综述：用于组织工程应用的聚合物改性聚乳酸的最新进展

《Materials Chemistry Frontiers》：Recent advances in polymer-modified poly(lactic acid) for tissue engineering applications

　　聚乳酸（PLA）是由于其生物相容性、可加工性和良好的机械强度而被最广泛用于组织工程的生物可降解聚合物之一。然而，其固有的脆性、疏水性和对降解及生物信号传导的控制能力有限，需要进行大量的改性。本综述总结了近期在基于聚合物的改性策略方面的进展，这些策略旨在使PLA适用于组织工程应用。我们系统地讨论了物理混合、化学共聚以及体相和表面接枝方法，强调了每种方法如何调节薄膜、纤维和三维支架的机械性能、降解动力学、表面生物活性以及加工兼容性。特别是，我们探讨了新兴的液晶改性策略，这些策略引入了超出传统各向同性复合材料的分子有序性。通过比较不同改性方法和制备工艺下分子编程的多功能PLA平台的结构-性质-功能关系，本综述指出了当前的限制，并概述了未来能够满足组织工程复杂需求的可能性。

### 1. 引言

聚乳酸（PLA）是一种热塑性聚合物，通过发酵植物淀粉从可再生资源如玉米和甘蔗中获得。它通常通过乳酸的直接缩聚或内酯的开环聚合来合成。直接缩聚涉及乳酸单体的脱水和缩合过程，但反应过程中产生的水分难以去除，从而限制了可达到的分子量，并导致材料性能较差。因此，这种途径很少用于生产高性能的医用级PLA。开环聚合则是将乳酸转化为环状二聚体内酯，随后使用八氧化物二锡等催化剂进行聚合。这种方法代表了医用级PLA的主要工业生产途径，因为它可以精确控制分子量和链结构，进而调控降解行为和机械强度。PLA存在多种立体化学形式，包括聚（L-乳酸）（PLLA）、聚（D-乳酸）（PDLA）和外消旋聚（D,L-乳酸）（PDLLA），每种形式的物理性质都强烈依赖于其立体化学结构和分子量。除非另有说明，本文讨论的改性均针对PLLA。从1780年发现乳酸，到1932年Wallace Carothers开发出PLA，再到1966年认识到其医学潜力，PLA逐渐成为生物医学应用中最广泛使用的聚合物之一。PLA的宏观机械性能主要由其分子量和多分散指数决定。强大的机械性能要求分子量显著超过缠结阈值（约9000 g mol?1）。Tsuji确定分子量是立体复杂结晶的主要决定因素。低分子量的PLLA和PDLA容易形成具有高熔点（约230 °C）的专性立体复杂晶体，这显著提高了宏观热稳定性；然而，高分子量的变体（>100,000 g mol?1）由于链缠结而受损。这种链缠结阻碍了分子扩散和配对，导致共存着同质晶体和立体复杂晶体，从而降低了聚合物的整体热稳定性。然而，PLA在加工过程中极易发生热降解，其分子量可能降至40,000 g mol?1以下，导致拉伸强度大幅下降。使用聚碳二亚胺等稳定剂可以有效维持分子量在90,000 g mol?1以上，从而保持约60 MPa的拉伸强度。此外，改变分子量分布的聚合物链结构修饰也起着关键作用。通过反应性挤出对线性PLA（典型的聚合物分散度<2.0）进行改性以引入长链分支，可以扩大多分散指数。这种结构演变显著增强了熔融态的应变硬化，并在很大程度上保持了高弹性模量。

由于PLA的生物相容性、生物可降解性、良好的可加工性和相对较高的机械强度，它现在被视为一种适合医疗应用的代表性生物可降解材料。在体内，PLA降解为乳酸，后者进入正常的代谢途径并安全排出，具有最小的毒性。PLA的拉伸强度在50–70 MPa范围内，与骨头相当，高于许多其他生物可降解聚合物。作为一种热塑性聚合物，PLA兼容传统的和先进的加工技术，包括注塑成型、挤出、纤维纺丝和三维（3D）打印。PLA是一种半结晶聚合物，具有良好的光学透明度。值得注意的是，PLLA在其晶体结构中CO偶极子的排列表现出压电行为。在机械应力下，PLA会产生电荷，这一特性对骨骼和神经再生特别重要，因为电信号已被证明可以促进细胞生长和分化。

尽管具有这些优势，原始的PLA仍存在几个固有的局限性，包括低冲击韧性、低亲水性、狭窄的加工窗口和缓慢的降解速率。原始PLA的断裂伸长率通常很低，约为5%，反映了明显的脆性和较差的冲击阻力，这限制了其在承重应用中的使用。聚合物表面高度疏水，接触角约为75–80°，PLA纤维膜的接触角常超过120°，导致细胞附着不良和炎症反应风险增加。作为一种半结晶聚合物，PLA的降解行为受结晶度的影响很大。分子量通过调节末端基团的密度和链缠结来控制降解动力学，高分子量的PLA具有较长的诱导期。相比之下，低分子量的PLA具有更高的羧基末端基团密度，促进局部酸化的快速形成并引发非线性自催化加速。多分散性进一步调节这一过程：宽的分子量分布引入了快速水解和扩散的短链寡聚物，导致机械完整性的过早丧失。此外，PLLA和PDLA之间的立体复合作用形成了一个密集的物理屏障，这种晶体结构有效延缓了水和酶的渗透，与无定形或同质PLA相比显著延长了降解周期。高度结晶的PLA可能在长达2–3年的时间内降解非常缓慢，这不适用于需要快速愈合的组织。

随着人类预期寿命的持续增加，解决各种医疗挑战的紧迫性越来越明显。组织工程作为一个整合工程和生物学的跨学科领域，旨在通过支架、化学信号和生物活性细胞的协同整合来维持、恢复或增强组织功能。在这方面，生物材料通过提供机械支持同时作为细胞附着和增殖的3D模板发挥核心作用，随后在新组织形成时进行控制性降解。因此，用于组织工程的材料必须满足极其严格的标准。其中最重要的标准是生物相容性，以及抗菌性、无毒性、无致突变性、无致畸性、无致抗原性和无致癌性，以避免引起局部或系统性的病理反应。

PLA已成为医学应用中最广泛使用的生物可降解聚合物之一，因为其降解产物乳酸可以被人体自然代谢，确保了高水平的生物安全性。然而，为了满足组织工程的多功能需求，人们已投入大量努力来改性PLA，以克服其固有的脆性、疏水性和降解速率与组织再生之间的不匹配。最近的研究表明，加入低分子量增塑剂（如柠檬酸酯和甘油）可以有效降低玻璃化转变温度（Tg），并增加链的移动性和韧性。同时，无机纳米填料（包括羟基磷灰石、生物活性玻璃、碳纳米管和碳纤维）经常被掺入PLA基体中，以增强骨传导性和机械强度。尽管这些方法在药物输送系统和特定骨科应用中显示出某些好处，但在复杂的组织工程应用中，它们的局限性逐渐显现。低分子量增塑剂在生理条件下会扩散、迁移和渗出，不仅导致时间依赖性的脆化，还会释放可能引起细胞毒性和炎症反应的小分子。同样，有机和无机纳米填料在骨组织工程中显示出有希望的性能，但它们与PLA基体的界面相容性往往不足，导致聚集和应力集中，最终损害复合材料的整体机械完整性。此外，高的填料含量通常会降低加工性能，并限制了先进制造技术（如3D打印）构建精细仿生结构的适用性。相比之下，基于聚合物的PLA改性被认为更适合组织工程应用。尽管医用级聚合物的选择受到严格监管要求的限制，但引入高分子量聚合物链提供了明显优势。它们长的链结构和高度的缠结大大降低了从基体中迁移的可能性，从而支持植入设备的长期生物安全性和机械稳定性。通过选择具有互补性质的聚合物（如亲水性聚乙二醇（PEG）或高延展性的聚（ε-己内酯）（PCL），可以在分子水平上调节PLA的降解行为、表面润湿性和机械性能，以更好地适应细胞外基局的复杂环境。此外，制造技术不仅定义了构件的宏观几何形状，还调节了其微观拓扑结构、孔隙率和表面能，这些因素共同决定了细胞附着、迁移、分化和体内降解动力学。基于聚合物的PLA系统通常保持更适宜的加工窗口，并与先进的制造方法（包括电纺、微流控和3D生物打印）兼容。

基于此，本综述重点关注了过去五年中用于组织工程的完全聚合物改性PLA系统的最新进展。根据不同的改性机制，这些策略被分为物理混合、化学共聚和聚合物接枝。每种类别都根据最终材料形态及其在特定组织工程结构中的应用进行了讨论。通过对这些基于聚合物的改性策略的系统性分析，结合相关的制造技术和应用背景，本综述旨在为设计满足现代组织工程严格要求的PLA基生物材料提供一个更清晰的框架。

### 2. PLA改性的聚合物混合

聚合物混合代表了一种最容易实现且可扩展的物理策略，可以在不改变PLA共价骨架的情况下调整其性能，而是依靠热力学混合来保持每个组分的固有化学身份。由于PLA的高刚性和强度，它已被广泛用于承重的生物医学应用，尤其是组织工程支架。然而，其固有的脆性、疏水表面化学和相对较慢的降解动力学显著限制了其在体内的生物整合和功能寿命。将PLA与次要聚合物混合提供了一种多样化的途径来克服这些限制。亲水性聚合物可以提高表面润湿性和蛋白质吸附，弹性或低Tg聚合物可以提高韧性和柔顺性，而可降解聚合物可以调节水解降解曲线。此外，天然来源的聚合物（如壳聚糖、胶原蛋白和明胶）表现出优越的生物活性，使得基于PLA的混合物既能结合合成聚合物的机械完整性，又能具备天然大分子的生物功能性。这种组合使它们更适合需要同时提供机械支持和生物信号传递的组织工程应用。

### 2.1. 聚合物混合薄膜：结合机械柔顺性和表面生物相互作用

基于PLA的混合薄膜已被广泛研究作为模型系统，以了解组成和加工如何共同调节机械柔顺性、表面润湿性和降解行为。这些参数并非独立作用，往往通过相形态和结晶动力学强烈耦合。例如，将PLA与延展性聚合物（如PCL或PEG）混合可以增加断裂时的伸长率，同时改变表面亲水性。Weng等人证明，电纺PLA/PCL和PLA/PEG混合薄膜相对于溶剂浇铸的对应物表现出抑制的微相分离和降低的结晶度，从而形成高度多孔的形态和改善的柔韧性。这些结果突出了PLA混合的一个主题：机械柔软化和表面润湿性的实现往往是以增加加工敏感性为代价的，特别是在溶剂选择和蒸发动力学方面，如图1a所示。

