综述：早产儿心脏的结构与功能异常：从发育到成年

《Journal of the American Heart Association》：Structural and Functional Abnormalities in the Preterm Heart: From Development to Adulthood

　　摘要：与足月婴儿相比，结构正常的心脏的早产儿在成年后患心血管疾病的风险更高。这些患者的心血管发病率和死亡率涉及多种因素：超生理/亚生理水平的氧气暴露、细胞结构的破坏、细胞外基质组成的变化、心肌线粒体数量和功能的异常、未成熟的肌浆/内质网以及手术过程中的压力增加（以及其他机制）。增高的心血管风险需要临床监测。目前的技术，如血压监测、血脂检测、超声心动图和心脏磁共振成像，可以识别这些患者的异常。关于将早产作为心血管发病率和死亡率的重要风险因素的最佳实践指南各不相同，这应影响患者管理。这些患者的肥胖可能会增加风险，值得进一步研究。在为有早产史的儿童的家庭提供咨询时，应将心血管风险降低的教育作为标准护理内容。

非标准缩写和首字母缩略词：
ERK：细胞外信号调节激酶
miRNA：微小RNA

根据“健康与疾病的发育起源”假说，在胎儿发育的关键时期，环境暴露可以永久性地影响器官结构、生理和代谢，从而使胎儿易患成人疾病。例如，赫特福德郡队列研究发现，出生时体重较低的足月婴儿患冠状动脉疾病的可能性是体重正常婴儿的两倍。一项系统评价确定了8项研究，这些研究考察了出生时的胎龄与18岁及以上任何年龄的全因或特定原因死亡率之间的关系（共有6,594,424名参与者）。作者发现这一人群在成年后的死亡率略有增加。增加的心血管疾病包括心血管代谢疾病、高血压、缺血性心脏病、早期心力衰竭和肺血管疾病。该领域的专家评论指出，有早产史的青少年和成人具有紊乱的心肌细胞、较小的双心室容积、较低的心脏质量以及心肌功能的差异。已经提出了几种可能导致有早产史的成人心血管风险增加的机制（图1）。

图1. 提出的机制，说明新生儿心血管系统的改变如何在成年后导致发病率和死亡率的增加。
早产会干扰正常的心脏发育。图中的外层显示了早产新生儿心肌细胞所受的损伤。第二层显示了损伤的结果。早产成人心血管发病率和死亡率的增加可能通过多种机制产生影响。BPD表示支气管肺发育不良；SERCA2表示肌浆/内质网钙ATP酶2。

本综述提供了高质量的证据，证明早产会导致心肌细胞分化受损，从而导致心肌细胞数量减少和电生理特性异常。细胞外基质中过多的胶原蛋白可能导致顺应性降低和舒张功能障碍。氧化应激增加会导致线粒体功能障碍和基因表达改变。压力性暴露，如手术，也可能影响心脏发育；早产儿需要手术干预的可能性显著高于足月婴儿，且这种风险随着早产程度的增加而增加。涉及这种应激反应的途径包括皮质醇、缺氧诱导因子-1、甲状腺激素、胰岛素样生长因子、糖皮质激素、周期蛋白和影响心肌细胞分化的生长因子。

本综述将列举来自动物和人类研究的证据，证明早产会影响心脏发育（图1）。我们还提供了来自动物和人类的证据，证明早产会在成人中引起心血管异常和心血管发病率及死亡率的增加。最后，我们将讨论这些发现应如何影响临床实践（图2）。

