为何年纪越大，乳腺癌的预后越差？

乳腺癌的发病率和死亡率随年龄增长而上升，但衰老与转移之间的关联机制仍不明确。乔治城大学医学中心的研究人员近日发现了一种机制，或许可以解释为何老年人患乳腺癌后结局较差。

　　

乳腺癌的发病率和死亡率随年龄增长而上升，但衰老与转移之间的关联机制仍不明确。大多数临床前研究采用幼龄动物模型，这限制了人们对衰老微环境如何影响癌症的了解。

乔治城大学医学中心的研究人员近日发现了一种机制，或许可以解释为何老年人患乳腺癌后结局较差。

研究指出，RAGE（晚期糖基化终产物受体）与此有关。RAGE是一种细胞表面受体，能够放大炎症信号，并且在转移进展过程中活性会逐渐增强。这项研究成果于5月15日发表在《Communications Biology》杂志上。

通讯作者、乔治城大学医学中心的肿瘤学副教授Barry Hudson博士表示：“我们的研究填补了一项重大空白，表明衰老会显著增加乳腺癌转移风险，而这种效应依赖于RAGE。”

“大多数实验室研究都依赖于幼鼠，这限制了我们对衰老本身如何改变宿主环境（包括免疫功能和慢性炎症状态）的理解，而这些反过来又会影响癌症的行为。”

这项研究的开展也是出于偶然。新冠疫情期间，由于实验室项目减少，研究团队的部分小鼠养了很长时间。这为研究老龄动物的癌症提供了一个难得的机会，而通常来说这类研究既困难又费钱。

于是，研究人员能够直接比较幼龄小鼠和老龄小鼠体内的肿瘤行为差异。

他们使用了三种不同的三阴性乳腺癌小鼠模型，发现尽管原发肿瘤的生长情况相似，但老龄小鼠的肺转移灶数量明显多于幼龄小鼠。小鼠体内的RAGE基因被敲除后，这种与年龄相关的转移灶激增现象几乎完全消失。

研究显示，衰老导致肿瘤中RAGE配体的水平增加，包括在原发肿瘤和转移灶中均存在的S100和HMGB1蛋白。这些变化使得癌细胞更容易侵袭和扩散。

“这些研究结果表明，衰老不仅会增加患癌风险，还会以促进肿瘤扩散的方式改变身体机能，”Hudson说。“RAGE似乎是这些有害的年龄相关通路的关键中介体。”

研究人员还分析了 1000 多例乳腺癌患者的数据，发现AGER（RAGE的编码基因）的高表达及相关炎症基因特征与患者预后较差相关，这印证了这些发现的临床意义。

RAGE已作为多种年龄相关疾病的治疗靶点，这凸显了其在癌症治疗中的潜在价值。此前的研究表明，RAGE抑制剂TTP488（azeliragon）能够在临床前模型中抑制乳腺癌转移。在本研究中，他们发现TTP488能够降低老龄小鼠血清诱导的肿瘤细胞侵袭性。

研究团队目前正在开展一项临床研究，评估TTP488在接受化疗的乳腺癌患者中的疗效。这种药物已在人体试验中展现出良好的安全性，使其成为进一步研究的理想选择。

“这项研究凸显了宿主环境在癌症发展中的重要性。尽管通常认为癌症主要由肿瘤细胞内的突变驱动，但衰老和炎症等系统性因素在塑造癌症行为方面也起着至关重要的作用，”Hudson谈道。

“大多数癌症死亡病例都是由于肿瘤扩散到其他器官造成的，因此了解这些影响因素可能有助于找到限制转移的新策略。”