图1展示了通过电纺和溶剂浇铸制备的PLA混合薄膜的形态和功能性能。(a) 由PLA/PEO（1:1）混合物组成的电纺（i）和溶剂浇铸（iii）及（iv）薄膜的照片。(b) 微米厚PLA混合薄膜的照片以及0P(VDF–TrFE):100PLA（ii）、25P(VDF–TrFE):75PLA（iii）、50P(VDF–TrFE):50PLA（iv）、75P(VDF–TrFE):25PLA（v）和100P(VDF–TrFE):0PLA（vi）的扫描电子显微镜照片。转载自参考文献84，版权2025，Elsevier。(c) MCp和BCp化合物对S. aureus ATCC 29213菌株的抗菌活性筛选。(i)PLA、PLA/PEG、PLA/PEG/MCp和PLA/PEG/BCp复合薄膜对抗大肠杆菌ATCC 53323和金黄色葡萄球菌ATCC 29213的抗菌膜活性（ii）。数值为三次测量的平均值；误差条代表标准偏差。经参考文献87的许可转载。版权2025，美国化学会。除了脂肪族聚酯外，含有电活性聚合物的功能性混合物进一步扩展了PLA薄膜的用途。Suresh等人报告称，PLA/聚偏二氟乙烯-三氟乙烯（P(VDF–TrFE）混合物在50:50的比例下表现出依赖于组成的分子有序性，这种比例平衡了拉伸刚度和电活性相的形成（图1b）。这样的系统展示了混合如何引入与生物电子接口和智能敷料相关的多功能性（即，机械柔顺性与机电响应性的结合）。三元混合策略提供了额外的自由度。Tuancharoensri等人利用光学三元相图快速筛选了PLA/PCL/醋酸纤维素系统，确定了一个广泛的组成窗口（55-85 wt% PLA），在该窗口下材料具有卓越的延展性（>350%的伸长率）同时保持生物可降解性。同样，Baimark和Phromsopha报告称，含有PEG的嵌段共聚物混合物，如PLLA–PEG–PLLA/PEG系统，主要通过降低玻璃化转变温度（Tg）和增强链流动性来起内部增塑剂的作用。

此外，功能性添加剂可以进一步增强含有抗菌活性的PLA薄膜。Demir等人将咪唑官能化的环三磷杂氮烯引入PLA/PEG基质中，尽管机械强度有所下降，但仍实现了强效的抗菌效果（例如，对抗大肠杆菌和金黄色葡萄球菌）。这种生物功能与机械完整性之间的权衡仍然是混合薄膜设计中的一个核心挑战。物理混合薄膜的关键限制是其形态不稳定性，这从根本上源于高的界面自由能，该自由能从热力学上驱动液滴的聚集和宏观相的粗化。基于这一热力学框架，Fredi和Dorigato强调嵌段和接枝共聚物可以选择性地定位在相界处，作为大分子表面活性剂显著减少界面张力并抑制宏观相分离。在玻璃态PLA系统中，Li等人和Larson等人使用两亲性双嵌段共聚物展示了这一概念。他们发现与PLA相溶的嵌段（如聚环氧乙烷（PEO）在热力学上锚定在PLA基质中，而橡胶状嵌段形成亚微米级的分离核心，有效地降低了界面能量并驱动稳定的胶束网络的自组装。此外，特定的热力学相行为高度依赖于聚合物的架构；正如Lee等人所阐明的，引入接枝-嵌段聚合物可以对橡胶状域在PLA基质中的长程有序性和均匀纳米级分散进行精确控制。Coote等人证明，这种类似表面活性剂的界面稳定作用允许持续的相形态和长期韧性保持（超过九个月），有效地抵消了PLA物理老化的热力学驱动力。即使在严重的后处理变形下，如单轴拉伸，这些热力学稳定的域仍然保持完整，从而实现了独特的双轴增强机制。总的来说，这些研究表明，PLA增强的有效性不仅取决于分散相的物理性质，更根本地取决于通过工程化的嵌段和接枝架构对界面形态的热力学稳定。

2.2. 具有微结构的静电纺丝纤维支架

静电纺丝因其能够生成与细胞外基质极为相似的纳米到微米级结构而成为制造PLA基纤维支架的主要策略。通过控制施加电压、溶液浓度和收集器几何形状等加工参数，静电纺丝可以调节纤维直径、孔隙率和支架的排列，所有这些都会影响细胞黏附和迁移。我们在这里注意到，有几篇综述总结了静电纺丝PLA和PLA/PCL混合物在再生医学中的应用。虽然这些综述全面列举了在血管、神经和骨组织中的应用，但它们主要强调了加工与性能之间的相关性，而不是结构与功能之间的耦合。最近的实验研究揭示了混合物组成如何控制静电纺丝过程中的微结构演变。Karpova等人发现了PLA/PCL纤维中依赖于组成的相反转，这显著改变了片段移动性、扩散性和药物释放动力学。将PLA与生物活性聚酯混合进一步增强了支架与细胞的相互作用。Solarz等人开发了PLA/聚羟基辛酸酯纤维支架，其实验装置如图2a所示。结果显示与原始PLA相比，这些支架具有更好的亲水性和细胞相容性（图2b），同时纤维直径减小，有利于软组织再生（图2c）。重要的是，加工策略本身可以超越组成的影响。Goreninskii等人证明，多通道静电纺丝保持了PLA和PCL相的晶体学特性，与单通道混合溶液纺丝相比，提高了多能干细胞的黏附能力。通过混合还可以引入热响应行为。Sringam等人报告称，高分子量的PEG-PLA在接近生理温度下表现出优异的形状记忆性能，允许采用自膨胀支架等最小侵入性部署策略。将PLA纤维与载药壳聚糖/PVA纳米纤维或明胶复合的纱线结构进一步说明了分层混合如何改善抗菌活性（例如，L929成纤维细胞）和降解速率，而不会造成灾难性的机械妥协。

2.2. 具有微结构的静电纺丝纤维支架

静电纺丝作为一种主要的 PLA 基纤维支架制造策略，因为它能够生成类似于细胞外基质的纳米到微米级结构。通过控制施加电压、溶液浓度和收集器几何形状等加工参数，静电纺丝可以调节纤维直径、孔隙率和支架排列，这些因素都会影响细胞的黏附和迁移。这里我们注意到，有几篇综述总结了静电纺丝 PLA 和 PLA/PCL 混合物在再生医学中的应用。尽管这些综述全面列举了在血管、神经和骨骼组织中的应用，但它们主要强调加工与性能之间的相关性，而不是结构与功能之间的耦合。最近的实验研究揭示了混合物组成如何控制静电纺丝过程中的微结构演变。Karpova 等人发现了 PLA/PCL 纤维中依赖于组成的相反转，这显著改变了片段移动性、扩散性和药物释放动力学。将 PLA 与生物活性聚酯混合可以进一步增强支架与细胞的相互作用。Solarz 等人开发了 PLA/聚羟基辛酸酯纤维支架，实验装置如图 2a 所示。结果显示，与原始 PLA 相比，这些支架具有更好的亲水性和细胞相容性（图 2b），同时纤维直径减小，有利于软组织再生（图 2c）。重要的是，加工策略本身可以超越组成的影响。Goreninskii 等人证明，多通道静电纺丝保持了 PLA 和 PCL 相的晶体学特性，与单通道混合溶液纺丝相比，提高了多能干细胞的黏附能力。通过混合还可以引入热响应行为。Sringam 等人报告称，高分子量的PEG-PLA 在接近生理温度下表现出优异的形状记忆性能，允许采用自膨胀支架等最小侵入性部署策略。将 PLA 纤维与载药壳聚糖/PVA 纳米纤维或明胶复合的纱线结构进一步说明了分层混合如何改善抗菌活性（例如，L929 成纤维细胞）和降解速率，而不会造成灾难性的机械妥协。

2.2. 具有微结构的静电纺丝纤维支架

静电纺丝作为一种主要的 PLA 基纤维支架制造策略，因为它能够生成与细胞外基质极为相似的纳米到微米级结构。通过控制施加电压、溶液浓度和收集器几何形状等加工参数，静电纺丝可以调节纤维直径、孔隙率和支架排列，所有这些都会影响细胞的黏附和迁移。我们在这里注意到，有几篇综述总结了静电纺丝 PLA 和 PLA/PCL 混合物在再生医学中的应用。虽然这些综述全面列举了在血管、神经和骨骼组织中的应用，但它们主要强调了加工与性能之间的相关性，而不是结构与功能之间的耦合。最近的实验研究揭示了混合物组成如何控制静电纺丝过程中的微结构演变。Karpova 等人发现了 PLA/PCL 纤维中依赖于组成的相反转，这显著改变了片段移动性、扩散性和药物释放动力学。将 PLA 与生物活性聚酯混合进一步增强了支架与细胞的相互作用。Solarz 等人开发了 PLA/聚羟基辛酸酯纤维支架，其实验装置如图 2a 所示。结果显示，与原始 PLA 相比，这些支架具有更好的亲水性和细胞相容性（图 2b），同时纤维直径减小，有利于软组织再生（图 2c）。重要的是，加工策略本身可以超越组成的影响。Goreninskii 等人证明，多通道静电纺丝保持了 PLA 和 PCL 相的晶体学特性，与单通道混合溶液纺丝相比，提高了多能干细胞的黏附能力。通过混合还可以引入热响应行为。Sringam 等人报告称，高分子量的PEG-PLA 在接近生理温度下表现出优异的形状记忆性能，允许采用自膨胀支架等最小侵入性部署策略。将 PLA 纤维与载药壳聚糖/PVA 纳米纤维或明胶复合的纱线结构进一步说明了分层混合如何改善抗菌活性（例如，L929 成纤维细胞）和降解速率，而不会造成灾难性的机械妥协。

