综述：氯氮平用药不足的问题：关于“氯氮平恐惧症”的文献综述

《Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental》：Underprescription of Clozapine: A Narrative Review Regarding ‘Clozaphobia’

　　**摘要**

本综述旨在探讨使用“clozaphobia”（氯氮平恐惧症）这一术语来描述导致氯氮平（CLZ）处方不足的障碍的恰当性。符合标准的文献为英文发表的、经过同行评审的研究，这些研究探讨了临床医生、患者及其护理人员对CLZ的态度。2025年5月，我们使用关键词“clozapine”、“clozaphobia”、“fear*”、“underus*”、“underprescri*”、“underutiliz*”和“barrier*”在PubMed、Web of Science、Scopus和Cochrane数据库中进行了检索，检索范围仅限于论文标题和摘要。共检索到362条记录，通过反向引用筛选出30条符合条件的研究。最终共有53项研究被纳入综述。这些研究指出了使用CLZ的若干障碍，这些障碍可归纳为三大类：与临床医生相关的障碍、与药物和患者相关的障碍以及与行政管理相关的障碍。主要障碍包括难以识别难治性精神分裂症（TRS）患者、缺乏相关培训与信心、对CLZ的负面态度、治疗路径的多样性、对CLZ不良反应的担忧，以及难以说服护理人员接受CLZ治疗的必要性、资源不足、专业角色不明确以及医疗服务的分散等问题。绝大多数障碍源于对CLZ的误解或负面态度，这些因素不合理地限制了患者获得这种有效治疗的机会，而这些问题可以通过实施现有的促进策略来解决。在这种情况下，“clozaphobia”这一术语似乎是恰当的，其使用有助于提高人们对这一问题的认识并促进深入思考。随着氯氮平风险评估与缓解策略的结束，现在是时候推动社会开发更高剂量的口服药片和长效注射剂型氯氮平了。

**1 引言**

**1.1 精神分裂症**

精神分裂症是一种复杂的精神疾病，尤其在青少年晚期和成年早期发病（Wilson等人，2019年；Wilson等人，2019年）。该疾病影响患者的生活质量、身心健康、社会经济地位和死亡率（Agid等人，2024年；Jakobsen等人，2022年），据估计全球约有0.45%至1%的人口受到影响（Jakobsen等人，2022年；Rezaie等人，2022年）。患者的复发率高达80%（Agid等人，2024年）。未经治疗的精神病持续时间越长，预后越差（Cirulli，2005年；Agid等人，2024年；Walker等人，2024年）。未得到充分治疗的患者会给社会带来巨大负担（Rezaie等人，2022年）。2019年，美国精神分裂症的经济负担估计为3433亿美元（Torrey和Lieberman，2024年）。抗精神病药物仍是首选治疗方法，心理社会干预措施可作为辅助手段（Rubio和Kane，2019年；Shangraw等人，2024年；Takeuchi等人，2016年；Waserman和Criollo，2000年）。对治疗的早期反应是良好临床结局的重要预测因素（Agid等人，2024年）。一线治疗通常包括第三代抗精神病药物（TGAP）或第二代抗精神病药物（SGAP）（Bogers等人，2014年；Wilson等人，2019年）。虽然存在相关指南，但这些指南往往具有国家特异性，且缺乏简洁全面的操作流程。最近，全球各地的专家合作制定了针对精神分裂症药物治疗的共识指南——《国际算法治疗指南》（INTEGRATE）。其主要建议包括从治疗开始就关注患者的代谢健康、及时评估和处理治疗无效情况、针对特定症状领域的干预措施、减轻不良反应，以及在出现治疗抵抗时及时使用氯氮平（CLZ）（McCutcheon等人，2025年）。

