通过降维技术开发一种新型的全面评估策略，用于评估经导管主动脉瓣植入术（TAVI）所诱导的血流恢复情况

《Cardiovascular Engineering and Technology》：Development of a Novel Holistic Assessment Strategy of TAVI-Induced Flow Restoration via Dimensionality Reduction Techniques

　　摘要
目的
经导管主动脉瓣植入（TAVI）后，恢复生理性的主动脉血流动力学是一个关键的治疗目标。然而，量化这种恢复情况具有挑战性，尤其是使用传统的标志物时。本研究提出了一种基于适当正交分解（POD）的新方法，该方法适用于全面表征患者特定的主动脉流场及其与手术结果之间的关联。

材料与方法
研究了8名患有严重主动脉瓣狭窄（AS）并接受TAVI治疗的患者。评估了三个指标：患者特定的复合心血管应力特征、术前游离血红蛋白水平以及血流恢复程度。血流恢复通过基于POD的相似性度量（欧几里得距离和动态时间弯曲）进行量化，并与传统的血流动力学标志物（如剪切应力、螺旋度和湍流产生）进行了比较。应用无监督聚类来探索其与生化模式和临床结果的一致性。

结果
POD识别出连贯的流动结构，并能够相对于健康参考值量化恢复情况。在本队列中，基于POD的标志物提供了比传统度量更具有临床解释性的分组。血流恢复程度较低的患者在短期随访中表现出更病态的复合心血管应力特征和不良结果。

结论
基于POD的流动分析为TAVI后的主动脉血流动力学提供了全面且可解释的量化。在给定的队列中，该方法与生化模式和临床结果一致，突显了其补充传统血流动力学和手术评估的潜力。

引言
经导管主动脉瓣植入（TAVI）是一种针对患有严重主动脉瓣狭窄（AS）的症状性高风险患者或左心室（LV）功能严重下降或具有其他不良预后特征（如钠尿肽升高）的无症状患者的微创治疗方法[1]。尽管它能够改善短期生存率和症状，但仍与术后并发症相关[2, 3]。此外，由AS引起的左心室重塑在TAVI后并不总是能够逆转，最终可能导致心脏功能障碍[4]。虽然TAVI最初主要适用于高风险患者，但最新的欧洲心脏病学会（ESC）指南建议将其适应症扩展到中等和低风险患者[1]。因此，为了理解不同的临床和解剖学表型，需要进一步研究导致不良手术结果的过程。此外，当前的AS患者检查和分类标准可能导致错误地分配患者风险等级，并可能忽视诸如适应性不良的左心室重塑等生物过程[5]。越来越多的人关注在干预前预测不良结果风险和进行风险分层的潜在方法。多项研究表明，某些血清生物标志物的水平与AS患者的不良预后有关，无论其症状和TAVI的传统适应症如何[6]。Redfors等人强调了在症状出现之前评估参与AS发病和进展的多种生物标志物的重要性[5]。根据Lindman等人的研究，这些升高标志物的累积与TAVI后的总体死亡风险相关[7]。ESC也认识到评估多种升高的心血管应力生物标志物的累积负担的相关性[1]。因此，具有预测价值的全面风险分层应包括AS期间生物过程的复杂性。

此外，AS与显著改变的血流动力学相关。Garg等人（2024年）强调了主动脉弓中复杂的、高度独特的流动模式，这些模式对血管灌注、流动稳定等生理过程有益。反过来，异常会触发炎症、内皮变化等后续病理过程[8]。在最近的一项研究中，Quast等人发现AS期间由于流动条件改变导致血浆游离血红蛋白（fHb）水平升高和随后的内皮功能障碍，而TAVI可以部分逆转这些情况[9]。这项研究强调了主动脉血流动力学状态和AS及TAVI变化的关键作用。鉴于主动脉病理、治疗和血流动力学之间的密切关系，Garg等人提出了通过干预恢复主动脉流动相关特征作为未来治疗计划和开发中的潜在新治疗目标[8]。例如，候选流动标志物包括流动涡度和螺旋度、壁面剪切应力（WSS）和收缩期流动位移，这些可以从心脏4D Flow MRI等体内成像模式中得出[8]。Komoriyama等人研究了TAVI对这些指标（如螺旋度、涡度、偏心率和WSS）的影响[4]。尽管这些传统标志物有描述血流恢复的潜力，但它们存在几个局限性：为了评估它们的价值，需要任意选择感兴趣的区域，并且标志物的提取受操作者影响，导致从3D简化为2D。同样，瞬态流动需要计算时间平均指标。此外，需要定义阈值（例如WSS）来判断它们是否处于病理或生理范围内。最后，数据的低分辨率可能会比主要速度场（如基于梯度的WSS或定义为速度旋度的涡度）更严重地掩盖这些衍生标志物。在基于图像的血管流动数值建模中，这些衍生参数对边界条件的选择非常敏感[10, 11]。因此，需要其他不受这些限制的方法。理想情况下，这些方法能够量化整体的四维流场，并考虑整个系统域的动态行为[12]。当流动与疾病之间的联系尚未阐明时，这一点尤为重要。在一般流体动力学中，所谓的降维（DR）技术被用作分析高维数据和识别数据主导模式的关键工具。通过将物理空间正交线性变换到模态基础，可以提取和简化主要特征和信息，同时保持数据点与结构之间的关系[13,14,15]。适当正交分解（POD）是此类DR技术的广泛使用的例子，最初由Lumley等人引入[16]。后来，Sirovich等人开发了基于奇异值分解的所谓快照POD，这是一种基于时间序列的数据驱动的POD实现[17]。近年来，POD也进入了血管流动研究领域。Grinberg等人首次应用POD来检测和表征数值狭窄的颈动脉分叉模型中的湍流[18]。除了使用POD进行特征提取外，得到的分解模式还可以作为降阶模型（ROMs）的构建块，用于重建复杂的速度场。Chatpattanasiri等人对患者特定的主动脉夹层的粒子图像测速和计算流体动力学（CFD）数据进行了此类操作，并将其作为数值模型的验证工具[19]。POD提取最主导特征的核心优势，即捕获系统内的大部分动能，在进一步研究中通过比较不同血管流场的POD模式的特征值得到了利用[12, 20]。最后，Borja等人对健康和病理心室流动进行了模态分解，并基于得到的POD模式构建了具有特征流动指标的队列代表性模型。随后根据这些基于ROM的表型对患者特定的心室ROM进行无监督分类，显示了POD区分病理状态的潜力[21]。然而，这种有前景的DR技术尚未被用于全面评估病理和术后血流动力学与健康基线的差异，从而评估通过心血管干预的血流恢复程度。此外，尚未进行与传统流动分析参数的系统比较，以评估其全面描述和分析复杂流场的能力。