2.2. 具有微结构的静电纺丝纤维支架

静电纺丝作为一种主要的 PLA 基纤维支架制造策略，因为它能够生成与细胞外基质极为相似的纳米到微米级结构。通过控制施加电压、溶液浓度和收集器几何形状等加工参数，静电纺丝可以调节纤维直径、孔隙率和支架排列，这些因素都会影响细胞的黏附和迁移。我们在这里注意到，有几篇综述总结了静电纺丝 PLA 和 PLA/PCL 混合物在再生医学中的应用。虽然这些综述全面列举了在血管、神经和骨骼组织中的应用，但它们主要强调了加工与性能之间的相关性，而不是结构与功能之间的耦合。最近的实验研究揭示了混合物组成如何控制静电纺丝过程中的微结构演变。Karpova 等人发现了 PLA/PCL 纤维中依赖于组成的相反转，这显著改变了片段移动性、扩散性和药物释放动力学。将 PLA 与生物活性聚酯混合进一步增强了支架与细胞的相互作用。Solarz 等人开发了 PLA/聚羟基辛酸酯纤维支架，其实验装置如图 2a 所示。结果显示，与原始 PLA 相比，这些支架具有更好的亲水性和细胞相容性（图 2b），同时纤维直径减小，有利于软组织再生（图 2c）。重要的是，加工策略本身可以超越组成的影响。Goreninskii 等人证明，多通道静电纺丝保持了 PLA 和 PCL 相的晶体学特性，与单通道混合溶液纺丝相比，提高了多能干细胞的黏附能力。通过混合还可以引入热响应行为。Sringam 等人报告称，高分子量的PEG-PLA 在接近生理温度下表现出优异的形状记忆性能，允许采用自膨胀支架等最小侵入性部署策略。将 PLA 纤维与载药壳聚糖/PVA 纳米纤维或明胶复合的纱线结构进一步说明了分层混合如何改善抗菌活性（例如，L929 成纤维细胞）和降解速率，而不会造成灾难性的机械妥协。

2.2. 具有微结构的静电纺丝纤维支架

静电纺丝作为制造基于 PLA 的纤维支架的主要方法，因为它能够生成与细胞外基质高度相似的纳米到微米级结构。通过控制施加电压、溶液浓度和收集器几何形状等工艺参数，静电纺丝可以调节纤维直径、孔隙率和支架的排列，这些因素都会影响细胞的黏附和迁移。这里我们注意到，有几篇综述总结了静电纺丝 PLA 和 PLA/PCL 混合物在再生医学中的应用。虽然这些综述全面列举了在血管、神经和骨骼组织中的应用，但它们主要强调了加工与性能之间的相关性，而不是结构与功能之间的耦合。最近的实验研究揭示了混合物组成如何控制静电纺丝过程中的微结构演变。Karpova 等人发现了 PLA/PCL 纤维中依赖于组成的相反转，这显著改变了片段移动性、扩散性和药物释放动力学。将 PLA 与生物活性聚酯混合进一步增强了支架与细胞的相互作用。Solarz 等人开发了 PLA/聚羟基辛酸酯纤维支架，其实验装置如图 2a 所示。结果显示，与原始 PLA 相比，这些支架具有更好的亲水性和细胞相容性（图 2b），同时纤维直径减小，有利于软组织再生（图 2c）。重要的是，加工策略本身可以超越组成的影响。Goreninskii 等人证明，多通道静电纺丝保持了 PLA 和 PCL 相的晶体学特性，与单通道混合溶液纺丝相比，提高了多能干细胞的黏附能力。通过混合还可以引入热响应行为。Sringam 等人报告称，高分子量的PEG-PLA 在接近生理温度下表现出优异的形状记忆性能，允许采用自膨胀支架等最小侵入性部署策略。将 PLA 纤维与载药壳聚糖/PVA 纳米纤维或明胶复合的纱线结构进一步说明了分层混合如何改善抗菌活性（例如，L929 成纤维细胞）和降解速率，而不会造成灾难性的机械妥协。

2.2. 具有微结构的静电纺丝纤维支架

静电纺丝作为一种主要的 PLA 基纤维支架制造方法，因为它能够生成与细胞外基质高度相似的纳米到微米级结构。通过控制施加电压、溶液浓度和收集器几何形状等工艺参数，静电纺丝可以调节纤维直径、孔隙率和支架的排列，这些因素都会影响细胞的黏附和迁移。我们在这里注意到，有几篇综述总结了静电纺丝 PLA 和 PLA/PCL 混合物在再生医学中的应用。尽管这些综述全面列举了在血管、神经和骨骼组织中的应用，但它们主要强调了加工与性能之间的相关性，而不是结构与功能之间的耦合。最近的实验研究揭示了混合物组成如何控制静电纺丝过程中的微结构演变。Karpova 等人发现了 PLA/PCL 纤维中依赖于组成的相反转，这显著改变了片段移动性、扩散性和药物释放动力学。将 PLA 与生物活性聚酯混合进一步增强了支架与细胞的相互作用。Solarz 等人开发了 PLA/聚羟基辛酸酯纤维支架，其实验装置如图 2a 所示。结果显示，与原始 PLA 相比，这些支架具有更好的亲水性和细胞相容性（图 2b），同时纤维直径减小，有利于软组织再生（图 2c）。重要的是，加工策略本身可以超越组成的影响。Goreninskii 等人证明，多通道静电纺丝保持了 PLA 和 PCL 相的晶体学特性，与单通道混合溶液纺丝相比，提高了多能干细胞的黏附能力。通过混合还可以引入热响应行为。Sringam 等人报告称，高分子量的PEG-PLA 在接近生理温度下表现出优异的形状记忆性能，允许采用自膨胀支架等最小侵入性部署策略。将 PLA 纤维与载药壳聚糖/PVA 纳米纤维或明胶复合的纱线结构进一步说明了分层混合如何改善抗菌活性（例如，L929 成纤维细胞）和降解速率，而不会造成灾难性的机械妥协。

2.2. 具有微结构的静电纺丝纤维支架

静电纺丝作为一种主要的 PLA 基纤维支架制造方法，因为它能够生成与细胞外基质高度相似的纳米到微米级结构。通过控制施加电压、溶液浓度和收集器几何形状等工艺参数，静电纺丝可以调节纤维直径、孔隙率和支架的排列，这些因素都会影响细胞的黏附和迁移。我们在这里注意到，有几篇综述总结了静电纺丝 PLA 和 PLA/PCL 混合物在再生医学中的应用。虽然这些综述全面列举了在血管、神经和骨骼组织中的应用，但它们主要强调了加工与性能之间的相关性，而不是结构与功能之间的耦合。最近的实验研究揭示了混合物组成如何控制静电纺丝过程中的微结构演变。Karpova 等人发现了 PLA/PCL 纤维中依赖于组成的相反转，这显著改变了片段移动性、扩散性和药物释放动力学。将 PLA 与生物活性聚酯混合进一步增强了支架与细胞的相互作用。Solarz 等人开发了 PLA/聚羟基辛酸酯纤维支架，其实验装置如图 2a 所示。结果显示，与原始 PLA 相比，这些支架具有更好的亲水性和细胞相容性（图 2b），同时纤维直径减小，有利于软组织再生（图 2c）。重要的是，加工策略本身可以超越组成的影响。Goreninskii 等人证明，多通道静电纺丝保持了 PLA 和 PCL 相的晶体学特性，与单通道混合溶液纺丝相比，提高了多能干细胞的黏附能力。通过混合还可以引入热响应行为。Sringam 等人报告称，高分子量的PEG-PLA 在接近生理温度下表现出优异的形状记忆性能，允许采用自膨胀支架等最小侵入性部署策略。将 PLA 纤维与载药壳聚糖/PVA 纳米纤维或明胶复合的纱线结构进一步说明了分层混合如何改善抗菌活性（例如，L929 成纤维细胞）和降解速率，而不会造成灾难性的机械妥协。

2.2. 具有微结构的静电纺丝纤维支架

静电纺丝作为一种主要的 PLA 基纤维支架制造方法，因为它能够生成与细胞外基质高度相似的纳米到微米级结构。通过控制施加电压、溶液浓度和收集器几何形状等工艺参数，静电纺丝可以调节纤维直径、孔隙率和支架的排列，这些因素都会影响细胞的黏附和迁移。我们在这里注意到，有几篇综述总结了静电纺丝 PLA 和 PLA/PCL 混合物在再生医学中的应用。虽然这些综述全面列举了在血管、神经和骨骼组织中的应用，但它们主要强调了加工与性能之间的相关性，而不是结构与功能之间的耦合。最近的实验研究揭示了混合物组成如何控制静电纺丝过程中的微结构演变。Karpova 等人发现了 PLA/PCL 纤维中依赖于组成的相反转，这显著改变了片段移动性、扩散性和药物释放动力学。将 PLA 与生物活性聚酯混合进一步增强了支架与细胞的相互作用。Solarz 等人开发了 PLA/聚羟基辛酸酯纤维支架，其实验装置如图 2a 所示。结果显示，与原始 PLA 相比，这些支架具有更好的亲水性和细胞相容性（图 2b），同时纤维直径减小，有利于软组织再生（图 2c）。重要的是，超声波成型是一种补充性的加工策略，它通过将局部加热与高频振动相结合来减少材料的停留时间和整体热暴露，从而提高能源效率，同时能够在最小的热降解情况下制造复杂的微植入物。如图4所示，Garcia-Ferrer等人证明这些优势对于聚乳酸（PLA）尤为重要，因为过高的热历史可能会影响其分子量和降解行为。

超声波成型过程以及PLA混合物的降解行为如图4所示。(a) 超声波成型技术：Sonorus 1G机器(i)、主要元件(ii)、样品(iii)和样品区域(iv)。(b) 在pH 3和pH 7.4条件下，纯PLA(i)和PLA混合物(iii)的降解情况(iv)，以重量损失为指标。经参考文献138许可转载。版权所有2021，Elsevier。通过微孔注塑成型还可以进一步引入孔隙结构，从而在不牺牲制造速度的情况下获得轻质、相互连接的支架结构。例如，Mi等人生产了PLA/热塑性聚氨酯支架，证明该支架能够支持3T3小鼠成纤维细胞的增殖，并保持较高的生产率和尺寸精度。孔隙的形成和机械性能主要由气体成核和流动诱导的结构决定，而非聚合物基质内部的固有排列。

2.5. 液晶填料的引入：超越各向同性复合材料的有序混合

传统的聚合物混合策略主要依赖于成分平均化和加工诱导的形态变化来调整PLA的机械和生物性能。如第2.1–2.4节所讨论的，通过塑化、相分散或流动诱导的对齐通常可以改善韧性、润湿性和降解行为。然而，这些方法主要调节局部结构或成分，由此产生的任何各向异性通常较弱，并且高度依赖于加工条件。因此，大多数混合的PLA系统仍然主要是各向同性的，在生物相关的长度尺度上生成稳定的定向信号的能力有限。在这种情况下，引入液晶（LC）填料代表了一种先进的混合策略，其中介观有序是通过相行为内在地引入的，而不是通过加工强制实现的。在基于PLA的系统中，LC混合主要是通过低分子量的LC介导体和溶致性胶体填料来实现的，这两种材料都可以在不改变聚合物主链的情况下自组织成有序的 Dominios，并生成各向异性的、具有生物活性的界面。