图2. 早产成人的筛查考虑因素。

改编自Lewandowski AJ和Levy PT的作品，遵循知识共享署名许可（CC-BY）条款，允许在任何媒介中使用、分发和复制，前提是正确引用原始作品。

晚期妊娠胎儿心脏发育：
心脏发育分为三个阶段：心脏前体细胞的指定、心脏结构的形态发生和心脏成熟。每个阶段都有可能导致不同类型疾病的脆弱性。在动物研究中，早产会干扰心脏成熟。早期胎儿心脏形态发生对于建立心脏的大体形态至关重要，但在正常发育的最后1到2个月期间，心脏成熟也是关键。在早产分娩时，心肌细胞正在经历一系列细胞结构、代谢和基因表达的变化，以从胎儿心肌细胞转变为“成人”心肌细胞。成熟可以分为几个子领域：肌原纤维的成熟、电生理特性的成熟和钙处理的成熟、代谢的成熟以及影响心肌细胞倍性的细胞周期变化。大多数哺乳动物在出生后不久心肌细胞就会退出细胞周期，从而形成相对有限数量的心肌细胞。在人类出生时，心肌细胞的数量相对完整，并在整个生命周期中保持稳定。这一理论通过尸检立体分析和不同年龄段人类心脏活检的碳-14测年得到了最佳验证。通过样本中核弹试验产生的碳-14的整合以及流式细胞术评估了细胞更新率。作者发现，儿童早期的心肌细胞更新率最高，随后逐渐下降，到成年时每年低于1%。作者报告说，他们的数据与已知的小鼠心肌细胞更新率一致。

心肌细胞的数量是由增殖产生的，在妊娠中期达到峰值，然后在妊娠后期随着细胞进入终末分化（单核到双核转变）而减少。在人类和大型哺乳动物（如羊）中，这种数量在妊娠后期/新生儿早期确定；而在啮齿动物中，这一转变延续到出生后早期。在此窗口之后，心脏质量的增加主要通过肥大而不是增殖实现。成熟是由增殖和肥大的调节平衡驱动的，因为心脏前体细胞分化为功能性心肌细胞。

随着胎儿从子宫内环境过渡到子宫外环境，必须发生多种分子、细胞和功能变化才能实现心脏成熟。心肌细胞发展出更高的倍性，退出细胞周期，并从增生性生长转变为肥大性生长。肌节的数量和排列得到改善，并发生蛋白质异构体的转换。心肌细胞内的线粒体数量增加，能量产生方式从主要以糖酵解为主转变为主要以氧化磷酸化为主。未成熟的心肌细胞离子通道和T管表达不足，导致静息膜电位和自动性不同。出生时氧张力的增加抑制了缺氧诱导因子-1的活性，促进了从糖酵解到氧化磷酸化的代谢转变。同时，围产期三碘甲状腺原氨酸水平升高，促进了心肌细胞的终末分化、肌节的延长和线粒体呼吸的增强。胰岛素样生长因子-1通过其受体激活细胞外信号调节激酶（ERK）和磷脂酰肌醇3-激酶信号通路，促进足月时心肌细胞的增殖和存活。随着哺乳动物胎儿接近足月妊娠，增殖细胞核抗原增加，胰岛素样生长因子-1受体减少，这反过来又反映在糖皮质激素受体α-A和P的同时期减少。这种模式表明从细胞增殖向肥大的转变。

早产对心脏发育的影响：
本综述将列举来自动物和人类研究的证据（图1）。我们还提供了来自动物和人类的证据，证明早产会在成人中引起心血管异常和心血管发病率及死亡率的增加。最后，我们将讨论这些发现应如何影响临床实践（图2）。

晚期妊娠胎儿心脏发育：
心脏发育分为三个阶段：心脏前体细胞的指定、心脏结构的形态发生和心脏成熟。每个阶段都有可能导致不同类型疾病的脆弱性。在动物研究中，早产会干扰心脏成熟。早期胎儿心脏形态发生对于建立心脏的大体形态至关重要，但在正常发育的最后1到2个月期间，心脏成熟也是关键。在早产分娩时，心肌细胞正在经历一系列细胞结构、代谢和基因表达的变化，以从胎儿心肌细胞转变为“成人”心肌细胞。成熟可以分为几个子领域：肌原纤维的成熟、电生理特性的成熟和钙处理的成熟、代谢的成熟以及影响心肌细胞倍性的细胞周期变化。大多数哺乳动物的心肌细胞在出生后不久就会退出细胞周期，从而形成相对有限数量的心肌细胞。在人类出生时，心肌细胞的数量相对完整，并在整个生命周期中保持稳定。这一理论通过尸检立体分析和不同年龄段人类心脏活检的碳-14测年得到了最佳验证。细胞更新率通过样本中核弹试验产生的碳-14的整合以及流式细胞术进行评估。作者发现，儿童早期的心肌细胞更新率最高，随后逐渐下降，到成年时每年低于1%。作者报告说，他们的数据与已知的小鼠心肌细胞更新率一致。

