严重创伤与慢性压力：表观遗传敏感性的根源与结果

《Genetica》：Severe trauma and chronic stress: seeds and fruits of epigenetic sensitivity

自1919年创刊以来，《Genetica》杂志一直高度重视进化发育生物学以及基因型与表型之间的相互作用——这些领域正是大约70年前表观遗传学逐渐兴起的关键交汇点。该学科位于胚胎学、环境因素和主流进化力量之间的交汇处，这不仅解释了其发展的缓慢进程，也解释了为何直到20世纪90年代中期才得到科学界的广泛认可。值得注意的是，1986年《Genetica》杂志曾有见地地刊登了我们其中一位作者（Hutter 1986）关于行为可遗传性变化的论文，后来这种变化被解释为表观遗传效应的结果。果蝇幼虫在选择化蛹地点时所经历的光照条件“突然变化”直接导致了跨代的光偏好转变。本期社论庆祝了这一领域的重要进展，这些进展使表观遗传学在现代生物学中占据了核心地位。过去五年中，通过基于CRISPR/Cas9的表观基因组编辑技术，研究人员在基因组范围内的表观遗传修饰方面取得了新的突破，能够诱导特定基因的沉默或激活。这些成就为多种应用奠定了基础，从追踪用于个性化医疗调整的表观遗传生物标志物，到提高植物抗逆性的新方法。

表观遗传学先驱们的主要动力可能源于他们对生物体发育可塑性的好奇。生命早期的某些时期是否为基因组与环境之间的相互作用提供了桥梁？这种类似拉马克主义的观点可以追溯到20世纪中叶的英国科学家康拉德·H·沃丁顿（Waddington 1956），以及瑞士的恩斯特·哈多恩（Ernst Hadorn）和汉斯·格洛尔（Hans Gloor，Gloor 1947, Hadorn and Gloor 1946）。这些富有远见的科学家认为，所有物种所具有的发育可塑性在环境的刺激下可以被激发出来。他们的努力旨在将发育生物学和遗传学融合为一个新领域，沃丁顿为此创造了“表观遗传学”这一术语（Waddington 1942），并强调这一进化路径被经典达尔文主义选择理论所忽视。同时，沃丁顿提出了“表观遗传景观”的概念，用以解释具有相同基因组的细胞如何沿着不同的发育路径分化，从而形成不同的细胞类型。

表观遗传学领域的开创性观察结果突然挑战了当时的主流观点，即环境对生物体表型的影响不能直接改变其基因组成并成为自然选择的对象。当沃丁顿报告说，由环境诱导的果蝇双胸畸形特征通过持续选择变得“固定”时，两位著名的进化生物学家西奥多修斯·多布赞斯基（Theodosius Dobzhansky）和恩斯特·迈尔（Ernst Mayr）指责他利用遗传同化理论来支持拉马克主义遗传观点。研究人员直到20世纪90年代末才通过果蝇实验阐明了这种前所未有的遗传模式的分子基础。从21世纪中期开始，人们对跨代效应的兴趣迅速增长，这些效应显然与DNA序列的变化无关，这为实验生物学开辟了新的视野，发现了表观遗传修饰与压力、癌症、免疫和儿科疾病、生育问题以及精神障碍之间的联系。

如今，表观遗传学被视为一种适应性强的基因表达方式，主要作用于基因的启动子区域。在生殖细胞和早期胚胎中，大多数诱导的甲基化标记通常会通过两波甲基化重编程机制被清除。尽管有假设认为甲基化标记的不完全清除可以解释某些标记的跨代传递，但其重编程的分子细节尚未完全阐明。同样，尽管DNA序列变异与表观基因组之间的相互作用看似紧密相关，但仍未完全理解。不过，被称为可移动基因组元件（TEs）的元素在基因组、表观基因组和环境之间的相互作用中发挥了重要作用。这一发现表明，通过表观遗传改变实现的TEs的可逆沉默可能在进化过程中起到了被忽视的作用。如今，表观基因组可以被视为生物变异的来源，使生物体能够更快地应对剧烈的环境挑战，尽管这种适应性反应的稳定性较低。

2004年的一项突破性研究（Weaver et al. 2004）展示了母体照顾如何通过DNA甲基化影响特定基因的表达，从而影响应激反应。类似的基础性发现很快表明，从早期生活创伤到饮食成分等各种环境压力都会在DNA上留下分子印记，并可传递给后代。新兴的生化技术揭示了压力与表观遗传变异之间的关系，从而识别出多种能够写入和擦除表观遗传标记的酶。这些酶最早在1965年被描述，而大多数翻译后组蛋白修饰（如乙酰化、磷酸化、泛素化和ADP核糖化）则是在1962至1977年间被发现的（Ramazi et al. 2020）。值得注意的是，DNA甲基化主要发生在富含CpG岛的DNA位点上，这些位点与基因对压力的响应有关，这支持了基因组特定区域CpG含量的选择性维持。此外，甲基化胞嘧啶的突变率几乎是非甲基化胞嘧啶的10倍，表明富含CpG的甲基化区域在基因调控区域成为突变热点（Wilcox et al. 2025）。这再次强调了表观遗传学在进化中的重要作用，因为由环境变化引起的适应性甲基化经过多代传递后可能通过突变过程固定下来。