因此，本研究的目的是提出一种量化TAVI后主动脉血流恢复的方法，以便进一步将其与患者特定的复合心血管应力特征和已知的手术结果相关联。这是通过开发一种基于POD的流动分析方法来全面描述主动脉流场来实现的。总之，形成了患者特定血流恢复、已知手术结果和个体复合心血管应力特征之间的系统联系。

材料与方法
为了研究TAVI后的血流动力学恢复作用，在诊断为严重AS的临床队列中定义并分析了三个主要指标：患者特定的复合心血管应力特征、术前fHb水平和血流恢复程度，使用传统和基于POD的血流动力学标志物进行评估。使用无监督分类技术探索了这些描述符之间的关联模式。整个方法工作流程的概述见图1。本研究中使用和开发的所有代码均在MATLAB R2022a（MathWorks，Natick，MA）中实现。

图1
该图像的替代文本可能是使用AI生成的。

整个方法工作流程的概述，参见相应的子章节。
TAVI：经导管主动脉瓣植入；MICE：通过链式方程的多变量插补；fHb：血浆游离血红蛋白

体内数据
临床研究队列包括15名患者（8名男性，7名女性），平均年龄为79.2 ± 5.6岁，平均体重指数（BMI）为24.9 ± 2.5。所有患者都被诊断为严重AS并接受了TAVI手术。在手术前后一周内进行了4D Flow MRI扫描，以及进一步的医学成像检查和常规实验室测量。更多细节见Quast等人[9]。每位患者都进行了术前CT扫描。所有测量和扫描最初在杜塞尔多夫大学医院（UKD）进行，数据已匿名化并用于回顾性分析。所有采集均获得了机构审查委员会的批准，所有参与者均提供了书面知情同意。4D Flow MRI数据是在1.5T MRI系统（Achieva，Philips Healthcare，荷兰）上使用躯干和后部线圈获得的，遵循Dyverfeldt、Bissell等人制定的共识声明[22]的一般指南和建议。单源CT数据使用SOMATOM Definition AS+（Siemens Healthcare，Forchheim，德国）获得，时间分辨率为150 ms，层厚为128 x 0.6 mm。

临床数据处理
从最初的15名患者队列中，根据应用工作流程所需的技术纳入标准，保留了8名患者（5名男性，3名女性）作为最终亚队列。如果满足以下条件，则排除患者：（i）4D Flow MRI扫描未能完全覆盖感兴趣的区域，特别是对于一致定义域所需的主动脉上血管；（ii）4D Flow MRI显示出明显的图像质量限制，如扩展的混叠区域；或（iii）所需的生化测量数据太少。为了处理不完整的临床数据条目，使用多变量插补通过链式方程（MICE）方法对缺失值进行了插补。如果超过40%的数据缺失，则从后续分析中移除相应的特征或患者。这些纳入标准与临床结果或血流动力学结果无关，从而最小化了偏差风险。亚队列的平均年龄为77.4 ± 4.8岁，平均BMI为23.9 ± 1.4。这些患者的相关临床文档的详细概述，包括术前手术风险评估、假体植入质量和指标以及术后不良结果（TAVI后30天），可以在补充材料S-I中找到。在插补后，首先分析的指标是干预前获得的血浆游离血红蛋白水平（fHb）。升高的fHb反映了由于机械剪切应力改变和流动行为紊乱引起的亚临床溶血，因此提供了与瓣膜疾病负担相关的流动指标。由于其直接与主动脉瓣狭窄患者的超瓣膜血流动力学改变和生物反应之间的机制联系，因此独立于其他参数进行了评估[9]。

**不良结果的预后生物标志物**
在本研究的临床数据集中，还包括了一些在主动脉瓣狭窄（AS）和经导管主动脉瓣植入术（TAVI）结果背景下具有预后价值的生物标志物。这些生物标志物反映了全身炎症、脂质代谢和免疫调节，这些过程越来越多地被认为对瓣膜退化和心血管风险都有贡献。根据Redfors等人[5]和Sarkar等人[6]的综述，下面简要概述了选定的生物标志物及其作用：