心肌细胞的数量是由增殖产生的，在妊娠中期达到峰值，然后在妊娠后期随着细胞进入终末分化（单核到双核转变）而减少。在人类和大型哺乳动物（如羊）中，这种数量在妊娠后期/新生儿早期确定；而在啮齿动物中，相应的转变延续到出生后早期。在此窗口之后，心脏质量的进一步增加主要通过肥大而不是增殖实现。成熟是由增殖和肥大的调节平衡驱动的，因为心脏前体细胞分化为功能性心肌细胞。

随着胎儿从子宫内环境过渡到子宫外环境，必须发生几种分子、细胞和功能变化才能实现心脏成熟。心肌细胞发展出更高的倍性，退出细胞周期，并从增生性生长转变为肥大性生长。肌节的数量和排列得到改善，并发生蛋白质异构体的转换。心肌细胞内的线粒体数量增加，能量产生方式从主要以糖酵解为主转变为主要以氧化磷酸化为主。未成熟的心肌细胞离子通道和T管的表达不足，导致不同的静息膜电位和自动性。出生时氧张力的增加抑制了缺氧诱导因子-1的活性，促进了从糖酵解到氧化磷酸化的代谢转变。同时，围产期三碘甲状腺原氨酸水平升高，促进了心肌细胞的终末分化、肌节的延长和线粒体呼吸的增强。胰岛素样生长因子-1通过其受体激活细胞外信号调节激酶（ERK）和磷脂酰肌醇3-激酶信号通路，促进足月时心肌细胞的增殖和存活。随着哺乳动物胎儿接近足月妊娠，增殖细胞核抗原增加，胰岛素样生长因子-1受体减少，这又反映在糖皮质激素受体α-A和P的同时期减少。这种模式表明从细胞增殖向肥大的转变。