**1.2 难治性精神分裂症**

难治性精神分裂症（TRS）是一种常见病症。据估计，首次出现精神病症状的患者中有四分之一（Agid等人，2024年；Oloyede等人，2023年）或三分之一（Jakobsen等人，2022年）会发展为TRS。如果采用更宽泛的定义，发病率可高达30%–60%（Cirulli，2005年；Mistry和Osborn，2011年；Filia等人，2012年；Agid等人，2024年；Shangraw等人，2024年；Verdoux等人，2025年）。TRS被定义为对两种不同抗精神病药物均无反应的精神分裂症患者。由于缺乏统一的TRS定义标准，导致研究结果存在差异（Mistry和Osborn，2011年；Rubio和Kane，2019年；Howes等人，2021年；Lappin等人，2022年）。《精神分裂症治疗反应与抵抗共识》（TRRIP）确立了三个关键要素：确诊为精神分裂症；接受适当的药物治疗；以及病情持续存在（Howes等人，2016年；Lappin等人，2022年；Rubio和Kane，2019年）。TRS的临床表现多样，因此应明确识别具体的症状亚型（Howes等人，2016年；Howes等人，2021年）。一些学者建议在前两次抗精神病药物试验中应包括第一代抗精神病药物（FGAP）（Mistry和Osborn，2011年）、第二代抗精神病药物（SGAP）（Agid等人，2024年；Leucht等人，2008年），甚至可以将CLZ作为第二次抗精神病药物试验的药物（Kahn等人，2018年）。与非TRS患者相比，TRS患者的病情更严重，经济负担更大，共病情况更多，心理社会适应能力更差（Agid等人，2024年；Rezaie等人，2022年）。患者的生存质量估计低五分之一。美国TRS患者的年直接医疗费用超过340亿美元，医疗资源消耗是普通患者的10倍以上。美国与精神分裂症相关的年度医疗费用中，约80%由TRS导致（Cotes等人，2021年；Howes等人，2021年）。

“假性抵抗”可能由于误诊或治疗不当（如患者不遵医嘱、用药剂量不足、基因变异、共病情况、多重用药、药物相互作用及药代动力学因素）而发生（Agid等人，2024年；Howes等人，2021年）。对于对抗精神病药物无反应的患者，应重新评估以排除非药物因素导致的“假性抵抗”可能性。特别是需要监测患者是否遵守口服抗精神病药物的治疗方案，以排除TRS的假性抵抗情况。此外，即使患者按医嘱服药，也可能因药代动力学原因导致血浆中抗精神病药物浓度低于治疗有效水平（H. Kim和Lee，2020年）。另一个常被忽视的“假性TRS”原因是“假性精神分裂症”：即患者被误诊为精神分裂症，实际上他们患的是其他类型的精神疾病（Gama Marques等人，2021年，2022年；Gama Marques和Finsterer，2025年；Gama-Marques等人，2025年）。事实上，许多患者在得到正确诊断之前会经历长时间的延误（Gama Marques和Bento，2020年）。

**1.3 氯氮平**

氯氮平（CLZ）是第一种第二代抗精神病药物，于1956年合成，并于1971年开始在欧洲使用（Cetin，2014年）。1989年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准其用于治疗TRS（Rubio和Kane，2019年）。迄今为止，CLZ是唯一被FDA、欧洲药品管理局等机构推荐用于TRS的一线治疗药物。其适应症包括所有TRS病例（Carroll等人，2024年）。CLZ还适用于自杀或暴力行为、双重诊断、迟发性运动障碍、心因性多饮症、难治性双相情感障碍、与创伤后应激障碍相关的精神病以及帕金森综合征（Blagden等人，2020年；D. L. Kelly等人，2017年；D. L. Kelly和Love，2019年；Moody和Eatmon，2019年；Nielsen等人，2009年；Rubio和Kane，2019年；Singh等人，2019年；Martinotti等人，2022年）。但由于其不良反应，CLZ的使用受到一定限制（Grover等人，2015年）。CLZ的适用年龄为16岁及以上（Cirulli，2005年），但实际上应考虑所有年龄段的患者（Walker等人，2024年）。多项系统评价和荟萃分析均证实CLZ优于其他抗精神病药物。CLZ作为TRS的一线及二线治疗药物具有显著优势（Okhuijsen-Pfeifer等人，2018年）。TRS患者的反应率分别为40%（Lappin等人，2022年）、30%–60%（Filia等人，2012年；Nielsen等人，2009年）、60%（Mistry和Osborn，2011年）、50%–80%（Grover等人，2015年）或80%（Jakobsen等人，2022年；Walker等人，2024年）。对于TRS患者，应始终尝试使用CLZ（Swinton和Ahmed，1999年）。CLZ能有效改善精神病症状、性功能障碍、迟发性运动障碍、双重诊断情况以及攻击性和自伤行为（Agid等人，2024年；Torrey和Lieberman，2024年；Verdoux等人，2025年）。初步研究表明，CLZ对TRS患者中的阳性症状和阴性症状均有效（Agid等人，2024年；Grover等人，2015年；Grau-López等人，2020年；Verma等人，2020年），并能提升患者的心理社会功能（Agid等人，2024年）。坚持按医嘱使用CLZ的患者复发率更低，住院次数和就诊次数减少，从而降低医疗成本（Agid等人，2024年；D. L. Kelly等人，2017年；D. L. Kelly和Love，2019年；Lappin等人，2022年；Mistry和Osborn，2011年）。总体而言，CLZ的死亡率低于其他抗精神病药物（Rubio和Kane，2019年；Agid等人，2024年；Wilson等人，2019年）。然而，最近的一些荟萃分析对CLZ的优越性提出了质疑（Schneider-Thoma等人，2025年；Kotochinsky等人，2026年），也有学者对此持保留态度（Andrade，2025年）。关于这一问题的讨论尚未结束（Erlianti等人，2025年），部分学者认为无需更多研究，而是希望精神科医生在发表研究结果时更加诚实（G?tzsche，2025年）。