- **C反应蛋白（CRP）**：作为全身炎症的敏感标志物，升高的CRP水平与TAVI后的瓣膜钙化加速和较差的结果相关。
- **高密度脂蛋白（HDL）**：以其对心血管的保护作用而闻名，较低的HDL水平与AS患者的动脉粥样硬化负担增加和全身炎症相关。特别是低基线HDL和高CRP的组合已被证明可以预测TAVI后的较高死亡率。
- **低密度脂蛋白（LDL）**：升高的LDL与瓣膜水平的脂质浸润和钙化过程有关。低LDL与TAVI后心脏和脑血管系统的不良事件以及整体较差的AS结果相关。
- **总胆固醇**：作为脂质代谢和心血管风险的一般标志物，已发现胆固醇水平与AS患者的不良心脏事件之间存在显著关联。
- **脂蛋白(a)（Lp(a)）**：与LDL类似，Lp(a)由于内皮损伤而与瓣膜水平的脂质浸润相关。Lp(a)与AS进展之间存在显著的正相关。
- **相对单核细胞计数**：单核细胞在炎症和纤维化反应中起关键作用；较高的水平可能表明与瓣膜退化和TAVI后恢复相关的持续免疫激活。特别是，如果高单核细胞计数与高基线CRP和IL-6同时存在，全因死亡率风险会增加。
- **白细胞介素-6（IL-6）**：一种参与免疫信号传导的促炎细胞因子，在慢性炎症状态下升高，可能预测TAVI后的不良结果。
- **CD4/CD8比率**：作为免疫系统平衡的标志物，该比率反映了辅助T细胞和细胞毒性T细胞的平衡。CD4/CD8比率的降低与1年内的全因死亡率增加和整体较差的功能恢复相关。
- **N端脑利钠肽（NT-proBNP）**：反映心肌应力和心力衰竭的严重程度，基线NT-proBNP水平已被证明可以预测TAVI后的症状反应，与1年内的不良功能结果相关。持续升高的水平可能表明TAVI后的较高死亡率风险。

由于升高的或改变的生物标志物数量及其各自的升高程度或幅度都与术后并发症和整体较差的结果相关，因此为每位患者定义了一个综合心血管压力特征。

**综合心血管压力特征**
定义和计算
为了反映干预前病理改变的生化参数的累积负担，推导出了一个综合心血管压力特征：
- **异常值的识别**：对于每位患者，根据既定的临床阈值或文献中的参考范围，评估并分类相关的生化参数为病理升高或改变的。
- **相对偏差的量化**：量化每个参数与生理值的偏差程度，并相对于研究队列内的分布进行缩放。
- **聚合**：将各个参数的偏差相加，生成每位患者的聚合值，代表先前临床研究和当前ESC指南[1]中描述的心血管压力累积负担。
- **标准化**：将聚合值在整个队列中标准化，得到一个从0到1的无单位指标，便于患者间比较。值为1表示病理偏差较大，而0表示更接近生理的干预前模式。这个综合心血管压力特征不是一个既定的临床工具，也不用于临床决策或统计推断。相反，它是作为一个探索性的、基于文献的描述符引入的，为所提出的血流动力学分析提供临床背景。

**计算机模拟数据**
使用商业可用的CFD软件包ANSYS CFX 2024 R1（Canonsburg, PA）、固体建模软件ANSYS Spaceclaim 2024 R2和网格工具ICEM CFD 2024 R2，为n=8名受试者的亚组生成了特定于患者的4D Flow MRI基CFD模型。

**流动模型**：基于4D Flow MRI的CFD
这些数值模型是为每位患者的TAVI前和TAVI后状态开发的，遵循Wang等人[23]之前概述的方法。从体内CT数据中分割出特定于患者的几何形状，使用之前描述的3D UNet模型[24]。计算域包括升主动脉、主动脉弓（包括直到第一个分叉水平的超主动脉分支）和胸降主动脉。该域没有明确包括原生瓣膜、TAVI假体、主动脉根或冠状动脉。做出这种建模选择是因为本研究的关注点是下游胸腔流场，而不是瓣叶运动学、窦部或根部流动或冠状动脉灌注。分割使用非结构化四面体网格和血管壁处的12个棱柱层。患者的TAVI前和TAVI后模型具有相同的几何形状、网格和出口边界条件，而入口边界条件是特定于状态的。入口边界条件由4D Flow MRI得出的超瓣膜速度剖面定义。由于TAVI后的4D Flow MRI是在干预后立即获得的，因此假设相关的血管重塑可以忽略不计，瓣膜流出改变的血流动力学影响通过相应的测量超瓣膜入口剖面来表示。出口边界条件使用针对降主动脉和所有超主动脉分支的特定于分支的三元素Windkessel（RCR）模型来规定，参数值基于Pirola等人[11]的研究。这些参数近似了下游血管，并保持了出口之间的生理流动分离。

血流使用非牛顿Carreau–Yasuda模型进行建模。所有案例中一致使用雷诺平均剪切应力传输（SST）模型，入口湍流强度为5%，以考虑过渡和紊乱流动特征，特别是在AS中，并保持状态之间的可比建模假设。此外，为每位患者定义了一个合成的健康入口剖面。抛物线形轴向速度剖面被缩放，使其瞬时体积流量与相应患者的4D Flow MRI得出的流动波形相匹配。然后通过计算相对于轴向分量的时间分辨相对幅度，并将这些缩放因子乘以合成轴向速度，从测量的4D Flow MRI数据中导出次要的平面内速度分量。通过这种方法，健康的参考模型保留了患者特定的次要流动特性，同时减少了病理的影响。相应的合成健康CFD模型作为患者特定的健康基线流动。