早产心肌的异常：
关于胎儿心脏成熟的许多知识来自动物模型的研究。人类早产儿心肌性能受损与异常发育和异常暴露有关。

动物研究中的证据：
- **细胞内心肌细胞分化受损**：早产羔羊的心肌细胞表现出典型的成熟心肌细胞所缺乏的细胞内机制。在妊娠116天（早产）或140天（接近足月）时，Amanollahi等人对怀孕的母羊实施了安乐死，并使用Western blotting、液相色谱-串联质谱和组织学技术评估了早产羔羊胎儿心肌细胞内的差异。早产心肌细胞表现出多种糖皮质激素受体异构体的减少和胰岛素样生长因子-1受体水平的降低（增殖能力的标志）。Sirtuin-1是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的去乙酰化酶，作为心脏保护剂通过减少氧化应激、炎症和凋亡来发挥作用，在早产羔羊中也减少。肌浆/内质网钙ATP酶2（一种将钙离子从细胞质运输到肌浆/内质网以维持钙平衡的关键酶）在早产羔羊中的浓度也显著降低，肌钙蛋白I的磷酸化模式也发生显著改变。因此，这些变化被认为会损害心肌细胞的钙处理能力并干扰兴奋-收缩耦合。
- **细胞外基质异常**：在1990年代，使用蔗糖间隙电压钳技术研究了不同发育阶段的兔子乳头肌的膜电位和张力生成之间的关系。添加钙或瑞安尼丁（已知会干扰肌浆网中的钙释放）表明，随着妊娠年龄的增加，肌浆网在张力生成中起着越来越重要的作用。通过这样的研究，儿科心脏病学领域普遍认为胎儿和新生儿的肌浆网是不成熟的，并且随着婴儿的成熟，在心脏功能中发挥更重要的作用。
- **细胞外基质异常**：细胞外基质在心脏发育和功能中起着关键作用。临床观察表明，异常增加的细胞外基质纤维化会损害成人心脏的舒张功能。在妊娠约129天的早产羔羊中，产前暴露于脂多糖（一种促炎化合物）或生理盐水。在妊娠约136天的年龄匹配的胎儿对照组中也进行了研究。从两组羔羊和一组足月出生的羔羊中采集心脏组织进行分析。早产样本与足月妊娠年龄匹配的对照组相比，表现出间质胶原沉积增加，这种病理情况在暴露于炎症化合物后进一步加剧。在另一项比较早产羔羊与足月对照组的研究中，发现心脏样本中的胶原沉积增加了6到7倍。
- **心肌细胞代谢改变**：在胎儿羔羊的心肌细胞中，从糖酵解向脂肪酸氧化作为主要能量产生的正常转变受到线粒体功能不足的限制。Bartelds等人设计了一种方案来研究早产羔羊心肌代谢葡萄糖与长链酸的能力。该组比较了妊娠127至134天的胎儿羔羊与足月出生的3至15天大的羔羊。通过脐静脉注入同位素标记的葡萄糖（U-13C葡萄糖）或棕榈酸（白蛋白-13C-棕榈酸）复合体，30至45分钟后同时采集动脉和冠状窦血液样本。该组确定了心脏对放射性标记的葡萄糖或棕榈酸的摄取情况。在胎儿羔羊中，心肌对葡萄糖的氧化较高，而棕榈酸的氧化较低。在新生足月羔羊中，葡萄糖的氧化低于早产组，而棕榈酸的氧化高于早产组。该组证明早产羔羊的心肌可以代谢棕榈酸，但这项研究表明胎儿心肌主要利用糖酵解产生能量。
- **心肌细胞结构和功能的异常**：通过组织学分析，Abraham Rudolph发现晚产羔羊的心肌细胞成熟受损。鲁道夫推断，早产会干扰心肌从增生期向肥大期的正常转变过程。本斯利等人已经证明，早产会在细胞层面显著改变心脏结构。本斯利的研究小组发现，妊娠晚期的羔羊表现出心肌胶原蛋白沉积增加以及心肌细胞倍性增加。鲁道夫对胎儿羔羊的研究表明，妊娠晚期血液中皮质醇水平的升高会引导心肌从增生期向肥大期的正常转变，他担心胎儿或新生儿接触糖皮质激素可能会导致心肌发育不良。鲁道夫关于异常胎儿暴露可能导致心脏发育异常的担忧得到了宫内缺氧模型的支持。在一个宫内缺氧模型中，妊娠126-135天的早产羔羊通过脐带连接到氧合器上。结果显示，在这个时间点，缺氧组的许多心脏功能指标都出现了异常。与宫内正常氧合的胎儿以及未连接到氧合器的正常对照组相比，缺氧组的胎儿最大心输出量、舒张功能、心肌细胞大小和心肌细胞核大小均有所下降。这项研究表明，胎儿缺氧会导致心肌结构和功能的异常。

异常的微小RNA（miRNA）表达模式与心肌细胞分化紊乱有关，可能增加心血管疾病的风险。在足月发育的小鼠中，miR-15家族调控多个细胞周期基因的表达，包括检查点激酶1。敲低miR-15家族与有丝分裂期心肌细胞数量增加有关。miR-106b通过靶向一系列负向细胞周期调节因子（包括转录因子E2f5和周期依赖性激酶抑制剂1C）来促进心肌细胞增殖。

在人类研究中的证据：通过对早产（妊娠23-36周）和足月死产婴儿的心脏组织进行共聚焦显微镜检查，发现早产婴儿的心肌细胞增殖显著减少，这支持了鲁道夫在早产兔身上的研究结果。法德等人的研究通过超声心动图比较了妊娠23-29周的早产婴儿和足月婴儿，发现早产婴儿的左心室出现明显扩张、肥大和球形化，并伴有舒张功能障碍。这些变化在早产婴儿达到妊娠36周时与足月对照组相比仍然存在。多项研究检查了早产婴儿的脉冲波环状组织多普勒速度和收缩期峰值，发现这些指标随妊娠周数的增加而增加，表明早产与心肌功能成熟度之间存在直接关系。