**1.4 氯氮平的处方不足**

现有数据显示，不同地区和临床环境中的处方情况存在显著差异，许多医疗专业人员未能为患者开具CLZ（Agid等人，2024年；Tungaraza和Farooq，2015年；Verdoux等人，2025年）。芬兰的处方率最高（每10万人中有189.2例），而日本最低（每10万人中有0.6例），大多数国家的处方率低于100例/10万人（Agid等人，2024年；Rubio和Kane，2019年）。在中国，约60%的精神分裂症患者接受了CLZ治疗（Torrey和Lieberman，2024年；Wilson等人，2019年）。CLZ的使用仍有提升空间（Agid等人，2024年）。所有符合条件的患者中，实际使用CLZ的比例在14%至50%之间（Farhadian等人，2011年），其中44%–52%的门诊患者从未使用过CLZ（Jakobsen等人，2023年）。CLZ的延迟使用情况严重：从诊断TRS后1年到10年不等（Daod等人，2019年；Gee等人，2013年；Grant等人，2024年；Grover等人，2015年；Jakobsen等人，2023年；Mistry和Osborn，2011年；Rezaie等人，2022年；Tungaraza和Farooq，2015年）。这种延迟主要是由于临床医生倾向于进行多次试验、使用高剂量或与其他抗精神病药物联合用药（Daod等人，2019年；Grover等人，2015年；Grover等人，2015年；Jakobsen等人，2022年，2023年；Lappin等人，2022年；Mistry和Osborn，2011年；Rezaie等人，2022年；Singh等人，2019年）。大约20%的精神分裂症患者和高达65%的CLZ使用者存在多重用药情况（Jakobsen等人，2022年；D. L. Kelly和Love，2019年；Rubio和Kane，2019年；Tang等人，2017年），尽管没有证据表明联合用药优于单药治疗（Mistry和Osborn，2011年）。众所周知，CLZ可能导致粒细胞减少症，这令医生、患者及其家属感到担忧。但并非所有粒细胞减少症病例都是由CLZ引起的。目前广泛采用的基于阈值的诊断标准高估了CLZ的风险，实际上还应排除良性中性粒细胞减少等其他可能原因（Taylor等人，2024年）。一项荟萃分析表明，CLZ患者的粒细胞减少症发生率低于先前估计值，这要求精神科医生和监管机构在讨论CLZ时重新评估现有方法（Magistri和Mellini，2023年）。CLZ的成功应用很大程度上取决于其使用时机（Jakobsen等人，2022年）。先前使用过的抗精神病药物种类越多、住院次数越多，患者对CLZ的反应可能性越低（Agid等人，2024年；Bogers等人，2014年；Cirulli，2005年；Grant等人，2024年；Jakobsen等人，2022年，2023年；Oloyede等人，2023年）。Schneider-Thoma等人（2025年）指出，TRS患者的病程较短可能预后较好。延迟CLZ治疗会导致临床护理质量、功能状态、生活质量、社会负担、发病率、死亡率和医疗成本进一步恶化（Jakobsen等人，2022年；D. L. Kelly等人，2017年；Oloyede等人，2023年；Rezaie等人，2022年；Rubio和Kane，2019年）。如果能在精神分裂症患者发病早期就开始使用CLZ，许多严重问题（包括死亡事件）或许可以避免。众所周知，无家可归的精神病患者更难获得CLZ治疗（Shangraw等人，2024年）。高达30%的暴力事件与未经治疗的精神病患者有关（Torrey和Lieberman，2024年），这些患者最终可能陷入监禁或流落街头。提前使用CLZ可能是预防因精神病复发导致的死亡或自杀等严重后果的必要措施。