**瞬态模拟**
使用的时间步长等于4D Flow MRI数据时间分辨率的1/20，物理时间步长约为0.035至0.045秒。每个模拟在三个心动周期内进行，每个时间步长最多进行十次内部系数迭代。通过保持质量和动量方程的均方根残差低于10^-4来监控数值收敛。对流项使用指定的混合因子0.75进行离散化，时间离散化采用二阶向后欧拉方案。为了考虑初始瞬态效应的影响，分析了第三个模拟的心动周期。有关进一步实施细节，请参阅Wang等人[23]。

**流动分析：常规参数和适当正交分解**
为了分析结果场，实施了两种方法：首先，提取并评估了主动脉域中感兴趣的常规血流动力学参数作为时间平均指标。接下来，通过应用均值中心化POD从时空速度场中提取最主要的流动特征。

**常规参数**
这些参数代表了广泛使用的血流动力学特征，特别是对血细胞损伤程度有重要影响。根据解析的流动场，按照补充材料S-II中的解释计算它们的瞬时值。根据Quast等人[9]和Wang等人[23]的研究，AS中对红细胞亚溶血效应的主要贡献是整体流动的改变，特别是剪切应力的增加。因此，评估了标量剪切应力指标。这些包括粘性剪切应力（VSS），用于量化导致细胞变形的剪切应变；雷诺剪切应力（RSS），与细胞损伤风险增加相关；以及总剪切应力（TSS），作为整体流动诱导应力暴露的总体描述符[25, 26]。由于主动脉中的流动具有旋涡和螺旋特性，螺旋度是一个广泛用于表征主动脉血流动力学的参数，因此具有用于诊断或预测的潜力[27]。在主动脉瓣疾病中经常观察到升高的螺旋度，并在心血管病理和流动效率的背景下进行研究[27]。在本研究中，评估了其标准化形式——局部标准化螺旋度（LNH）。Garcia等人使用LNH来区分主动脉扩张患者和健康对照组[28]。最后，Wu等人建立了溶血与从大尺度湍流运动到小涡旋的能量级联中的能量耗散之间的关系[29]。由于AS的特点是湍流结构的病理增加，因此包括了湍流动能（TKE）作为另一个感兴趣的指标。TKE特别适用于分析病理血流，因为它不依赖于体内测量的分辨率。他们特别推荐在AS的背景下使用它[30]。

**POD导出的参数**
POD是将奇异值分解应用于一组时间分辨数据的方法，产生一个正交模态基，该基以最小的均方重建误差表示数据。这允许提取对系统总能量贡献较小的主导空间模式。当应用于时空分辨的速度场时，这些模式代表了流动中的连贯流动结构。反过来，这些模式可以用于ROM，其中原始复杂系统由这些主导模式的线性组合表示，捕获了系统的足够大比例的能量[13]。在本研究中，应用了Sirovich[17]引入的均值中心化快照POD方法。给定一个3D标量场，表示N个时间步长在M个空间网格上的三维速度，该过程可以总结如下[19, 21]：
1. 构建快照矩阵U
从每个时间点i的瞬时速度场\({\varvec{u}}_{i}\)中减去时间平均速度\(\overline{{{\varvec{u}}\left( {x,y,z} \right)}\)。这产生了围绕时间平均速度的瞬时波动速度场\({\varvec{u}}_{i} \varvec{^{\prime}}\left( {x,y,z} \right)\)。通过将每个速度场重新排列成单个列向量并将它们连接到一个联合矩阵中，得到快照矩阵U：
$${\varvec{U}} = \left[ {{\varvec{u}}_{1}^{\varvec{^{\prime}}} ,{\varvec{u}}_{2}^{\varvec{^{\prime}}} , \ldots ,{\varvec{u}}_{M}^{\varvec{^{\prime}}} } \right] = \left( {\begin{array}{*{20}c} {u^{\prime}_{1,1} } & {u^{\prime}_{1,2} } & \cdots & {u^{\prime}_{1,M} } \\ \vdots & \vdots & \ddots & \vdots \\ {u^{\prime}_{N,1} } & {u^{\prime}_{N,2} } & \cdots & {u^{\prime}_{N,M} } \\ {v^{\prime}_{1,1} } & {v^{\prime}_{1,2} } & \cdots & {v^{\prime}_{1,M} } \\ \vdots & \vdots & \ddots & \vdots \\ {v^{\prime}_{N,1} } & {v^{\prime}_{N,2} } & \cdots & {v^{\prime}_{N,M} } \\ {w^{\prime}_{1,1} } & {w^{\prime}_{1,2} } & \cdots & {w^{\prime}_{1,M} } \\ \vdots & \vdots & \ddots & \vdots \\ {v^{\prime}_{N,1} } & {w^{\prime}_{N,2} } & \cdots & {w^{\prime}_{N,M} } \\ \end{array} } \right)$$
（1）
U的每一列包含一个时间点的整个流动场。因此，U的列数等于时间步数的数量。奇异值分解（SVD）的应用
U的SVD定义为：$${\varvec{U}} = \varvec{ \Phi \Sigma \Psi }^{\varvec{*}}$$ （2）
其中${{\varvec{\Phi}}}$是左奇异矩阵，其列代表POD模式的正交特征向量，${{\varvec{\Psi}}}^{\varvec{*}}$是U的右奇异矩阵的共轭转置。${{\varvec{\Sigma}}}$是一个奇异对角矩阵，对角线上的元素为奇异值$\sigma_{i}$。奇异值$\sigma_{i}^{2}$量化了每个对应模式${{\varvec{\Phi}}}_{{\varvec{i}}}$的能量含量，并按能量大小降序排列。因此，第一个模式代表了系统能量的最大部分。总的来说，得到的模式数量M等于分解中包含的离散时间步数Tmax。

