用于调节聚阴离子/聚乙烯亚胺/质粒DNA三元复合物表面电荷的电荷间距模型

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Inter-charge spacing model for surface charge regulation of polyanion/polyethyleneimine/plasmid DNA ternary complexes

中岛萌（Moe Nakashima）|古本信太郎（Shintaro Fumoto）|马布奇惠里子（Eriko Mabuchi）|冈见和也（Kazuya Okami）|宫本宏隆（Hirotaka Miyamoto）|黑崎智明（Tomoaki Kurosaki）|佐佐木仁（Hitoshi Sasaki）|鸟羽昭（Akira Toriba）|西田康代（Koyo Nishida）

摘要

用阳离子聚合物/质粒DNA复合物对阴离子聚合物进行包覆是一种有前景的策略，可用于抑制全身给药后的血细胞凝集现象。在各种阴离子聚合物中，γ-聚谷氨酸（γ-polyglutamic acid）尤为适用，因为它能够保持阳离子聚合物/质粒DNA复合物的转染效率。在本研究中，通过调节复合物形成过程中的NaCl浓度，提高了γ-聚谷氨酸/聚乙烯亚胺/质粒DNA三元复合物的转染效率。当NaCl浓度超过40 mM时，三元复合物的粒径和多分散性指数均有所增加。在小鼠体内给药后，肝脏和脾脏中的转染效率在30 mM NaCl浓度下达到最大值。因此，从理化性质与转染效率的平衡角度来看，30 mM NaCl是最佳浓度。研究发现，30 mM NaCl能够使三元复合物中的胺基残基暴露出来。三元复合物的结构变化可能导致其表面被血清蛋白包裹，从而抑制盐诱导的聚集，并进而获得对血清的抵抗力。通过与血清成分相互作用后粒径的增加得到抑制，可能是由于表面电荷调节作用提高了基因的摄取效率及后续表达的原因。此外，我们建立了一个电荷间距（ICS）模型，该模型考虑了复合物形成过程中聚合物电荷与反离子之间的间距平衡。该ICS模型可将这一原理推广应用于其他类型的阴离子聚合物，包括透明质酸（hyaluronic acid）、海藻酸钠（sodium alginate）和聚丙烯酸（polyacrylic acid）。针对这些聚合物计算出的NaCl浓度与实验结果基本吻合。本研究关于表面电荷调节的信息对于开发有效的基于离子聚合物的基因递送系统具有重要意义。