**1.5 氯氮平恐惧症**

了解导致CLZ使用不足的障碍至关重要，因为患者在使用CLZ治疗TRS时可以获得更好的疗效。在本文中，我们采用了“clozaphobia”这一术语，过去十年中有多位学者使用过这一概念，其定义大致相同：包括医生对使用CLZ治疗精神分裂症的恐惧（Cetin，2014年）、对CLZ不良反应的恐惧（Sreeraj等人，2017年），以及医生对开具CLZ处方的恐惧（Pandarakalam，2019年）。另一个极端恐惧的例子是对氯霉素这种高效药物的恐惧。这种恐惧是相当不合理的，因为全科医生应该预期每百年才会遇到一例由氯霉素引起的再生障碍病例（Cox和Roderick 1995）。实际上，氯霉素的活性特点决定了它的禁忌症，因为它在治疗严重危及生命的疾病（如由伤寒沙门氏菌或流感嗜血杆菌引起的疾病）方面是一种有价值的药物（Oong和Tadi 2023）。尽管半个多世纪以来氯霉素的使用率一直较低，但在适当使用时它仍然是一种有效的抗生素，而且目前对抗生素的耐药性不断增加，未来可能需要增加氯霉素的使用（Wiest等人2012）。临床记录中很少提到避免使用氯霉素的原因（Cotes等人2021；Jakobsen等人2022, 2023；Oloyede等人2023）。患者、护理人员和医疗专业人员的知识、信念、态度和以往的经验在氯霉素使用不足中起着重要作用（Carroll等人2024；Ristic等人2021）。这些主观体验会影响处方率、治疗依从性、治疗效果和生活质量（J. Kim等人2005；Sloan等人1997；Waserman和Criollo 2000）。了解导致氯霉素使用不足的障碍至关重要（Grant等人2024；Rezaie等人2022；Jakobsen等人2022）。导致氯霉素使用延迟的因素可以分为三个领域：与临床医生相关的障碍、与药物和患者相关的障碍以及行政或制度障碍（Farooq等人2019）。本综述的主要目的是为了更好地理解和管理对氯霉素的恐惧（clozaphobia）。

2 方法
本叙述性综述遵循了系统评价和荟萃分析的优先报告项目（PRISMA）指南。无法获取的研究、致编辑的信件、社论、会议摘要、评论和动物研究被排除在外。仅纳入了英文文章。2025年5月，使用PubMed、Web of Science、Scopus和Cochrane数据库进行了文献搜索。搜索策略使用了以下术语，并结合了布尔运算符OR和AND，限制在标题和摘要字段：((fear* OR underus* OR underprescri* OR underutiliz* OR barrier*) AND clozapine) OR clozaphobia。使用Mendeley Reference Manager软件导入并存储了检索到的362条记录，并移除了15条重复记录。在筛选摘要后，排除了154条记录。共有193条记录符合全文筛选的条件，通过反向引用搜索又发现了30条记录。最终共有53项研究被纳入综述（图1）。数据可向通讯作者索取。图1：在图形查看器中打开