3. 时间POD系数bi,t的计算
最后，U可以近似表示为POD模式的线性组合，加上时间系数bi(t)：$${\varvec{U}}\left( t \right) \approx \overline{\varvec{u}} + \mathop \sum \limits_{i = 1}^{M} b_{i} \left( t \right){\varvec{\Phi}}_{{\varvec{i}}}$$ （3）
这种均值中心化的快照POD方法被应用于n=8名患者的三个状态的所有数值主动脉流场（TAVI前、TAVI后、健康状态），共进行了8x3次POD应用。每个POD模式及其对应的时间系数代表了一个特定的流动特征及其对整个系统能量的贡献。能量最大的流动特征，即包含超过90%总能量的POD模式，被绘制出来并进行了分析，并在模型之间进行了比较。此外，还验证了它们在可接受的重建误差范围内重建原始流场的能力。

流动恢复：动态时间弯曲和欧几里得距离
本研究的主要目的是量化TAVI前/后主动脉流场与（合成的）健康流场的相似性。因此，我们通过比较每个患者TAVI前/后状态与相应合成健康基线模型的血液动力学相似性来定义流动恢复程度。

欧几里得距离：常规参数
对于每个常规参数，欧几里得距离是独立计算的，没有进行聚合。具体来说，对于给定参数X的瞬时3D标量场，计算了整个域内所有空间网格点的周期平均标量场，并将健康参考状态和相应的TAVI前/后状态的点云进行比较。在这项研究中，评估了整个3D主动脉弓，以避免基于先验知识选择区域的偏差，这是评估常规参数时的一个限制因素。这样得到了每个参数的两个欧几里得距离值Dpre/post：$$D_{pre/post} = \sqrt {\frac{1}{N}\mathop \sum \limits_{i = 1}^{N} \left( {X_{i}^{pre/post} - X_{i}^{healthy} } \right)^{2} }$$ （4）
最终的常规恢复指标定义为TAVI前后的欧几里得距离变化，即DEucl-conv = Dpost - Dpre。这个指标代表了改变后的TAVI前/后状态的时间平均标量场与生理状态的相似性。

欧几里得距离：POD派生参数
随后，从时间POD系数br(t)计算了每个患者和状态的R个模式（r=1,...,R）的时间平均、归一化的POD权重\(B_{r}\)：$$B_{r} = \frac{{\smallint b_{r}^{2} dt}}{{\mathop \sum \nolimits_{j = 1}^{M} \smallint b_{j}^{2} dt}}, r = 1, \ldots , R}$$ （5）
R定义为模式编号，其中前R个模式的总动能捕获了超过90%的总系统能量。通过连接每个患者和情况的模式r=1,…,R的标量权重值，得到了每个患者和情况的Rx1向量B，其中每个条目描述了POD模式r对整个流场的归一化贡献。
随后，计算了TAVI前后的权重向量B与健康基线B向量之间的欧几里得距离DEucl-POD。假设这两个欧几里得距离之间的差异可以作为两个相应流场相似性的定量度量。

动态时间弯曲（DTW）距离
虽然基于POD的欧几里得距离提供了流场结构相似性的紧凑度量，但它们忽略了体内衍生的血液动力学中的时间信息和瞬态流动特征。为了补充捕捉流动的动态方面，使用动态时间弯曲（DTW）量化了TAVI前/后状态的时间POD系数bi(t)与健康参考状态之间的相似性。DTW是最广泛用于评估序列相似性的方法之一，最初是在语音识别背景下引入的，以适应说话速度的时间扭曲和变化[31]。DTW通过迭代定义一个弯曲曲线来局部拉伸或压缩时间轴，以最小化数据点之间的累积距离，从而对两个时间序列中可能相位偏移或时间扭曲的动态进行对齐[32]。在这项研究中，对每个患者和状态的前四个模式的所有bi(t)进行了归一化。然后，对每对时间系数应用了DTW分析，例如TAVI后状态b1(t)与健康状态b1(t)之间的DTW距离。这样每个患者得到了八个DTW距离，由两个状态对pre-healthy和post-healthy以及四个POD模式定义。此外，为了压缩四个相关POD模式的四个单独DTW距离，确定了每个患者的累积DTW。这种多变量DTW分析旨在通过同时最小化单模式DTW距离来评估所有四个模式的累积变化，同时保持系数之间的依赖性。TAVI前后的干预变化对于特定模式和多变量DTW距离进行了量化。TAVI后DTW距离的减少被解释为干预后流动与健康参考的相似性增加，而增加则表示相似性降低。

数据分析
在进行了体内和计算机模拟数据处理后，每个患者获得了三个主要输出量：一个标量复合心血管应力签名、一个TAVI前的fHb值，以及从TAVI前状态到健康基线的欧几里得距离变化值，这些值是从常规血液动力学场或基于POD的权重值计算得出的。
然后对得到的数据进行了探索性分析。这包括使用基于POD的欧几里得距离DEucl-POD变化值和fHb水平创建的点云的准无监督k均值聚类，聚类数量预先定义为k=2。然后将得到的队列与分配的复合心血管应力签名进行了比较。此外，进行了Mann-Whitney U检验，显著性阈值为p=0.05，以比较两个队列之间每个模式的贡献。
最后，还对常规参数的组合进行了成对k均值分析（k=2）。它们的聚类分配与复合心血管应力签名进行了比较，并与基于POD的点云获得的聚类进行了定性比较。