2.5.1. 低分子量LC

低分子量LC可以直接与PLA混合，以在各向同性基质中生成热致性LC相。这些小分子LC广泛用于液晶显示器（LCDs）、化学传感器和生物传感器中，它们的分子有序性和响应性相行为允许精确调节光学、电学和传输性质。在LC相中，分子表现出长程取向有序，通常具有层状或螺旋排列（例如，向列、向列相或胆甾相），这可以调节各向异性相互作用和动态响应性。

郑等人使用一锅溶液浇铸法制备了PLLA/LC复合薄膜，使用了胆固醇油酸酯和胆固醇月桂酸酯（图5a）。通过调节这两种物质在聚合物基质中的比例，所得薄膜在生理温度下保持了稳定的LC相。在这种状态下，分子有序性和流动性促进了定向的质量传递和信号转导，使这些系统区别于传统的塑化混合物。从生物学角度来看，这些PLLA/LC复合材料促进了M2巨噬细胞的极化（RAW264.7）并增强了骨髓间充质细胞的成骨分化。在大鼠颅骨缺损模型中，PLLA-30%LC支架的新骨形成显著超过纯PLA，表明LC有序性可以通过免疫调节和生物指令路径来调节组织再生，而不仅仅是机械增强。

图5

PLA/LC复合材料的体外细胞反应和成骨相关性能。(a) COC/CP LC和PLLA/LC复合材料中细胞增殖7天*表示统计上显著增殖 p < 0.05 (i)。接种在PLLA薄膜上的AO-EB染色MC3T3-E1细胞的荧光显微照片(ii)。培养在PLLA薄膜上的MC3T3-E1细胞的扫描电子显微照片(iii)和荧光显微照片(iv)。经参考文献181许可转载。版权所有2022，Frontiers Media SA。(b) 肌细胞与胆固醇酯LC支架（CLC-S）的体外生物相容性。C2C12小鼠肌原细胞培养7天的Presto Blue代谢分析(i)。C2C12小鼠肌原细胞在测试支架上的原子力显微镜测量的细胞硬度(ii)。与第14天的阳性对照相比，C2C12小鼠肌原细胞在CLC-S支架上的肌球蛋白重链（MHC）和4’,6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI）的免疫组化染色(iii)。白色箭头突出显示小鼠肌原细胞的多核表型(iv)。培养在支架上的C2C12小鼠肌原细胞的扫描电子显微照片(iv)（n = 6用于C2C12代谢活性测定，n = 4用于弹性模量测量，**P < 0.01，***P < 0.001）。经参考文献183许可转载。版权所有2020，美国化学会。(c) 在补充培养基（DMEM）和成骨分化培养基中接种hWJ-MSCs的PLA支架(i)。接种在PLA薄膜上并添加DMEM培养基和成骨分化培养基的hWJ-MSCs的SPP1、RUNX2和BMP2基因表达(ii)。经参考文献188许可转载。版权所有2024，皇家化学学会。Nasajpour等人报告了一种相关策略，他们将胆固醇酯介导体电喷入PCL基质中，在37°C下保持LC介观相（图5b）。原子力显微镜显示了特征性的指纹状表面图案，而杨氏模量（3–16 kPa）与天然肌肉组织非常接近。在这个系统中，聚合物基质提供了整体弹性支撑，而分散的LCs生成了粘弹性的、类似流体的表面界面，促进了C2C12肌原细胞的成肌分化。尽管这项工作是在PCL中展示的，但它为基于PLA的系统提供了一个明确的设计蓝图，在其中LC介观相作为动态的、指导细胞的界面，而不是被动填充物。

2.5.2. 胶体LC填料

能够形成溶致LC相的胶体填料代表了另一类生物学上相关的LC混合策略。氧化石墨烯（GO）是一个典型的例子，由于其高长宽比和强的层间相互作用，在临界浓度以上表现出向列相。Sanchez-Cepeda等人利用这一性质制备了PLA/GO/磷酸三钙复合支架，其中GO层的LC排列促进了PLA链的外延结晶。这种LC有序诱导的结晶使得LC填料的引入与传统的纳米粒子增强不同，后者的结晶效应通常是各向同性的和局部的。所得支架表现出增强的表面润湿性和微观尺度粗糙度，从而提高了人华通胶质间充质细胞的粘附性和增殖能力，如图5c所示。此外，GO的引入促进了成骨标志物的表达，表明有序界面在指导细胞反应中的作用。纤维素纳米晶体（CNCs）提供了另一类生物学上相关的LC填料。由于其棒状几何结构和表面羟基，CNCs可以在PLA基质中分散时形成手性向列相，并同时增强刚性和亲水性。虽然CNC增强的PLA系统经常在机械增强方面被讨论，但它们的LC有序引入了额外的结构层次，介于整体力学和界面生物活性之间。挑战和机会：LC混合提供了一种多功能的方法，可以在不改变聚合物主链的共价修饰的情况下，将自组织有序引入基于PLA的生物材料中，从而超越各向同性复合材料。然而，LC混合系统对于组成、加工历史和分散质量非常敏感，对长期相稳定性和与降解相关的演变控制有限。除了低分子量LC介导体和胶体填料之外，基于LC聚合物的混合策略代表了一个有趣但尚未充分探索的扩展。LC聚合物可以经历剪切诱导的对齐或原位纤维化，提供强大的各向异性增强，并在软执行器、机器人技术和响应性生物医学设备中展示了有希望的应用。尽管如此，它们的生物相容性、降解行为和在基于PLA的组织支架中的长期结构稳定性仍然有待探索。未来的机会在于结合LC混合的混合策略，可能结合LC聚合物组分与相容性修饰、表面接枝或共聚。

PLA的临床转化在那些通过多相材料设计缓解了内在脆性和有限韧性的应用场景中最为成功。聚合物混合和复合配方，特别是通过引入延展性的次要相或生物活性无机填料，代表了工业上可行的方法，这些方法保持了基于PLA的系统的监管熟悉性和化学身份。在骨科固定中，商业上的可吸收设备如Delta+可吸收植入系统（Stryker）、Biosteon（Stryker）和ComposiTCP（Zimmer Biomet）提供了这一设计范式的代表性例子，尽管这些信息是间接披露的。虽然这些产品在监管文件中通常被描述为基于PLA的材料，但研究论文和一项注册研究（NCT07080450）表明它们引入了与混合或复合策略一致的次要相，包括骨传导填料如羟基磷灰石（HA）和β-磷酸三钙。这些异质材料系统表现出比纯PLA更强的生物活性和更有利的骨整合，从而支持它们在负荷共享骨科和颅面应用中的广泛使用。除了刚性固定之外，基于PLA的复合配方还已经在伤口管理和再生界面中得到了探索。Integra LifeSciences开发的COLLACOTE平台展示了如何将可生物降解的聚合物基质与结构或功能相结合，以实现耦合的机械顺应性和生物性能。在这样的系统中，PLA通常作为多相架构中的结构基质，这与混合设计原则一致。从转化的角度来看，由合成和特性明确的组分组成的基于PLA的混合物通常适合美国食品药品监督管理局510(k)途径，因为它们的组成可重复性和已建立的降解行为。然而，组分的复杂性增加，特别是通过引入定义不明确的相或生物衍生组分，可能会显著提高监管障碍。这一限制，加上材料性能，仍然是限制先进PLA混合策略更广泛临床应用的关键因素。

3. PLA的共聚改性

与物理混合不同，共聚代表了一种化学改性策略，它通过共价键将不同的单体单元引入PLA的主链中。通过直接改变链序列和结构，以及段结构的流动性，共聚实现了结晶性、亲水性、降解动力学和机械行为的分子级调控。因此，共聚提供了与混合根本不同的设计原则，允许功能属性内在地编码，而不是通过加工或相形态来强制实现。基于PLA的共聚物通常是通过引入如乙交酯（GA）、ε-己内酯（CL）或乙二醇衍生的片段来合成的，以形成随机、嵌段或接枝结构。这些改性降低了结晶性，拓宽了热转变范围，并增加了链的灵活性，从而扩展了PLA在软组织和动态生物环境中的适用性。重要的是，与混合相比，共聚提供了更好的形态稳定性，因为功能片段是化学固定的，而不是物理混合的，从而减少了加工和降解过程中的相分离。

3.1. 具有稳定柔韧性和可控降解的共聚物薄膜

共聚改性的PLA薄膜已被广泛探索用于引导组织再生的膜、抗粘连屏障以及伤口敷料和柔性生物界面的基材。在这些应用中，共聚主要用于抑制结晶性和降低Tg值，从而提高柔韧性、膨胀行为和生物相互作用，同时保持足够的机械完整性。以聚乳酸-共-羟基酸（PLGA）为基础的系统就体现了这一策略。Sirek等人通过溶剂浇铸PLGA基质并加载没食子酸和光敏剂氯虫醛e6制备了多功能伤口敷料薄膜。与纯PLA相比，PLGA的非晶性质允许快速膨胀和有效的渗出物吸收，其可预测的水解降解支持了抗菌剂和光动力剂的协调释放。这项研究表明，降解介导的释放谱型可以通过单体组成来编程，而不仅仅是通过添加剂扩散。电喷PLGA膜进一步说明了共聚在湿润和动态生物环境中的优势。Chor等人检查了PLGA（85:15）纤维膜用于口腔黏膜再生，结果显示，尽管质量逐渐损失和分子量减少，纤维结构仍然足够完整，以支持细胞渗透。相对于PLA，乙交酯的引入增强了亲水性并加速了降解，而没有引发显著的炎症反应，证明了PLGA适用于小鼠前成骨细胞（MC3T3-E1）中的软组织屏障应用，如图6a所示。图6