3 结果
3.1 与临床医生相关的障碍
临床医生处于一个有利的位置，可以确定谁适合使用氯霉素，决定是否开始治疗，监测患者，并积极影响他们的态度（Agid等人2024；Oloyede等人2023；Rezaie等人2022；Rezaie等人2022b）。全球范围内，在公共服务部门工作的精神科医生数量有所下降，特别是在资源有限的地区。这表明其他专业人员（例如，高级执业护士、接受过精神科培训的医师助理和获得认证的精神科药剂师）可以有助于改善精神科护理的可及性（D. L. Kelly和Love 2019）。因此，这里也考虑了在开具氯霉素处方方面作用日益增强的其他医疗专业人员的态度（Okhuijsen-Pfeifer等人2019）。一般来说，与临床医生相关的障碍包括：缺乏知识、培训、经验和信心；启动和维持治疗的困难；对风险和不良反应评估及缓解策略的担忧；对患者依从性的怀疑；以及正确识别TRS病例的困难。在Oloyede等人（2023）的研究中，与临床医生相关的障碍是参与者第三常提到的主题（20%，n = 17），包括子主题如临床医生的态度、制剂、处方者的信心、副作用、治疗途径和TRS识别。下面，我们将使用这种分类的改编版本更详细地组织和探讨这些障碍。

3.1.1 TRS的制剂和识别
临床医生认为在TRS病例的识别方面培训不足（Walker等人2024）。许多人认为TRS是一种罕见的状况，仅限于一小部分SCZ患者，或者它只在疾病的早期阶段表现出来，之后不会出现。此外，有一种观点认为必须确定慢性期才能做出正确的TRS诊断（Agid等人2024）。一些临床医生还报告在区分完全抵抗和部分抵抗治疗的情况时遇到困难，这受到客观量表（例如，阳性与阴性综合征量表）使用有限的影响。在某些情况下，可能会错误地将假抵抗识别为TRS（Agid等人2024；Oloyede等人2023）。在Rezaie、Nazari、Safari-Faramani等人（2022）和Tungaraza与Farooq（2015）的研究中，分别有60%（n = 169）和36.2%（n = 88）的精神科医生认为难以快速识别哪些患者可以从转换为氯霉素治疗中受益。Cirulli（2005）观察到29%（n = 17）的精神科医生拒绝开具氯霉素，其中12%（n = 7）是因为没有合适的病例。然而，在Grant等人（2024）的研究中，79%（n = 57）和88%（n = 63）的临床医生表示，识别符合条件的患者困难或诊断不确定性并不是延迟开具氯霉素的因素。