结果
体内数据结果
图2显示了临床队列的TAVI前fHb水平。由于测量缺失而插补的值已相应标记。
图2
此图像的替代文本可能是使用AI生成的。
全尺寸图像
临床测量的基线fHb值的条形图。插补的条目用星号标记。

复合心血管应力签名的确定
患者队列的生物标志物值在补充表2（S-III）中呈现，并附有来自现有文献的参考阈值。根据这些阈值，识别出患者亚队列中病理升高或改变的参数水平，并按照前一章所述计算了相应的复合心血管应力签名。结果在图3中可视化，其中突出显示的矩阵单元格的颜色强度反映了队列内参数偏差的相对程度。颜色强度越大，表示偏离正常值的程度越高。旁边的条形图显示了每个患者的最终归一化复合心血管应力签名值，使得可以比较研究人群中的个体负担。
图3
此图像的替代文本可能是使用AI生成的。
全尺寸图像
n=8名患者的生物标志物值矩阵，颜色强度表示相对于生理范围的升高/改变程度，是在队列内计算的。右侧条形图显示了每个患者的最终归一化复合心血管应力签名。

短期结果
在八名患者中，四名的植入质量被评为良好，三名为中等，一名为较差。在中等到较差的情况中，有三个假体位置过低，患者TR 114-21和TR 163-21随后出现了主动脉瓣关闭不全。住院时间最长的是患者TR 157-21（7天）、TR 160-21（7天）和TR 178-22（10天）。患者TR 160-21出现了术后谵妄，并且还出现了非结构性生物假体瓣功能障碍（BVD），患者TR 178-22也出现了同样的并发症。

计算机模拟数据结果
在生成了8x3个患者特定的4D Flow MRI基主动脉流场CFD模型后，使用常规方法和降维技术评估了血液动力学场。

POD：模式轮廓和连贯结构
在对所有n=8个数值模型应用POD进行降维后，评估了每个模式捕获的动能。前三个到四个模式捕获的累积动能超过了90%。因此，这些不同流动模式的线性组合可以作为原始流场的可靠近似。图4的右侧面板显示了每个病例的累积能量分布，作为模式编号的函数。
图4
此图像的替代文本可能是使用AI生成的。
全尺寸图像
TR 008-20的健康、TAVI前和TAVI后的前三个POD模式轮廓的代表性可视化。右侧列显示了所有n=8个受试者的平均模式贡献，其中0.9的水平虚线表示认为足以进行流动近似的累积动能。

此外，通过可视化它们相关的流动图对提取的POD模式进行了定性评估，见补充材料S-IV。这些模式轮廓在所有患者和状态中都显示了连贯的流动结构，尤其是在健康情况下最为明显，而TAVI前/后的结果显示了一定程度的变异性。图4左侧面板显示了患者TR 008-20的代表性轮廓图。排名最高的模式主要代表了来自主动脉瓣的收缩期血流速度。不同患者和病例之间的射流偏心率和宽度有所不同。第二模式捕获了健康流动中降主动脉的升高速度，以及升主动脉区域的较低速度。模式3描绘了两个显示双向流动的独立区域，导致健康升主动脉中的横截面双螺旋模式。

原始流场的重建
通过每个瞬时快照的POD模式的线性组合重建了原始流动。该过程产生了20个时间POD系数，前四个模式在补充材料S-V中显示。随着用于重建的模式数量的增加，重建的准确性得到了提高。使用前四个模式获得了总体令人满意的重建结果，这些模式捕获了超过90%的总动能，R2约为0.85（中位数RMSE约为0.04，中位数绝对偏差约为0.02 m/s，中位数相对误差约为21%）。相应的分布以箱形图的形式显示在补充材料S-VI中。

POD：动态时间弯曲距离
如图5所示，TR 155-21、TR 160-21和TR 178-22的多元DTW距离增加，而在其余五名患者中减少。对于单模式DTW结果，不同患者和状态之间的距离变化有所不同。尽管如此，在多元DTW距离增加的三个患者中，大多数单个DTW距离也增加了，而在其他患者中则主要减少了。
图5
此图像的替代文本可能是使用AI生成的。
全尺寸图像
从TAVI前状态到健康参考状态的动态时间弯曲距离变化的条形图。黑色条形代表特定模式的DTW变化，而彩色条形量化了多元DTW结果。绿色条形表示序列相似性的提高，红色表示相似性的降低。

POD：欧几里得距离和流动恢复指标
然后，计算了TAVI前/后状态的时间平均POD系数向量B与健康基线之间的欧几里得距离DEucl-POD，并进行了比较。这些结果在图6中进行了总结。干预后DEucl-POD的减少表明向健康流动模式的转变，表明部分流动得到了恢复。这一趋势在8名患者中的5名中观察到。相反，距离的增加反映了与健康参考状态的进一步偏离，这适用于患者TR 155-21、TR 160-21和TR 178-22，因此他们的DTW距离增加。图6：该图像的替代文本可能是使用AI生成的。全尺寸图像：n=8名患者的欧几里得距离DEucl-POD变化的条形图。距离的减少用绿色箭头标记，表示流动恢复得更好；距离的增加用红色箭头标记，表示恢复得更差。上图中显示了两个特定于患者的POD轮廓：TR 157-21代表恢复较好的组，TR 178-22代表恢复较差的组。此外，还展示了不同流动恢复程度的代表性模式轮廓图。作为高恢复程度的代表示例，患者TR 157-21的前两个模式轮廓显示出从术前到术后状态的强烈相似性。具体来说，术前TAVI的模式特征是主动脉区域的整体低速度和局部瓣上峰值。相比之下，术后TAVI的模式显示下降主动脉中的流动速度更加均匀分布，并且在上升段有流动喷射。此外，第三个术后TAVI模式显示出更明显的双区域流动分布，而相应的术前TAVI模式则主要显示横截面上的单向流动。相比之下，患者TR 178-22的前两个模式在术前和术后之间没有明显差异，但与健康参考模式轮廓有显著变化。