围手术期应激反应在新生儿心肌发育中的作用：新生儿重症监护病房中，有相当比例的婴儿需要接受外科手术，手术原因包括简单的插管操作（如胃造口管和中心静脉导管置入）或复杂的诊断性手术（如先天性膈疝、气管食管瘘、坏死性小肠结肠炎、腹裂、脐膨出、胆道闭锁、脊髓脊膜膨出、主动脉缩窄、大血管D型转位、左心发育不良和先天性肺畸形）。一项关于新生儿重症监护病房使用情况的长期研究表明，4%的住院婴儿需要接受高难度外科手术。德克萨斯州的一项针对Medicaid患者的调查发现，极早早产组每100名患者中有135.9例手术，而非常早早产组、中度/晚期早产组和足月组分别为35.4例、15.5例和6.5例。这表明随着早产程度的增加，手术暴露率显著上升。手术对早产新生儿提出了特殊挑战，为了维持体内平衡并存活下来，新生儿必须进行一系列适应性调整。新生儿手术后，下丘脑-垂体-肾上腺轴会被激活，血清皮质醇和促肾上腺皮质激素浓度会升高。在持续应激的情况下（如长时间机械通气或反复手术干预），代偿性负荷可能会超过正常的负反馈机制，导致持续的应激反应和内分泌信号通路的紊乱。手术的生理应激及其引发的神经内分泌反应与组织损伤引起的炎症和氧化应激相互作用。接受外科手术的儿科患者表现出白细胞介素-6和白细胞介素-10水平升高。在新生儿接受先天性心脏手术时观察到围手术期氧化应激，但在非心脏手术后也有所发现。总体而言，这些氧化应激、炎症和神经内分泌应激显著改变了心肌发育的生化环境。

动物研究中的证据：糖皮质激素受体是过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1-α的上游调节因子。糖皮质激素在新生儿心肌线粒体中从碳水化合物糖酵解向脂肪酸氧化的转变过程中起关键调节作用。糖皮质激素暴露的具体时间和剂量具有显著影响，因为过量的皮质醇暴露可能导致糖皮质激素受体和过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1-α的下调。这种下调可能会损害心脏对糖皮质激素的适当反应和能量代谢的转换。同样，在胎儿动物模型中，外源性皮质醇输注会刺激心肌细胞增殖而非肥大期生长。新生儿绵羊模型显示，产前皮质醇暴露会导致心肌厚度增加。神经调节素1/红细胞性白血病病毒癌基因同源受体酪氨酸激酶信号通路对心肌细胞增殖和分化至关重要。神经调节素1结合后会使红细胞性白血病病毒癌基因同源受体酪氨酸激酶受体二聚化，激活丝裂原活化蛋白激酶/ERK通路，从而促进心肌增殖和存活。丝裂原活化蛋白激酶/ERK通路受到双重特异性磷酸酶1和红细胞性白血病病毒癌基因同源受体反馈抑制剂的抑制，这些抑制剂会阻止丝裂原活化蛋白激酶/ERK通路的激活。双重特异性磷酸酶1和红细胞性白血病病毒癌基因同源受体反馈抑制剂在皮质醇与糖皮质激素受体结合时上调，是心肌发育自然过程的关键调节因子。皮质醇释放的紊乱和对外源性或过量皮质醇释放的反应导致的糖皮质激素受体下调会干扰这一过程。这些通路的紊乱会损害心肌细胞分化并导致转录衰减。