3.1.2 氯氮平使用的适应症
患有精神障碍的患者通常有自杀意念或物质使用障碍的历史。在Verma等人（2020）的研究中，13.5%（n = 7）的患者有烟草依赖，28.8%（n = 15）的患者已经表现出自杀行为，23.1%（n = 12）的患者尝试过自杀。根据Grant等人（2024）的研究，78%（n = 52）的临床医生认为氯氮平可以降低自杀风险，并且与其他抗精神病药物相比死亡率更低。在Rezaie、Nazari、Safari-Faramani等人（2022）的研究中，70%（n = 197）的临床医生认为氯氮平可以降低自杀风险；在Singh等人（2019）的研究中，84%（n = 138）认为它对反复出现的自杀行为有用；而在Tungaraza和Farooq（2015）的研究中，只有18.9%（n = 46）的人不知道这种药物可以降低自杀风险。然而，在Nielsen等人（2009）的研究中，只有3%（n = 3）表示会在有自杀倾向的情况下使用氯氮平；在Cirulli（2005）的研究中，只有29%（n = 10）认为氯氮平可以减少攻击性，只有18%（n = 6）认为它可以间接降低死亡率。这种知识的缺乏也反映在对DD病例的临床处理上。在Rezaie、Nazari、Safari-Faramani等人（2022）的研究中，45%（n = 127）的临床医生认为氯氮平与减少物质使用有关；在Grau-López等人（2020）的研究中，只有30.8%（n = 61）报告会在这些情况下考虑使用它，尽管59.9%（n = 119）知道这是一种推荐的药物。同样，在Tungaraza和Farooq（2015）的研究中，42.7%（n = 104）的精神科医生不知道氯氮平可以减少SCZ患者的酒精和药物消费。在Shangraw等人（2024）的研究中，没有发现开始氯氮平治疗与之前的自杀尝试、暴力行为或物质滥用之间的关系，这可能表明处方者对这些适应症缺乏了解。在Filia等人（2012）的研究中，持续的病例管理需求（例如，SUD的历史）被认为是患者从公共社区心理健康服务转到全科医生（GP）共享或私人护理的障碍，评分在2.1到2.8之间（3表示“非常重要”）。关于其他氯氮平的适应症，在Singh等人（2019）的研究中，76%（n = 125）的住院医师知道它在TD或难治性锥体外系症状（EPSs）中的使用；在Nielsen等人（2009）的研究中，19%（n = 19）的精神科医生提到它在SZA中的使用，17%（n = 17）在BAD中的使用，4%（n = 4）在TD中的使用；在Tungaraza和Farooq（2015）的研究中，45.4%（n = 104）的精神科医生报告为TRS以外的情况开具氯氮平，分别是耐药的SZA（52次提及）、耐药的BAD（38次提及）、边缘型人格障碍（25次提及）、对其他抗精神病药物不耐受的SCZ（13次提及），以及较少提及的帕金森病相关精神病、持续性妄想障碍和严重头部损伤。人们常常认为年轻或高龄以及共病医疗状况限制了氯氮平的治疗（Agid等人2024）。专业人员通常担心在年轻人中不良反应可能是不可逆的（Oloyede等人2023）。在Grover、Balachander等人（2015）的研究中，51.3%（n = 281）的精神科医生也担心氯氮平相关的医疗并发症。在Verma等人（2020）的研究中，26.9%（n = 14）的患者有身体共病，46.2%（n = 24）有精神共病。将共病患者排除在氯氮平治疗之外意味着排除了大量潜在的适用患者。在Tungaraza和Farooq（2015）的研究中，90%（n = 219）的精神科医生同意在年轻人中使用氯氮平是合适的。然而，在Grover、Balachander等人（2015）的研究中，24.3%（n = 133）对给儿童患者开具氯氮平感到犹豫；在Cirulli（2005）的研究中，17.2%（n = 10）在青少年病房工作的医生由于患者的年龄而不开具氯氮平，只有8.6%（n = 5）只给16岁及以上的患者开具。在Walker等人（2024）的研究中，33.5%（n = 12）强调缺乏关于在青少年中使用氯氮平的正式培训。在Grover、Balachander等人（2015）的研究中，32.5%（n = 178）的精神科医生也对给老年患者开具氯氮平感到犹豫。在Davis等人（2013）的研究中，老年患者开始使用氯氮平与全因和非患者相关的中断率较高有关，但与患者相关的中断率无关。