电纺PLGA纤维薄膜在生理介质中的形态演变。(a) 未照射的电纺PLGA在模拟体液(SBF)、培养基(DMEM)和人工唾液中浸泡7天、15天和30天后的扫描电子显微照片。在SBF中，第7天和第15天纤维显示出边界裂隙(i, ii，箭头)，这些裂隙在第30天变得不那么明显，并伴有纤维间的连接(III, iii，星号)。在DMEM中，纤维在第7天膨胀(iv，星号)并出现延长的裂隙(iv，箭头)，随后在第15天由于水合作用而融合(v，星号)，并在第30天缩小且裂隙减少(VI)。在唾液中，纤维在第7天显示出初始收缩和表面孔洞(VII, vii，箭头)，第15天膨胀并部分融合(VIII, viii，星号)，第30天呈现狭窄且无孔洞的形态(IX, ix)。经参考文献225许可转载。版权2020，Elsevier。(b) 涂覆和电纺的装置。经参考文献226许可转载。版权2023，Elsevier。除了单独使用的薄膜外，共聚物还常被用作表面改性层。Maadani等人回顾了基于PLGA的涂层策略，用于多孔支架，证明均匀涂层可以提高压缩强度和表面润湿性，并通过降解产物调节局部生化微环境(图6b)。然而，正如过去的研究所讨论的，PLGA降解产生的酸性副产品可能干扰矿物沉积，表明必须优化共聚物的组成，以平衡机械增强和生物相容性。嵌段和接枝共聚物提供了对相稳定性的额外控制。Baimark和Phromsopha证明PLLA–PEG–PLLA三嵌段共聚物薄膜表现出橡胶般的弹性并具有稳定的形态，有效抑制了物理混合系统中观察到的PEG相分离。类似地，Mekpothi等人合成了侧链密度可调的接枝共聚物，实现了对结晶和降解行为的精确控制。这些研究表明共聚化如何允许灵活性和形态稳定性的分离。挑战与机遇：虽然共聚物薄膜提供了改进的稳定性和可编程的降解性，但它们的性质仍然是空间均匀的，限制了编码力学或生物活性梯度的能力。机遇在于序列可控的共聚物和表面分离结构，这在不牺牲薄膜完整性的情况下引入了功能异质性。

3.2 共聚物纤维：根据组织特异性需求匹配降解性和弹性

在纤维支架中，共聚化主要用于调整弹性和降解动力学，以更好地满足神经、肌腱、血管和骨组织的需求。与PLA混合物相比，PLA共聚物纤维在降解过程中的机械演变更为可预测，因为材料的响应是由链组成而不是相形态决定的。聚(L-乳酸-共-ε-己内酯)（PLCL）共聚物在神经再生中体现了这种方法。Mao等人开发了一种双层神经导管，包含一层电纺PLCL外层和一层去细胞的细胞外基质层。PLCL共聚物平衡了PLA的刚性和PCL的弹性，提供了足够的机械完整性，同时也能够适应动态变形。体内研究表明，其再生效果与自体移植相当，这突显了共聚物的弹性如何直接转化为功能性能。由于PLGA纤维的可调节降解速率，它们已被广泛用于软组织和硬组织再生研究。Das等人使用冷冻研磨的PLGA纤维作为脂肪移植的可注射增强材料，如图7a所示，显著提高了移植物的保留率和血管化程度，如图7b所示。在骨骼相关应用中，Suarez-Lopez等人表明，PLGA/磷酸钙复合纤维加速了生物矿化及成骨作用（MC3T3-E1细胞），其降解速率与新骨形成的同步性优于基于PLA的相应材料。

图7

体内评估含有研磨PLGA纤维的脂肪组织移植。(a) 示意图展示了通过吸脂收集的脂肪组织与粉碎的PLGA纤维结合的过程。(b) 将小鼠背部顶部植入脂肪-纤维组织组合，而背部底部仅植入脂肪组织（n = 9）(i)。在第21天采集的仅含脂肪组织的移植和脂肪-纤维组合移植(i)。第21天时脂肪-纤维移植与仅含脂肪组织的移植的体积保留率比较(P = 0.040)(iii)。脂肪-纤维移植与仅含脂肪组织的移植的灌注水平(iv)。脂肪-纤维样本与仅含脂肪组织的移植样本的灌注水平比较(P = 0.015)(v)。对照组和PLGA-纤维处理小鼠的脂肪组织的CD31免疫组织化学(iv)。对照组和PLGA-纤维处理的脂肪移植中的CD31表达(p = 0.028)(vii)。所有误差条以SEM显示。*P < 0.05 (t检验)。A.U.，任意单位。经参考文献237许可转载。版权2023，Wiley。共聚化还有助于与生物活性和导电组分的整合。Guzman-Soria等人在PLGA/胶原纤维中结合了机械增强和生物识别功能，如人类宫颈癌细胞系和小鼠胚胎成纤维细胞系。此外，Castro等人证明PLGA能够有效地封装导电的聚吡咯，保持电学功能，并引导大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞的神经突起生长。更复杂的三元聚合物系统，如聚(L-乳酸-共-己内酯-共-乙醇酸)，通过独立调节强度、弹性和降解性进一步扩展了设计空间。Shi等人报告称，通过调节PLLA纤维的直径（范围从293纳米到1.3微米），可以精确引导 chickens 背根神经元的方向性生长。他们的发现表明，大直径纤维促进平行轴突延长，而小直径纤维诱导垂直生长，有效地通过拓扑接触引导模拟了细胞外基质，为神经再生提供了物理定向。在骨骼肌肉组织工程中，Wang等人利用超薄电纺PLGA支架（厚度约为6微米）培养C2C12肌母细胞，通过独特的堆叠和卷曲技术构建毫米级的3D肌肉组织。结果证明，超薄结构通过允许细胞形成高密度层而不需要深度迁移，确保了高细胞与质量比（42%）。此外，这一过程允许精确控制纤维的方向，以模仿天然肌肉纤维的平行排列，显著促进肌管分化和成熟。除了组织工程外，基于PLA的材料在疫苗递送和免疫调节方面也展现了出色的潜力。Xu等人开发了氨基终止的手性PLA纳米颗粒（50-80纳米），作为纳米疫苗，用于静电吸附卵白蛋白(OVA)抗原。他们的结果证实，与L-对映体和传统明矾佐剂相比，d-对映体(PDLA)纳米颗粒更有效地激活树突细胞成熟，促进抗原交叉呈递，并刺激CD8+ T细胞活化，在黑色素瘤模型中实现了65%的肿瘤抑制率。在智能定向药物递送领域，Chen等人设计了大小可变的胶束，由PEG-b-PLA组成，在肿瘤微环境中从150纳米缩小到40纳米，从而协同优化血液循环时间和深部肿瘤渗透。Sun等人进一步开发了一种策略，通过生物材料介导的纤维生成和凝胶化构建人工细胞外基质，建立了强有力的物理屏障，以抑制肿瘤侵袭和转移。与之互补的是，Liu等人利用代谢糖工程在肿瘤内促进选择性生物矿化，通过切断必要的营养和氧气供应有效饿死恶性组织。此外，Xu等人将蛋白质疫苗和mRNA疫苗封装在PLA/PLGA纳米颗粒中，模拟病毒样颗粒，诱导强烈的体液和细胞免疫。Wei等人利用这些聚合物的缓慢降解特性开发了免疫调节载体，用于治疗自身免疫疾病。Luo等人制备了mPEG-b-PMet热敏水凝胶，利用活性氧清除机制保护H9c2心肌细胞和L929成纤维细胞免受氧化应激。

挑战与机遇：共聚物纤维提供了更好的降解匹配和弹性，但除非结合外部排列策略，否则它们基本上仍然是各向同性的。未来的方向包括在纺丝过程中内在促进链定向或层次组装的共聚物，减少对处理诱导排列的依赖。

3.3 基于共聚物的3D打印：扩展可打印窗口和功能性

在增材制造中，共聚化主要用于解决打印PLA结构体的脆性、狭窄的热窗口和不利降解行为问题。PLCL和PLGA共聚物特别吸引人，因为它们的熔点降低、流变学性能改善以及打印后的机械韧性增强。基于PLCL的系统已广泛用于弹性组织工程研究。Rahul等人证明，优化单体比例的PLCL共聚物表现出与天然气管软骨相匹配的打印保真度和机械性能。Liu等人进一步表明，PLCL支架在循环载荷下保持弹性和抗疲劳性，适用于血管和心脏组织（例如，使用人脐静脉内皮细胞和人平滑肌细胞的体外细胞测试）。

图8

共聚物PLA支架的表面润湿性、机械性能和患者特定制造。(a) 水接触角显示了PLA共聚物的亲水性。(b) 合成PLCL的应力-应变曲线。经参考文献258许可转载。版权2022，美国化学会。(c) 创建患者特定3D打印支架的工作流程。经参考文献261许可转载。版权2023，牛津大学出版社。PLGA共聚物扩展了打印策略，超出了熔融加工的范围。Song等人通过熔融沉积建模制造了蛋白质功能化的PLGA支架，实现了可控降解和增强的成骨分化（例如，使用兔骨髓间充质细胞的体外细胞测试）。基于溶剂的打印方法进一步减轻了热降解。Hatt等人使用无毒溶剂在低温下挤出PLGA，既能保持分子量，又能结合热敏生物活性化合物，允许患者特定制造PLGA支架。粉末挤出和直接墨水书写策略进一步展示了共聚物化学如何扩展PLA系统的可打印模式和功能整合。Annaji等人利用PLGA共聚物相对较低的熔点和有利的流动特性，实现了载药支架的粉末挤出，有效保护了热敏感治疗剂在加工过程中的安全性。通过调节PLGA的分子量，可以精确控制打印构件的填充密度、壁厚和药物释放动力学。同样，Sonthithai等人将PEG–PLA二嵌段共聚物的合成与粉末挤出和直接墨水书写打印策略相结合，用于制造用于软骨修复的光固化复合水凝胶。在该系统中，疏水的PLA段通过物理关联提供机械增强，而亲水的PEG段保持高水分含量和打印保真度。由此产生的支架显示出明确的孔隙结构，并支持猪关节软骨细胞的再分化。挑战与机遇：虽然共聚化扩展了可打印性和降解控制，但打印结构仍然是几何定义的，而不是分子编程的。机遇在于将可打印性与刺激响应性或自我组织相结合的共聚物，从而扩展了功能超越静态结构的功能。