体外模型研究中的证据：miRNA是基因表达的关键转录后调节因子，miR-200家族在调节心肌细胞分化中起重要作用。miR-200b靶向GATA结合蛋白4以抑制细胞生长和分化，而miR-200b-3p在胎儿心脏发育过程中调节氧化代谢。miRNA也被发现是围手术期应激的调节因子。miR-200b与先天性心脏手术后的促炎途径和细胞凋亡上调有关，是与术后器官功能障碍密切相关的miRNA之一。目前尚不清楚术后器官功能障碍是否由miRNA介导的心肌发育紊乱引起。先天性心脏手术后，新生儿肌钙蛋白水平也会升高，持续8小时的肌钙蛋白升高是低灌注、损伤和死亡的强烈指标。这种关联与心肺旁路或主动脉夹闭时间无关，表明它也可能发生在非心脏手术的新生儿中。围手术期组织氧供应不足（通过缺氧、贫血或低心输出量状态）以及高后负荷状态都可能导致心肌损伤。

综上所述，围手术期的炎症和氧化应激、组织损伤、神经内分泌应激的紊乱共同创造了新生儿手术人群中独特的心肌发育环境。新生儿为维持体内平衡而产生的多系统反应可能会影响心肌发育的调节。

从婴儿期到成年的转变：持续的细胞特征：鲁道夫等人已经证明，早产羔羊出生时存在细胞内、细胞外和组织结构的异常。有早产史的成人出现的心血管疾病和死亡率要求对有早产史的动物模型进行纵向研究。这些研究表明，早产会在发育中的心肌留下持久的特征，这些特征会导致终生的心血管疾病倾向。在一个早产羔羊模型中，雄性单胎羔羊被提前分娩，并在14.5个月大时比较了有和没有早产史的羔羊的多项指标。与足月羔羊相比，早产羔羊的心肌细胞数量显著减少，表明出生时仅提前几周就会对心脏的细胞结构产生不利影响。曾经在出生后接受机械通气的早产羔羊与没有通气史的足月羔羊在2个月和5个月大时进行了比较，结果显示在心肌细胞数量、心肌细胞横截面积或凋亡/增殖标志物方面没有显著差异，但在间质胶原水平上存在显著差异。早产羔羊的心脏中胶原沉积增加，尤其是在左心室心肌中。作者推测这些发现可能会影响心肌收缩力并导致心肌功能受损。这些关于早产羔羊的纵向研究结果值得进一步探讨。

此外，早产和低出生体重还与毛细血管稀疏有密切关联。毛细血管稀疏指的是各种器官中毛细血管密度的降低，这种变化后来与足月时的高血压有关，并在后来发展为原发性高血压的成人患者中观察到。动物研究表明，出生后的高氧暴露会导致抗氧化能力低下，从而产生过多的活性氧，进而导致内皮细胞凋亡和毛细血管丢失。出生后暴露于超生理水平的氧气是导致早产成人心脏功能异常的重要因素。出生后36周仍需要补充氧气与支气管肺发育不良的发展显著相关。支气管肺发育不良越来越被认为是早产儿长期心血管疾病的驱动因素。持续的肺血管疾病、双心室功能障碍和全身血管异常都会导致肺和全身性高血压以及不良的心脏代谢结果。动物模型中已经充分研究了围产期缺氧对成人心脏功能的影响。暴露于缺氧的怀孕大鼠的后代成年后表现出异常的心肌血管紧张素II型受体和糖皮质激素受体表达，这与心脏对缺血损伤的脆弱性有关。暴露于围产期缺氧的成年豚鼠平均动脉压显著升高，每搏输出量、心输出量和射血分数显著降低。有趣的是，这种统计显著性仅在雄性豚鼠中观察到，这使作者推测雌性可能具有对胎儿缺氧损伤的保护作用。在不同妊娠期给怀孕大鼠注射炎症刺激物，并在后代4个月和8个月大时进行超声心动图检查。胎儿期暴露于炎症的大鼠左心室后壁厚度显著增加，收缩压也显著升高。另一项类似的研究中，子宫内暴露于炎症的成年大鼠心肌胶原沉积增加。

