重要的是，在经过美国食品药品监督管理局批准的环氧乙烷灭菌处理后，所有传感器的性能并未受到负面影响，反而葡萄糖传感器的灵敏度有所提高，这证明了其临床消毒的可行性。
4. NeuroSense在重症监护室住院患者中的测量结果与临床参考测定结果相关
临床可行性研究是核心验证环节。在6名EVD患者中，NeuroSense测得的葡萄糖、乳酸、pH和流速值与临床标准实验室测量结果显示出高度相关性（皮尔逊相关系数r分别为0.97、0.97、0.80和0.98）。其中一名患者接受了长达14天的连续监测，NeuroSense成功捕捉了葡萄糖和乳酸浓度随时间变化的趋势。在另一名患者的24小时近实时监测中，设备以4小时为间隔提供了连续的生物标志物数据。与临床参考值相比，大部分测量值的平均绝对相对误差在可接受的10%阈值以内。一项针对5名临床医护人员的调查显示，他们对使用NeuroSense进行测量和数据报告充满信心，并普遍认为设备易于使用且能提供有价值的实时数据。
四、讨论与结论
讨论：本研究开发的NeuroSense平台填补了当前EVD管理中实时、多重监测的技术空白。相较于传统的间歇采样和实验室分析，以及现有的微透析分析仪等设备，NeuroSense的优势在于其高度的集成性、与标准EVD系统的无缝兼容性，以及能够同时提供多项关键参数的绝对定量读数。研究发现，琼脂糖涂层是延长传感器在复杂生物流体中稳定性的有效策略，环氧乙烷灭菌不会损害传感器性能，这为其临床转化铺平了道路。虽然pH传感器与临床参考值的相关性相对较低，且长期稳定性有待进一步提升，但研究人员提出了改进方向，例如探索使用pH响应的核酸传感器。该设备在临床研究中展现出的高准确性、良好的用户接受度，以及捕捉生物标志物动态变化的能力，凸显了其在神经重症监护中的潜在应用价值。未来，该模块化平台可进一步整合更多传感器，以扩展其监测范围。
研究结论：Keyvani等人成功开发了NeuroSense，这是一个多重传感平台，可与标准外部脑室引流系统集成，实现脑脊液葡萄糖、乳酸、pH和流速的近实时监测。在模拟条件和重症监护室住院患者中的验证表明，该平台传感器具有特异性、在脑脊液中稳定性良好、与环氧乙烷灭菌兼容，并且其测量结果与临床参考标准高度相关。通过提供近实时的床旁评估，NeuroSense有潜力提高检测生物标志物趋势和引流功能障碍指标的时间分辨率，从而改进神经重症监护。