数据分析结果：体内和体外K均值聚类
对术前TAVI fHb值构建的点云及其对应的POD模式系数欧几里得距离变化（DEucl-POD）进行了准无监督的k均值聚类。这项分析产生了两个不同的簇，如图7的上图所示。识别的簇进一步与心血管应力特征分布相对应。具有更高病理心血管应力（值接近1）的患者表现出更高的术前TAVI fHb水平和更大的DEucl-POD值，表明术后流动恢复有限。相比之下，具有更低生理心血管应力（值接近0）的组特征是较低的术前TAVI fHb和较小的DEucl-POD，表明术后流动状态更为生理。为了进一步检查每个簇的流动特性，分别评估了TAVI前后的平均模式贡献。虽然可以观察到模式1至3的术后贡献有显著差异，但第三模式的术前贡献最为明显。具体来说，第2簇（高风险）的患者表现出第三模式贡献显著降低，这意味着由于主动脉瓣狭窄（AS），上升主动脉内的相应涡旋结构受到破坏或抑制。

图7：该图像的替代文本可能是使用AI生成的。全尺寸图像：基于术前TAVI fHb水平和术前术后欧几里得距离变化DEucl-POD创建的点云的K均值聚类。上图：散点图，根据个体心血管应力特征进行着色，形成两个不同的簇，颜色根据各自成员的主导颜色区分。B）前四个POD模式的个体模式贡献的箱形图，分为两个簇（绿色和红色）和两种流动状态（术前和术后）。第三模式在术前状态存在显著差异（p<0.05）。

传统参数与POD的比较
计算了传统参数TSS、VSS、RSS、TKE和LNH在术前和术后状态以及健康参考模型之间的平均欧几里得距离（DEucl-conv）。使用k均值聚类（k=2）探索了传统参数的成对组合，并将其与基于POD的点云得到的聚类进行了比较。如图8所示，包括TKE、VSS和LNH在内的几种传统参数组合在特征空间中产生了视觉上明显分离的簇。这表明数据点在其各自的簇内分组良好，并且与相邻簇明显分开。然而，这些簇并不总是与患者的心血管应力特征一致。

讨论
已知主动脉流动模式的变化反映了心血管健康状况，而恢复正常血流动力学轮廓已被提出作为主动脉瓣狭窄（AS）管理的治疗目标。然而，传统血流动力学标志物的量化通常受到离散时间和空间分析的限制，无法全面捕捉完整的四维流场。因此，只有部分嵌入在血流动力学结构中的信息被利用，限制了完全定义生理流动模式及其病理变化以及术后恢复的潜力。为了解决这一限制，我们提出了一种新颖的无监督方法，用于全面表征和比较TAVI前后患者特定的主动脉血流动力学与健康基线的差异。我们进一步将这些流动结构及其恢复情况与与不良TAVI结果和心血管健康相关的临床参数联系起来。

因此，本研究得出了三个关键结果，将在后续章节中详细说明：
1. 使用POD识别了四维主动脉流动的一致流动结构。
2. 使用基于POD的相似性指标、无监督聚类和相关的复合心血管应力特征量化了TAVI后的流动恢复程度。
3. 基于POD的标志物产生了与已建立的生化参数和短期结果相关的临床可解释的簇。

基于POD的一致流动结构和整体相似性指标评估
在这项研究中，前三个到四个模式占据了系统总能量的90%以上，使用这些结构可以准确重建潜在的动态，R2约为0.9。如补充材料S-IV所示，主要模式在患者群体中表现出一致的相似性（模式1：主要收缩期速度喷射，模式2：下降主动脉中的较高下游速度，模式3：上升主动脉横截面中的双向流动），但仍存在定量差异。因此，本研究建议使用它们的时间POD系数b(t)和时间平均系数向量B来量化每个模式的相对能量含量。此外，系数向量之间的欧几里得距离和时间系数之间的多变量DTW距离提供了量化的相似性指标。这两种距离分别量化了流动场相似性的不同方面。虽然欧几里得POD距离反映了结构相似性，但DTW评估了这些结构的时间演变，并能捕捉到静态权重比较无法检测到的相位移动或时间扭曲。因此，同时考虑这两种距离可以提供更完整的评估：时间平均欧几里得距离表明模式组成是否接近健康状态，而DTW显示其时间动态是否也趋于一致。这两种措施的改进表明结构和动态的同时恢复。在这项研究中，使用这种距离通过将术前和术后系数向量与健康基线进行比较来评估TAVI后的流动恢复。使用b(t)和B进行的比较都识别出了相同的患者分组。在子队列中的8名患者中，有5名的DTW距离在干预后减小，表明流动的时间恢复有所改善。对于欧几里得距离，8名患者中有5名的结构恢复有所改善，还有1名患者的流动相似性几乎没有变化。