人类研究中的证据：一项涉及超过200万人的瑞典队列研究表明，心力衰竭的发生率与出生时的妊娠周数呈负相关。与足月分娩相比，极早早产儿的心力衰竭发病率增加了3.6倍。56 另一项包括超过200万人的瑞典队列研究以成年后的缺血性心脏病作为主要结局指标，也发现18至43岁之间的缺血性心脏病与出生时的胎龄呈负相关。57 早产的青少年和成人的心脏双心室体积较小，左心室壁厚度增加，运动时的每搏输出量减少。58 即使在现代，早产的成年人在18年后的全因死亡率仍高出30%至50%。2 其他涉及数百万例分娩的队列研究显示，这些成年人在成年后出现多种心血管疾病，如高血压、59, 60 缺血性心脏病和心力衰竭。56 对27项研究的荟萃分析表明，早产成人中脂质紊乱更为普遍。61 一项使用心脏磁共振成像的研究发现，早产成人的左心室质量增加。早产程度越严重，质量增加越明显。该研究中患者的左心室几何结构异常。尽管这些参与者的射血分数正常，但其他更精细的功能指标显著降低，包括收缩期和舒张期峰值应变率和速度以及旋转运动。62 母亲患有先兆子痫的历史也与功能受损相关。62 通过心脏磁共振成像确定，早产的年轻人左心室的细胞外容积分数较高，这与胎龄呈负相关，可能是其舒张期功能受损的原因。63 新的证据表明，早产儿的miRNA谱型具有特定的病理特征。Hromadnikova等人研究了通过胎膜早破出生的儿童（3-11岁）的miRNA谱型，并将其与足月出生的儿童进行了比较。早产儿童与足月儿童相比，某些miRNA（如miR-1、miR-23和miR-133）的表达不同。17 仅在有异常临床表现的早产儿童中观察到miR-24-3p的上调。61 对因心肌梗死死亡的成人和因非心脏原因死亡的年龄匹配对照组的心脏组织样本进行死后分析显示，心肌梗死组的miR-24-3p表达显著降低。这些成人数据可能表明miR-24-3p与冠状动脉疾病有关。64 Humanin是一种源自线粒体的肽；临床前研究认为humanin是线粒体健康和功能的标志物。动物研究表明，出生后的高氧暴露会导致左心室心肌细胞线粒体发育不良和功能障碍。来自“早产成人健康调查”（出生时胎龄<30周）的18至29岁人群与出生时胎龄>37周的同龄人进行了匹配，并比较了他们的血清humanin水平。在抽血的同时进行了经胸超声心动图检查。早产组的血清humanin水平显著低于足月组。较低的humanin水平与左心室射血分数和整体纵向应变降低相关。8

**早产：心血管风险的增强因素：如何改变实践**
对于有早产史且心脏结构正常的患者，进行心脏监测是有根据的。8, 11, 58, 62 早产与缺血性心脏病、高血压和心力衰竭的发病率增加有关。其机制尚未完全明了，但动物模型表明，早产固有的器官发生异常可能导致这些成年患者的病理变化。这一理论与“健康与疾病的发育起源”假说一致，该假说认为某些成人疾病具有胎儿/发育起源。65 将早产视为重要的心血管风险因素意味着在患者就诊时应记录其出生史，以提供最佳咨询和监测。11 目前，关于减轻早产患者已知心血管疾病风险的治疗策略的数据有限。监测建议与针对具有增加的心脏代谢风险因素的患者相似（见图2）。必须强调对这些患者进行生活方式的改变，如健康饮食和定期锻炼。即使没有症状，对于有高风险新生儿史的成年人，也应考虑进行心电图、超声心动图和/或肺功能测试。11