3.4 共聚物水凝胶：可注射和响应性平台

PLA经常以嵌段共聚物的形式结合到水凝胶系统中，以提供机械增强、可注射性和可编程降解性，使这些材料特别适用于微创治疗和局部组织再生。与化学交联的水凝胶相比，含有PLA的共聚物水凝胶主要依赖物理相互作用，允许可逆的溶胶-凝胶转变，减少了与残留交联剂相关的问题。PEG–PLA基嵌段共聚物在这个领域占据主导地位，因为它们具有明确的亲水两亲结构并且在生理条件下具有热敏的溶胶-凝胶转变。加热时，疏水的PLA段聚集形成物理交联的域，而亲水的PEG链保持水分保持和细胞相容性。正如Sun等人报道的，这些组装体创造了能够封装疏水药物的胶束核心，富含PEG的冠层增强了胶体稳定性并最小化了非特异性蛋白质的吸附。这种结构允许可注射递送，随后在体内发生凝胶化，无需手术植入即可实现治疗载体的空间限制。PLGA–PEG–PLGA三嵌段共聚物系统通过共聚物组成和嵌段长度的独立调节，进一步扩展了这个概念，允许独立调节凝胶化温度、机械刚性和降解动力学。Zhao等人证明，乳酸与羟基乙酸的比例和分子量的微妙变化可以将凝胶化窗口调整到接近体温，并同时控制重组蛋白hMetrnjl的释放曲线，覆盖临床相关的时间尺度。这些特点直接转化为改善的伤口愈合结果，突显了共聚物结构在简单可注射性之外的功能相关性。

图9

使用PLA共聚物凝胶进行伤口愈合。(a) PLGA–PEG–PLGA三嵌段共聚物合成的示意图，通过调节进料速率和乳酸与羟基乙酸的摩尔比来控制PLGA序列。(i) 在不同进料速率和乳酸与羟基乙酸摩尔比下合成的共聚物的溶胶-凝胶转变曲线。(ii) 在不同温度下的溶胶和凝胶的照片。(iii) 经参考文献275许可转载。版权2024，美国化学会。(b) hMet-PPP的给药促进了小鼠皮肤伤口的愈合。(n = 6–10)。数据以平均值±标准差表示。*** p < 0.001，通过双向ANOVA分析。经参考文献276许可转载。版权所有2025年，MDPI。除了传统的嵌段共聚物外，序列控制共聚引入了额外的设计维度。Jo等人报告称，在含有PLA的共聚物中，梯度序列分布与嵌段序列分布显著影响凝胶强度、溶胶-凝胶转变温度和降解行为（图9b）。与传统的嵌段结构不同，梯度序列产生了更多异质性的疏水区域，从而导致更宽的凝胶化窗口和可调的粘弹性响应。这种控制水平提供了将机械完整性与降解速率解耦的途径。除了简单的成分变化外，链序列分布还为共聚物系统提供了额外的热力学调控手段，使得分离强度与界面宽度得以分离。与嵌段共聚物不同，在给定的有效Flory-Huggins参数χN下，A块和B块之间的 sharp 结合会导致强烈的分离和狭窄的界面，而梯度共聚物则将成分转变分布在有限的链轮廓上。这种空间平均作用降低了局部分离强度，拓宽了有序-无序转变，并创造了更加分布均匀的相边界，从而在不同的加工和成分范围内稳定了异质性区域结构。

其背后的物理机制已经得到了定量证实。Brown等人利用自洽场理论证明了，在嵌段之间添加一个逐渐变化的（梯度的）区域会使有序-无序转变的温度相对于纯嵌段共聚物降低，这种效应随锥度的增加而增强，在逆锥度情况下尤为明显。锥形系统并不简单地在变化的有效温度下表现得像纯嵌段共聚物：正常锥度系统会系统性地扩大相图中的双连续 gyroid 区域，而逆锥度系统则会缩小这一区域，反映了界面处链结构的不对称性。最近，Li等人通过基于粒子的模拟表明，通过对梯度共聚物中的单体序列进行微调，可以独立控制微区大小、界面混合和机械响应，从而将序列作为一个独特的设计变量，而不仅仅是一种简单的嵌段与随机选择。

对于基于PLA的共聚物来说，序列分布的重要性体现在两个方面。在合成方面，Cheng等人通过控制开环聚合中长链乳酸/乳酸混合物，开发出了立体梯度PLA，实现了沿聚合物主链的有序序列变化。这一结构特征调节了结晶动力学、热稳定性和降解行为，这是通过简单的嵌段或随机结构无法实现的。在应用方面，序列控制的多嵌段PLA共聚物已被证明可以显著提高机械性能。例如，序列定义的六臂星形嵌段共聚物PCL-b-PLA在相分离后，拉伸韧性提高了两到三倍，同时没有牺牲模量，这直接展示了嵌段序列对整体机械性能的影响。这些例子说明了所需的序列结构，无论是为了实现强烈的微相分离和周期性纳米结构而采用嵌段结构，还是为了获得更宽的加工窗口和增强的界面稳定性而采用梯度/锥形结构，都是特定于应用的。新兴的自洽场理论形式主义能够处理任意单体序列，结合序列控制的PLA合成技术的进步，现在提供了理论和合成框架，可以合理设计出满足特定生物医学需求的共聚物序列，从承重支架到刺激响应性 delivery 系统。

尽管取得了这些进展，共聚物水凝胶通常缺乏长程结构各向异性和空间 organization，这限制了它们再现天然组织中存在的方向依赖性机械和生物线索的能力。机会在于将基于PLA的共聚物化学与自组装基元、超分子相互作用或外部场结合起来，以引入方向性、层次结构和动态重塑。

3.5. 液晶共聚：分子编码的有序性

传统的PLA共聚策略，如第3.1-3.4节所讨论的，主要是通过引入柔性或亲水性共聚单体来调节结晶性、弹性和降解动力学。虽然这些共聚物在匹配整体机械性能和降解特性以满足特定组织需求方面非常有效，但它们通常在结构上是各向同性的，编码方向性有序性或长程分子组织的能力有限。在这方面，液晶共聚引入了一个额外的设计维度，其中介观单元直接结合到聚合物主链中，使得分子有序性是内在的，而不是由加工过程引起的。Oca等人通过合成芳香族-脂肪族液晶共聚酯，引入了液晶相行为，这些共聚酯在165°C以下表现出向列相。注塑成型的样品沿流动方向显示出明显的分子取向，其杨氏模量为5.7 ± 0.3 GPa，而压缩成型样品的杨氏模量为2.3 ± 0.3 GPa。这些材料的降解行为相对于其他可生物降解的聚酯显示出较低的温度敏感性。与MC3T3-E1成骨细胞进行的直接和间接接触实验表明，它们具有良好的细胞相容性，且没有检测到可检测到的细胞毒性物质，这与聚（丙交酯）相当。Wei等人设计并制备了基于生物的液晶共聚酯，如图10a所示，这些材料结合了可降解性、机械性能和生物相容性，展示了它们在生物医学设备应用中的潜力。

图10
基于乳酸的液晶共聚酯的相位行为和细胞毒性。（a）液晶乳酸共聚酯的反应路线。（b）合成的液晶共聚酯的偏振光显微照片：P-HA35LA10，200°C（i）；P-HA30LA15，230°C（ii）；P-HA25LA20，225°C（iii）和350°C（iv）；P-HA26LA23，210°C（v）；P-HA35LA25，250°C（vi）；P-HA30LA28，190°C（vii）和300°C（viii）。（c）液晶共聚酯的细胞毒性评估（*P < 0.05，**P < 0.01）。经参考文献313许可转载。版权所有2022年，Elsevier。尽管液晶共聚物具有潜力，但它们通常需要复杂的合成过程，以及在介观相稳定性和生物降解性之间进行仔细的平衡。机会在于开发与乳酸聚合兼容的可生物降解液晶单体，以及实现可编程各向异性的序列控制共聚策略，同时不牺牲加工性。

3.6. PLA共聚物的商业平台

与物理混合不同，PLA与共聚单体（如甘油酸酯和ε-己内酯）或聚合物片段（如聚乙二醇）的共聚引入了共价连接，这些连接抑制了宏观相分离，同时允许控制纳米级别的组织。这种分子级别的整合允许系统地调节不同材料结构下的结晶性、机械柔顺性和降解动力学。从转化的角度来看，基于PLA的共聚物代表了最成熟的合成可生物降解材料之一，这一点通过广泛批准的医疗设备和药物输送系统得到了证明。商业领域主要由PLGA主导，特别是在可控药物输送领域。其广泛的应用体现在AbbVie开发的Lupron Depot等产品，以及Evonik Industries的RESOMER系列等标准化赋形剂平台上。这些系统利用PLGA的可预测水解降解性和可调的释放特性，实现了持续和可控的治疗输送。同样，广泛使用的可吸收缝线（如Vicryl，Ethicon）也是基于PLGA共聚物系统。

对于需要高弹性和抗疲劳性的应用，已经开发了如PLCL这样的共聚物，以更好地匹配软组织的动态机械环境。这些材料已在柔性植入设备中得到了临床应用的实现，包括周围神经导管和软组织支撑结构。代表性的例子包括Polyganics和Gunze制造的神经修复产品，以及基于PLLA-PCL共聚物的美学提线（如Aptos threads）。

与此同时，基于PEG-PLA结构的两亲嵌段共聚物正在推动先进制药学的持续创新。这些材料可以自组装成纳米结构，如胶束或热响应性水凝胶，允许注射制剂在原位凝胶化并实现时间和空间控制的药物释放。这样的系统正被制药开发商积极转化，例如Luye Pharma，该公司在基于PLGA的微球技术方面具有专长，用于长效注射剂。商业产品如Rykindo和Jinyouping进一步突显了基于PLA的共聚物系统在下一代治疗模式中的扩展作用。

4. PLA的体相和表面接枝改性

接枝改性可以被视为一种界面“精密手术”，用于提高PLA的生物医学性能。接枝策略主要分为两类。首先是体相接枝（例如，马来酸酐接枝PLA（PLA-g-MAH）），主要用于作为增溶剂，以改善PLA与亲水性填充物（如骨粉或天然纤维）之间的界面结合。其次是表面接枝（例如，聚合物的表面接枝），旨在赋予原本疏水性的PLA表面亲水性、抗菌性能或特定的细胞识别能力。

近年来，研究的重点从单纯提高机械性能转向了赋予生物活性（通过接枝肽或生长因子）和导电性（通过接枝碳纳米管或聚吡咯）等其他新兴功能。然而，无论是体外还是体内研究都仍然有限。因此，本节主要关注更为成熟的接枝策略，并为未来的组织工程应用提供指导。