流动恢复与复合心血管应力特征的关联
为了系统地评估POD的区分潜力，使用POD衍生的指标结合术前TAVI fHb水平进行了k均值聚类，如图7所示。出现了两个不同的簇：一个簇的特征是较高的术前TAVI fHb水平和主要为正的欧几里得距离变化（表明与健康流动的相似性较低），另一个簇的特征是较低的术前TAVI fHb水平和负的欧几里得距离变化（表明与健康流动的相似性较高）。第一个簇对应于更病理的复合心血管应力特征，而第二个簇通常与更生理的特征相关。基于POD的分析进一步使得能够检查这些簇之间以及不同患者状态之间的模式特定贡献。两个簇之间模式3的差异可以解释为高应力特征簇中缺乏双向（双螺旋）流动。这与Morbiducci等人进行的关于螺旋流动的研究一致，他们强调了上升主动脉中双螺旋结构的生理相关性[4, 27]。对于高应力特征簇，第一个模式在术前和术后状态的能量贡献有所下降，表明保持第一个也是最主导模式的能量（>70%）可能对有利的结果有益。

临床文档在补充材料S-I中提供了进一步的支持，证明了聚类结果的临床有效性。患者TR 160-21和TR 178-22表现出最高的NT-proBNP水平和最病理的生物标志物值，由于生物假体瓣功能障碍而经历了术后并发症。此外，这两种手术都需要较长的住院时间（分别为7天和10天），TR 160-21还出现了术后谵妄。重要的是，这些不良结果与标准的基线风险分层工具（例如NYHA分类、EuroScore、STS Score等）或假体定位质量的测量无关。例如，患者TR 148-21、TR 155-21、TR 157-21和TR 163-21被评为假体定位不佳，但在随访期间没有出现任何临床相关的并发症，而TR 160-21和TR 178-22尽管假体放置技术上适当，却出现了显著的术后并发症。此外，每个患者的风险评分在不同分层中并不一致，这突显了这些工具的局限性。这种差异强调了流动恢复程度作为给定队列中手术结果补充描述符的潜在相关性。流动动态恢复较差的患者，其病理应力特征更为明显，更有可能出现并发症，而那些虽然手术有缺陷但流动恢复更为生理的患者则相对表现较好。因此，血流动力学的恢复程度似乎是我们队列中预后的一个关键决定因素，不应在总体手术成功评估中被忽略。总体而言，聚类结果突显了基于POD的指标的强大区分能力，这与Borja等人的发现一致，他们使用POD区分了健康受试者和扩张型及肥厚型心肌病患者的心室流动模式[21]。然而，鉴于队列规模有限，这一观察应被视为探索性的而非预测性的。这项研究的一个主要限制是最终子队列规模较小，这是由于严格的技术纳入标准，包括成像覆盖范围、图像质量和生化测量的可用性。因此，目前的工作主要是为了开发和评估一种新的流动分析框架，而不是进行统计上有意义的临床研究。尽管配对的术前/术后设计允许在受试者内部进行比较，但在更大和更多样化的队列中进行验证将是必要的，以研究其普遍性。

与传统和基于POD的流动标志物的比较
与传统血流动力学参数相比，基于POD的指标在分析过程中表现出更强的临床可解释性。这突出了提取与生物过程效果一致的一致、物理上真实的流动结构的优势，而不是逐个探针地评估衍生的传统场。它能够识别导致分为两组的实际流动结构，并简化了结果的临床解释。支持这一点的是，图8中的成对聚类显示了例如LNH和TKE的联合评估具有高区分能力。然而，得到的簇并不对应于临床上有意义的组别，因为它们包含了临床负担高和低的患者的混合。此外，LNH或TKE值差异背后的血流动力学现象仍然未知。因此，虽然传统参数提供了数学上的可分离性，但它们并没有像基于POD的描述符那样产生临床可解释的簇。这进一步强调了基于整体降维的流动分析工具的附加相关性。此外，这些基于POD的工具也可以直接应用于体内速度数据，不需要计算梯度或旋度场，从而避免了额外的不确定性。尽管体内数据本身也存在噪声，并且存在诸如分辨率低等挑战，但诸如鲁棒POD（Robust POD）或数据同化（data assimilation）等技术能够考虑到这些限制，并已应用于流体力学的各种研究中[33, 34]。这些研究结果的临床评估基于30天的随访数据和生化关联，这些数据借鉴了先前临床研究中报告的不良事件与特定生物标志物之间的已知关系。因此，这种方法的可靠性取决于准确的实验室分析、这些生物标志物的预测有效性，以及假设30天的随访数据能够代表长期结果。尽管如此，这些数据仍被视为评估持久性结果的合理替代指标，以证明基于POD的方法的总体适用性以及量化介入后血流恢复的相关性。未来的工作应在更大的队列中验证这些发现，并直接将这种方法应用于体内4D血流MRI的速度测量，以消除数值不确定性。

总之，开发了两种基于POD的血流分析指标，通过评估其与健康血液动力学的结构和动态相似性来量化TAVI术后主动脉血流恢复的程度。所采用的降维方法为复杂血流提供了全面且易于解释的表示。随后的聚类分析显示了不同恢复程度之间的显著差异，并与综合心血管压力特征存在显著关联，从而为识别与已知临床结果相符的脆弱亚组提供了更细致的框架。在更大规模的人群中验证后，这种方法可以为设计优化血流恢复的下一代TAVI设备提供依据。此外，将整体形态描述符与基于POD的血流动力学标志物整合到基于人群的降阶模型中，有助于开发快速、临床可应用的诊断工具，从而促进其向临床实践的转化。