血脂异常可能是遗传的，但也可能由特定医疗条件引起，如糖尿病、肾病综合征、慢性肾病、原位心脏移植等。指南建议在9至11岁和12至17岁进行普遍的血脂筛查；然而，当存在特定风险因素时，建议在更早的年龄进行筛查。目前，儿科预防心血管医学中没有统一的阈值来决定何时开始使用降脂药物。国家心肺血液研究所/美国儿科学会的当前儿科血脂筛查和治疗建议基于年龄和风险因素；然而，早产本身并不包含在早期筛查或干预的公认条件中。66, 67 与血脂筛查建议不同，儿科高血压筛查和管理指南特别指出早产和低出生体重是早期评估血压的指征，反映了早产与后期高血压风险之间的持续流行病学关联。68 出生时胎龄<32周、胎龄相应的小体型、极低出生体重或其他需要重症监护和脐带插管的新生儿并发症都是3岁以下儿童测量血压的指征。已知有早产史的儿童肾单位数量较少，这使他们容易患肾脏疾病和高血压。69 需要进一步研究以更好地理解早产与儿童高血压和血脂异常之间的联系。尽管越来越多的证据表明早产与终生心血管风险相关，但当前的成人高血压和胆固醇管理指南尚未将早产作为正式的风险修饰因素或治疗决定因素。70

儿童肥胖对成人心血管健康结果的影响已有充分记录。需要进一步研究以评估有早产史的肥胖儿童是否比足月出生的肥胖儿童有更高的不良健康结果风险。一项针对1985至1989年在芬兰北部出生的个体的基于人群的队列研究包括134名出生时胎龄<34周（早期早产）的参与者、242名出生时胎龄34至36周（晚期早产）的参与者以及344名出生时胎龄37周或更晚的参与者（对照组）。2009年至2011年间对这些组进行了检查，有早产史的个体与对照组相比，体脂百分比更高，腰围更大，肝酶异常更明显。作者得出结论，即使在晚期早产组中，早产也会增加心脏代谢风险。71 儿童肥胖是美国的一个公共卫生危机。2017年至2018年进行的一项全国儿童健康调查显示，美国2至5岁儿童中有13.7%、6至11岁儿童中有19.3%、12至18岁儿童中有20.9%患有肥胖。72 实际上，儿童肥胖和有早产史的儿童的比例都在增加。当儿童患有肥胖相关的高血压时，改变其饮食、体力活动和睡眠习惯可能有助于控制高血压。这些生活方式的改变通常在开始用药前进行尝试。饮食改变包括减少食物份量、增加水果和蔬菜摄入量、减少糖分摄入量以及增加水分摄入量。美国儿科学会建议婴儿（出生至12个月）每天至少进行30分钟的地面游戏。幼儿（12至36个月）和儿童（3至5岁）每天应进行180分钟的游戏。对于幼儿，其中至少60分钟应为高强度活动。6至12岁的儿童这一时间保持不变，青少年则增加到60至90分钟的高强度体力活动。如果家庭条件允许，应尽量减少或消除屏幕时间。73 本综述中的数据表明，这些建议应在对有早产史的儿童的家长咨询中得到强调。

有肥胖或早产史的儿童有一些共同的健康结果：缺血性心脏病、高血压和心力衰竭的发病率增加。对于有早产史的儿童群体，最佳儿科实践可以从已知关于儿童肥胖风险降低的方法中借鉴很多。通过调整热量摄入、水分摄入和积极体力活动来降低体脂百分比和腰围，可以显著改变有早产史的肥胖患者的风险。

**结论**
有早产史的患者具有独特的心血管风险。多种因素导致了早产婴儿在成年后的心血管发病率和死亡率增加。8, 11, 58, 62 像血压监测、血脂检测、超声心动图、心脏磁共振成像和生物标志物检测这样的技术对这些患者的定期评估非常有用。虽然简单的参数（如射血分数）可能无法在儿童中观察到异常，但通过心脏磁共振成像等更精细的分析方法可能在年轻人中显现出来。62 一些指南将早产作为正式的心血管疾病风险修饰因素或治疗决定因素，而其他指南则没有。需要进一步研究以更好地理解早产与心血管风险增加之间的联系，未来的研究可能会改变现有的最佳实践指南。根据对其他心血管风险因素（如肥胖）的现有知识，关于每天应进行多少高强度体力活动的建议可能对有早产史的儿童的长期健康结果产生重大影响。

**资金来源**
本研究未接受任何外部资助。