4.1. 接枝PLA薄膜：界面增强和生物活性表面

在薄膜系统中，接枝改性主要是为了提高韧性、光学透明度和表面功能化，如抗菌和抗粘附性能。PLA-g-MAH在制备高性能薄膜中起着关键作用。Park等人使用PLA-g-MAH作为PLA/聚对苯二甲酸丁酸酯-聚十六酸丁酯混合物中的原位增溶剂。MAH基团通过与聚对苯二甲酸丁酸酯-聚十六酸丁酯的末端羟基发生酯化反应，原位形成了接枝共聚物，显著降低了界面张力。这种界面接枝改性提高了薄膜的断裂延伸率，与原始PLA的脆性破坏相比有所改进。这样的改性薄膜结合了PLA的强度和橡胶相的韧性，使其成为柔性抗粘附膜或软组织修复屏障层的有希望的候选材料。表面接枝生物活性有机酸是另一种有效的改善PLA薄膜表面性能的策略。Juarez-Moreno等人使用介电屏障放电冷等离子体处理将富马酸和抗坏血酸接枝到PLA薄膜表面。富马酸和抗坏血酸接枝后，水的接触角从原始PLA的约76°分别降低到约40°和约28°，表明表面亲水性显著增强。通过富马酸和抗坏血酸接枝，PLA的表面润湿性和化学活性得到了显著改善，而没有改变材料的整体性能，为组织工程支架和生物医学植入物提供了新的改性途径。天然聚合物如壳聚糖也可以接枝到PLA上以增强生物活性。Vamvakaki等人使用“接枝到”策略合成了壳聚糖接枝的PLLA，其中PLLA聚合物链与壳聚糖骨架发生了化学结合。由此产生的薄膜保留了PLA的机械支撑性，并引入了来自壳聚糖的氨基，如图11a和b所示，增强了亲水性和细胞亲和性。体外研究表明，MC3T3-E1前成骨细胞在壳聚糖-g-PLLA薄膜上的粘附性和增殖显著高于在原始PLA薄膜上。这些接枝共聚物薄膜作为指导骨再生的膜展示了强大的潜力，有效防止了软组织的侵入。

图11
壳聚糖接枝和表面改性的PLA薄膜的细胞粘附性和抗菌性能。（a）CS-g-PLLA（80/20）和CS-g-PLLA（50/50）的原子力显微镜和扫描电子显微镜照片。（b）培养2天的MC3T3-E1前成骨细胞在CS-g-PLLA（80/20）和CS-g-PLLA（50/50）薄膜上的扫描电子显微镜照片。经参考文献345许可转载。版权所有2020年，Elsevier。（c）未经处理的PLA（i）、经等离子处理的PLA（ii）以及接枝了CS（iii）和CS-软骨素硫酸盐（ChS）（iv）的薄膜的扫描电子显微镜照片。（d）未经处理、涂有CS和/或ChS以及加载了洛美沙星的PLA样品的抗菌活性。经参考文献346许可转载。版权所有2022年，MDPI。挑战和机会：接枝改性有效地提高了PLA薄膜的韧性、透明度和表面生物活性，但功能效果主要限于界面区域。在生理条件下维持接枝功能的长期稳定性仍然是一个挑战。存在将体相增溶剂与稳定的表面接枝结合起来，以生产用于抗粘附和软组织修复的多功能薄膜的机会。

4.2. 接枝PLA纤维：生物活性和导电界面

在静电纺丝过程中，接枝改性通常用于纺丝后的表面功能化，或作为添加剂来改善纤维内无机填充物的分散。Castro等人通过在PLGA纤维表面原位氧化聚合吡咯单体，形成了紧密结合的导电聚吡咯层，代表了表面接枝的一种通用形式。这种改性赋予了支架优异的导电性，而不破坏对齐的纤维结构，如图12a所示。当PC12细胞在电刺激下培养在这些支架上时，接枝改性的纤维显著促进了神经纤维的生长方向，比简单的物理混合物更好。图12

电纺PLA嫁接膜的导电性和细胞响应。(a) PLGA (i) 和 (ii)、聚吡咯包封的 (iii) 和 (iv) 以及聚吡咯涂层的电纺垫 (v) 和 (vi) 的扫描电子显微照片。PC12细胞在PLGA、聚吡咯包封和聚吡咯涂层电纺垫上生长7天后的荧光显微照片 (vii)。蓝色染色使用4′,6-二氨基-2-苯基吲哚，该染色剂可以标记细胞核；红色染色使用鬼笔环肽，用于显示肌动蛋白细胞骨架。经参考文献240许可转载。版权2025年，美国化学会。(b) CNTs嫁接前后膜的扫描电子显微照片和纤维直径的表征：未经处理的电纺PLA膜 (i)，用30% H2SO4处理10秒和20秒的电纺PLA膜 (ii) 和 (iii)。用30% H2SO4处理10秒后嫁接CNTs的电纺PLA膜 (iv)，用30% H2SO4处理10秒后嫁接CNTs并经过水冲洗和干燥的膜 (v)，以及用30% H2SO4处理20秒后嫁接CNTs并经过水冲洗和干燥的膜 (vi)。白色箭头指示CNTs填充纳米纤维间隙的区域。PLA膜中CNTs的质量分数和体积分数对导电性的影响 (vii)。经参考文献358许可转载。版权2023年，美国化学会。碳基材料也可以嫁接到聚合物上以赋予其导电性。Roca等人将羧基化碳纳米管(CNTs-COOH)嫁接到表面活化的电纺PLA纳米纤维上。在对PLA纤维进行氧化处理后，通过酯化将CNTs共价固定。纳米纤维结构有助于电流传导，并增加了比表面积，为CNTs提供了丰富的锚定点。与物理吸附相比，嫁接的CNTs在超声处理或体内条件下更耐脱离，显著提高了生物安全性（图12b）。嫁接的纤维膜表现出更高的导电性、表面粗糙度和亲水性。MAH可以作为中间体，将生物活性成分（如胶原蛋白或CNCs）嫁接到PLA基体上。Ospina-Orejarena等人使用MAH作为中间体，将胶原蛋白共价嫁接到PLA骨架上。在电纺纤维中，随着胶原蛋白含量的增加，纤维直径减小，且未引入缺陷。与共混纺纤维相比，嫁接改性的支架由于界面相互作用增强而表现出更高的杨氏模量，并且细胞粘附性提高了四倍。此外，Zhou等人使用MAH嫁接的PLA作为基质，制备了CNC增强的电纺纳米复合支架，有效防止了CNC在疏水性PLA基质中的聚集。MAH基团与CNC羟基团之间的酯化形成了牢固的化学界面。所得纳米纤维的拉伸强度超过10 MPa，并且体外降解稳定性得到改善。这些支架没有细胞毒性，并能有效支持人类脂肪源性干细胞的增殖。此外，Uda等人研究了嫁接结构对纤维性能的影响。尽管是基于PCL系统的，但这些发现对PLA也具有很高的相关性。合成了不同嫁接密度和侧链长度的共聚物，并将其电纺成纤维。高嫁接密度迫使主链呈现出独特的瓶刷状构象，显著改变了结晶行为和纤维表面电位。这种分子设计的嫁接策略可以精确控制降解速率和细胞相互作用界面，有潜力应用于生物电接口和神经修复领域。

4.3

3D打印嫁接PLA：反应性和打印后的功能化

在3D打印中，嫁接改性的PLA作为关键相容剂，用于制造高强度、生物活性复合支架。Dominguez-Candela等人研究了使用各种反应性嫁接共聚物和相容剂（包括石油基聚乙烯衍生物（乙烯-烯丙基甲基丙烯酸酯共聚物和乙烯-甲基丙烯酸酯-烯丙基甲基丙烯酸酯三元共聚物）、苯乙烯-MAH共聚物和环氧亚麻籽油）3D打印的PLA/聚(3-羟基丁酸)支架。在熔融处理过程中，这些添加剂发生了原位反应，显著提高了延展性和抗冲击性，冲击吸收能量增加了约31-47%。打印出的支架具有50-53%的孔隙率和675-718 μm的孔径，非常适合骨细胞生长。这些添加剂还降低了水的接触角（<65°），增强了表面亲水性，如图13a所示。图13b中显示的这些处理性能和细胞代谢活动的改进突显了这类系统在骨组织工程中的适用性。

3D打印支架的表面润湿性和成骨细胞的粘附行为。(a) 由不同添加剂组成的PHB75-PLA混合物制成的3D打印支架的水接触角测量结果。(b) 3D打印支架上培养7天后的人类成骨细胞增殖的扫描电子显微照片：PHB75-PLA-EMAG (i)、PHB75-PLA-ELO (ii)、PHB75-PLA-Xibond (iii) 和 PHB75-PLA-Xibond (iv)。红色框表示层状伪足，白色箭头表示丝状伪足的形成。经参考文献116许可转载。版权2024年，Elsevier。PLA-g-MAH在3D打印过程中也有效地改善了界面粘结。Lendvai等人证明，仅添加0.25–2.0 wt%的PLA-g-MAH就能使生物填充剂表面的酐基团和羟基团发生酯化，显著增强了界面粘附。这种嫁接策略使拉伸强度提高了15%，抗冲击强度提高了45%。尽管这些发现没有在组织工程背景下直接进行测试，但它们为防止PLA基复合骨螺钉或钢板在植入后因界面脱粘而提前失效提供了见解。Baran等人讨论了在熔融沉积建模打印的PLA支架上进行的光嫁接和原子转移自由基聚合嫁接策略。由于打印结构的内部孔隙复杂，常规涂层往往无法实现均匀覆盖。使用单体蒸汽或溶液渗透进行表面嫁接，可以使功能聚合物刷（例如，聚(甲基丙烯酸甲酯)或聚(乙二醇)丙烯酸酯）在所有内部表面上生长。这样的修改赋予了抗污染性能或特定的生物识别能力，这对于血管支架和可植入传感器外壳至关重要。

4.4 使用反应性嫁接的PLA注射成型

注射成型需要良好的熔融流动性和热稳定性。与3D打印类似，该过程中的嫁接改性主要增强了界面相容性，从而生产出高强度复合植入物。Pérez-Fonseca等人比较了MAH-g-PLA和甘草酸甲基丙烯酸酯嫁接的PLA（GMA-g-PLA）在注射成型中的表现。GMA-g-PLA含有高反应性的环氧基团。在挤出-注射加工过程中，GMA-g-PLA显示出更高的反应效率和更有效的嫁接效果，尤其是在天然纤维表面上（图14）。用GMA-g-PLA改性的PLA复合材料达到了高达67 MPa的拉伸强度，超过了原始PLA。这项研究为提高注射成型骨科植入物的机械性能提供了一条清晰的途径。