在哺乳动物中，一个著名的例子是母体照顾如何影响大鼠糖皮质激素受体基因（Nr3c1）的表观遗传变化（Meaney and Szyf 2005）。母体对幼崽的舔舐和梳理行为改变了海马区Nr3c1基因启动子的甲基化状态，从而长期影响其应激反应。将这些发现扩展到人类后，研究发现遭受童年虐待的自杀者其NR3C1基因也表现出类似的表观遗传修饰（Sanabrais-Jimenez 2023）。血清素受体基因3A（HTR3A）的甲基化也与儿童虐待和成年后的心理病理学问题有关（Schechter et al. 2017）。进一步研究早期生活压力对甲基组变化的机制发现，还有其他参与神经传递的基因也携带表观遗传标记，并且这些标记常常持续到成年期。大多数表观遗传敏感性与早期产前或产后经历的压力事件和创伤有关。这一时期似乎对表观基因组的调节至关重要，因为此时细胞的表观遗传可塑性达到峰值，有助于细胞更好地适应异常环境。在复制过程中，这些细胞可能会将甲基化状态的“表观遗传记忆”传递给子代细胞，从而使特定适应性在整个生命过程中得以保持。在人类中，情绪压力通过CpG富集区域的甲基化影响表观遗传反应，导致心理和认知发育障碍。例如，慢性压力会导致大脑海马区BDNF基因启动子的甲基化，增加抑郁和焦虑的风险（Philpotts et al. 2023）。同样，催产素受体基因（OXTR）的表观遗传修饰也与社会认知、情绪调节和精神疾病有关（Maud et al. 2018）。即使是与暴力暴露相关的母体创伤也会影响婴儿和成人的健康结果。例如，叙利亚难民三代人中的DNA甲基化表观遗传特征与直接暴露于暴力有关（Mulligan et al. 2025）。比较了遭受暴力的怀孕祖母和怀孕母亲的家庭与未受暴力影响的对照组后，发现不同甲基化区域与跨代表观遗传标记相关。

关于营养和饮食的研究表明，长期饥荒导致的饥饿会通过甲基化调节代谢途径相关基因，引发跨代表观遗传适应。这种基因表达的改变会导致胰岛素敏感性降低和脂肪储存增加，这些特征在饥荒期间是有利的，但在后来食物充足的环境中则会增加代谢和心血管疾病的风险。这种现象被称为“发育起源的健康与疾病”（DOHaD），将生命早期的逆境暴露与日后特定疾病的风险联系起来。更具体地说，营养素通过胰岛素/胰岛素样生长因子1（IGF-1）或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等信号通路影响生物功能，这些通路调节细胞生长、自噬和代谢。值得注意的是，慢性压力还会加速“表观遗传老化”，增加与年龄相关的疾病风险（Wu et al. 2024）。例如，衰老过程中肿瘤抑制基因的过度甲基化会提高体细胞突变率，从而增加癌症发病率。相反，秀丽隐杆线虫在早期暴露于适度热应力下会延长寿命并增强抗压能力（Lithgow et al. 1995）。除了上述严重的压力和创伤外，常见的生物压力还包括病原体暴露、有毒化合物、过敏原以及气候和生态变化（如温度冲击、干燥、缺氧、干旱或海平面上升）。考虑到潜在压力因素的广泛性，不应忽视环境与基因调控之间的微妙相互作用，因为离散的表观遗传改变可能会累积并形成“表观遗传记忆”（Turgut-Kara et al. 2020）。鉴于表观遗传学在基因与破坏性事件之间的中介作用，重新审视生命进化过程中遇到的重大灾难性事件可能是有意义的。在前寒武纪最后一次大规模冰川期（约5.8亿年前的Gaskiers冰期）之后，海洋中的氧气含量大幅增加，导致大多数物种大规模灭绝。虽然这些灾难性事件深刻影响了生命形式的多样化，但幸存基因组的携带者可能因对环境变化的增强敏感性而更具优势。

最近的发展和强大的工具（如全表观基因组关联研究（EWAS）技术）帮助我们发现了特定环境因素与特定表型之间的联系，这些研究在大量个体中识别和量化了表观遗传标记。这种方法加深了我们对复杂性状和疾病发展的理解，开放的EWAS数据库和平台得到了广泛应用。其他工具（如长读长测序平台）可以直接评估数千碱基对的DNA序列，并同时检测表观遗传修饰。ChIP-seq和ATAC-seq等基于NGS的技术可以绘制影响基因调控的全基因组表观遗传改变图谱。例如，与特定病理相关的染色质可及性的精确分析已经能够生成具有临床意义的疾病生物标志物图谱。在更小的尺度上，单细胞表观基因组学方法揭示了同一组织中细胞的意外异质性。如前所述，基于CRISPR/Cas9的表观遗传沉默技术也为临床环境中基因失活提供了新的可能性。

总体而言，这些技术进步将帮助我们更好地揭示基因编程与环境因素之间的长期隐秘联系。