使用挤出-注射成型和干混-压缩成型以及MA-g-PLA和GMA-g-PLA作为相容剂的PLA生物复合材料的制备示意图。经参考文献375许可转载。版权2021年，Taylor & Francis。Standau等人回顾并实验研究了使用PLA-g-MAH和过氧化物引发的链延伸/嫁接反应来提高微孔注射成型用PLA的熔融强度。原始PLA的熔融强度较低，导致发泡过程中孔隙塌陷。通过反应性挤出生产的长链分支PLA显著提高了低剪切粘度。使用这种改性的PLA，微孔注射成型获得了具有均匀细胞结构和高孔隙率的支架。这些支架保持了注射成型零件的几何精度，并具有有利于细胞生长的内部微孔结构，这代表了骨组织工程支架的有效制造途径。

4.5 通过侧链和末端结构进行 LC 嫁接

如第4.1-4.4节所讨论的，传统的嫁接策略通过在界面引入功能性基团来提高韧性、亲水性和导电性或生物活性。LC 嫁接代表了这一概念的先进扩展，其中介观单元被嫁接到 PLA 链上，生成自组织的有序界面，而不是化学均匀的表面。Gong 等人通过合成由中心 PLLA 块和末端胆固醇基树枝状 LC 片段组成的 ABA 三嵌段共聚物来报告了这种方法。在这种结构中，PLLA 主链提供了机械支持和生物降解性，而嫁接的胆固醇介观单元驱动了局部有序性和自组装，如图15a所示。尽管引入疏水性 LC 片段使得表面疏水性相对于原始 PLA 增强，但在 3T3-L1 成纤维细胞中的体外研究显示细胞粘附和增殖显著增强（图15b）。这种行为表明，细胞响应不仅受表面化学的影响，还受到有序、动态界面结构的影响。

纤维细胞的粘附和形态学特征。(a) LC 聚(l,l-乳酸) 衍生物的分子设计。(b) 在聚(l,l-乳酸) 衍生物上培养的 3T3-L1 小鼠成纤维细胞的相衬显微照片。经参考文献383许可转载。版权2025年，美国化学会。与物理混合的低分子量 LC 分子不同，嫁接的 LC 基团是共价连接的，最小化了浸出并改善了在水的和生理条件下的结构稳定性。同时，由于 LC 单元主要位于链端或侧链，LC 嫁接避免了与全骨架共聚相关的合成复杂性和加工限制。这种策略使得体块力学与界面生物指令解耦，这对于表面介导的细胞信号传导占主导的支架来说是有利的。更广泛地说，LC 嫁接将 PLA 表面从化学功能化界面转变为结构有序的各向异性生物界面，为引导细胞排列、分化和机械转导提供了新的机会，而不改变体块的完整性。

4.6 嫁接 PLA 的转化差距和未来发展方向

与物理混合和共价共聚不同，PLA 的嫁接和表面改性是一种有针对性的界面工程策略，旨在将体积力学性能与表面特定功能解耦。从转化的角度来看，这两种策略在技术成熟度上存在显著差异。体积嫁接系统，以 PLA-g-MAH 为例，主要作为大分子相容剂来增强含有无机填料（例如羟基磷灰石、β-三钙磷酸盐）或弹性体相（例如聚己内酯）的 PLA 基复合材料的界面粘附。尽管有广泛的学术研究，但目前公开支持的将其作为临床批准的高风险植入物核心技术的证据仍然有限。主要挑战包括与可扩展制造相关的挑战、对嫁接效率和分布的精确控制、批次间的重复性以及建立长期体内安全性的挑战。相比之下，表面嫁接策略，特别是那些应用于电纺纤维、多孔支架和薄膜的策略，已被广泛探索，用于引入增强亲水性、抗菌活性和生物识别等功能。这些通常是通过固定生物活性分子（例如 RGD 肽）、抗菌剂或导电聚合物来实现的。然而，大多数这样的系统仍处于临床前阶段，其验证主要限于体外研究和早期动物模型。它们的临床转化受到几个持续挑战的制约。首先，保持嫁接层在体内的长期化学和结构稳定性（例如，在涉及酶活性、流体剪切和局部酸性降解环境的条件下）并非易事。其次，在复杂的三维多孔结构中实现均匀和共形的表面改性在技术上具有挑战性。第三，引入生物活性成分通常会增加作为组合产品的额外监管复杂性，并且在诸如美国食品药品监督管理局等机构下证明安全性和有效性、制造一致性方面有更严格的要求。基于嫁接改性的战略价值在于实现体积力学完整性与表面生物活性之间的功能解耦。未来的研究应当专注于开发与可扩展的医疗制造工艺兼容的接枝方法，包括无溶剂或气相技术，这些技术有助于更深入地渗透到多孔结构中。与此同时，大分子结构设计的进步，如密集接枝或刷状侧链，可能为提高功能性界面的稳定性和耐久性提供可行的途径。然而，成功的临床转化不仅需要材料创新，还需要符合监管期望、具备制造上的稳健性以及长期的生物学验证。在这些维度上的进展对于推动接枝修饰的PLA系统发展成为下一代组织工程支架和符合生物学的界面至关重要。

5. 结论

关于聚合物修饰PLA在组织工程中的研究已经逐步从简单的性能提升转向以结构和功能为导向的材料设计。已经建立了多种并行策略，包括共混、共聚、接枝修饰以及与液晶相关的方法，并结合了膜铸造、电纺丝、注塑和增材制造等加工技术，如表1所总结的。尽管这些策略在化学性质和制造途径上各不相同，但它们在如何引入PLA基系统中的结构有序性、空间异质性和生物功能方面有着根本性的差异。

表1 组织工程应用中代表性聚合物修饰PLA系统的全面总结

修改策略
具体修改策略
主要制造技术
主要材料形态
目标组织/应用
关键成果/性能亮点
主要挑战

共混
PLA/胆固醇酯LC181,183
溶剂铸造/电纺丝
薄膜、纤维
骨骼、肌肉
促进M2极化、肌生成，模量3–16 kPa
相分离，液晶稳定性有限

共混
PLA/PCL/PHB三元85,119
溶液铸造/熔融共混
薄膜、泡沫
软骨细胞、软组织
>350%的延展率，细胞相容性
性能可变性，对加工敏感

共混
PLA/PEG或PLA/PCL二元83,103
电纺丝
纳米纤维膜
软组织再生
高柔韧性、亲水性、细胞粘附
仅受加工过程控制的对齐

共混
PLA/GO188
3D打印（FDM）
多孔支架
骨骼（hWJ-MSCs）
增强成骨标志物（RUNX2, BMP2）
分散均匀性，可印刷性

共聚
PLGA（85:15）225
电纺丝
纤维膜
口腔黏膜
亲水性，加速降解，细胞渗透
酸性副产物

共聚
PLCL236
电纺丝+去细胞化ECM
双层导管
周围神经
再生效果与自体移植相当
各向同性，批次间变异

共聚
PLGA–PEG–PLGA三嵌段275
热凝胶化
可注射水凝胶
皮肤伤口愈合
热响应性，持续蛋白释放
无各向异性，空间控制有限

共聚
梯度PLGA–PEG–PLGA276
热凝胶化
水凝胶
软组织
宽凝胶化窗口，可调粘弹性
合成复杂性

接枝
PLA-g-MAH116,367
注塑/3D打印
支架、植入物
骨骼
抗拉/抗冲击强度增加（15%/45%）
界面限制效应

接枝
壳聚糖-g-PLLA345
溶剂铸造
薄膜
骨骼（前成骨细胞）
亲水性（40°），改善细胞粘附
长期稳定性不确定

接枝
碳纳米管接枝358
电纺丝
纤维膜
神经（PC12细胞）
导电性，定向神经突起生长
接枝密度控制，潜在毒性

基于液晶的修饰
液晶共聚（芳香族-脂肪族）312,313
注塑
致密植入物
骨骼（成骨细胞）
高模量（5.7 GPa），细胞相容性
合成复杂，加工温度高

混合系统通过引入第二相来改善机械性能或表面生物活性。然而，它们的结构和性能对加工条件非常敏感，导致形态稳定性有限以及微观结构和宏观性能的显著变化。共聚在提高相稳定性、可印刷性、韧性和降解可控性方面具有明显优势，但所得材料通常是空间均匀的，这限制了它们引入梯度和定向生物信号的能力。接枝修饰有效地增强了界面兼容性和表面生物活性，非常适合用于薄膜、纤维和3D打印结构的功能性修改，尽管其效果主要局限于近表面区域。最近，基于液晶的修饰为在PLA基组织工程材料中引入内在有序性提供了一条新的途径，并有可能超越传统的复合材料系统。然而，相分离、非均匀分散和降解过程中的结构演变仍然难以控制，而且这些系统对组成和加工历史非常敏感。从制造角度来看，电纺丝纤维可以生成各向异性的微观结构并改善细胞导向行为，但它们的有序性主要是由外部加工决定的。增材制造技术，包括3D打印，可以对PLA基复合材料支架进行精确的几何控制。然而，功能主要受打印路径和组成比例的支配，在分子层面的结构编程能力有限。注塑在机械增强方面具有优势，但对降解梯度和表面功能的控制相对有限。总体而言，大多数当前系统依赖于加工诱导的结构，而不是在分子层面内在编码各向异性或生物功能，这限制了可重复性和长期性能的稳定性。未来的机会在于材料设计、加工策略和生物功能的整合，从依赖外部加工转向在分子和超分子层面进行协调的结构编程。这样的整合可能为可编程降解、改善的界面稳定性和增强的细胞-材料相互作用提供新的途径。在分子层面，序列控制的共聚、选择性表面迁移，特别是将液晶基团引入PLA，为构建各向异性和动态响应结构提供了有前景的途径，同时保持整体材料稳定性和对机械及生物功能的空间控制。在材料和结构层面，功能性聚合物与纳米结构组件的协同整合，结合先进的制造技术，包括电纺丝、微流控和3D/4D打印，可能实现结构、性质和生物功能在多个长度尺度上的统一控制。通过这些进步，聚合物修饰的PLA可以从一种被动的可降解材料发展成为一种主动可编程的多功能组织工程平台。

作者贡献

CL和XW参与了本综述的构思。CL进行了文献回顾并起草了手稿。XW监督了整个工作。所有作者都阅读并修订了手稿。

利益冲突

没有需要声明的利益冲突。

数据可用性

本综述没有包括任何原始研究结果、软件或代码，也没有生成或分析新的数据。

致谢

本工作得到了美国国家科学基金会DMR-2339425的支持。