3.1.3 临床医生的培训和信心
在Walker等人（2024）的研究中，32.4%（n = 11）的临床医生报告在过去5年内开具过氯氮平，而44.1%（n = 15）从未开具过。在Singh等人（2019）的研究中，63%（n = 103）有适用氯氮平的患者，但只有68%（n = 70）报告有1到5名患者正在接受氯氮平治疗。在Gee等人（2013）的研究中，56%（n = 79）表示在过去6个月内参与过氯氮平的启动，而14%（n = 20）从未这样做。在Farhadian等人（2011）的研究中，52.0%（n = 61）超过一年没有开具过氯氮平，尽管55.0%（n = 65）声称遵循了指南。在Okhuijsen-Pfeifer等人（2019）的研究中，精神科医生平均随访了97.4名SCZ谱系障碍患者，其中2.7人有使用氯氮平的适应症但未使用。护士从业者平均随访了76.2名患者，并报告了7.9名处于相同状况的患者。Daod等人（2019）发现，在有正式适应症的患者中，只有42%实际接受了氯氮平治疗。在Grover等人（Grover, Balachander等人2015；Grover, Hazari等人2015）的研究中，之前由其他精神科医生随访的患者中有28.46%没有接受氯氮平治疗，尽管他们有适应症。在Gee等人（2013）的研究中，超过35%（n = 50）的临床医生估计有多达20%的符合条件患者没有接受氯氮平治疗。这些数据加强了氯氮平仍然使用不足的普遍看法。然而，一些研究表明有更积极的开具氯氮平的倾向。Grant等人（2024）报告92%（n = 54）的临床医生有10名或更多患者正在接受氯氮平治疗，只有3%（n = 2）从未开具过。在Rezaie、Nazari、Safari-Faramani等人（2022）的研究中，69%（n = 195）报告有五名或更多患者正在接受氯氮平治疗，93%（n = 262）在其职业生涯中的某个时刻开具过氯氮平。在Ristic等人（2021）的研究中，60%（n = 97）表示他们已经治疗过至少10名患者使用氯氮平，只有2.5%（n = 4）当时没有患者正在接受这种治疗。在Tungaraza和Farooq（2015）的研究中，65.2%（n = 144）在过去6个月内开始过氯氮平治疗。最后，在Nielsen等人（2009）的研究中，精神科医生平均有8.9名患者正在使用氯氮平，其中19.0%（n = 19）在上个月最后一次开具，12.0%（n = 12）在前三个月，21.0%（n = 21）在六个月前，9.0%（n = 9）在一年前，32.0%（n = 32）在一年多前，7.0%（n = 7）从未开具过。

3.1.4 经验年限和处方率
在Rezaie、Nazari、Safari-Faramani等人（2022）的研究中，具有超过15年经验的精神科医生与更高的氯氮平处方率相关。这些医生还认为氯氮平更有效，其启动是安全的，并且治疗与减少物质滥用和自杀风险有关。他们还报告了在管理氯氮平及其不良反应方面的良好临床经验，并认为氯氮平没有被过度处方。在精神科医生中，那些经验少于15年的人与以下观点存在相关性：他们认为开始使用氯氮平（CLZ）治疗并说服患者和护理人员接受这种治疗很困难；他们对致命的不良反应（AEs）有更大的恐惧；他们认为CLZ与其他药物相互作用的可能性更大，且比其他抗精神病药物有更高的死亡风险；他们缺乏直接使用CLZ的经验；以及他们认为即使没有合适的替代药物，也应该推迟使用CLZ。然而，并非所有研究都显示出类似的相关性。在Daod等人（2019）的研究中，专家们比住院医师更熟悉治疗指南（TRS）。尽管如此，仍有63%的住院医师（n=79）支持根据指南开始治疗，而只有25%的住院医师（n=32）表示只有在尝试了三种其他抗精神病药物无效后才会开始使用CLZ，相比之下，专家们中这一比例分别为47.6%（n=83）和39.5%（n=69）。专家们对CLZ的熟悉程度与经验多少无关。这些数据与Rezaie、Nazari、Safari-Faramani等人（2022）的研究结果相反。在Takeuchi等人（2016）的研究中，54.8%的临床医生（n=57）从未开过CLZ，他们的平均工作经验为13.7±21.3年。相比之下，45.2%（n=47）的临床医生已经开过CLZ，他们的平均工作经验为9.9±6.9年。在Tungaraza和Farooq（2015）的研究中，41.7%（n=80）的临床医生治疗的病人中少于5人正在使用CLZ，尽管他们已经在该机构工作了至少7年。在Nielsen等人（2009）的研究中，7%的精神科医生（n=7）从未决定开始使用CLZ（尽管其中有5人正在用这种药物治疗病人）：所有这些医生的工作经验都超过5年，年龄在41至53岁之间，其中5人是顾问精神科医生，他们都对CLZ的疗效和安全性持更负面的看法。很少开CLZ的临床医生，或者被认为是不活跃的处方者（即上个月没有开过CLZ的医生），往往对其使用感到不自在（Cotes等人，2021；Sharma等人，2021）。在Cotes等人（2021）的研究中，只有48%的不活跃处方者（n=41）对开CLZ感到自在，而活跃处方者（n=55）的比例为95%。Tang等人（2017）发现，高频率开CLZ的处方者（50.3%，n=327）比低频率开CLZ的处方者（49.7%，n=323）更有可能使用CLZ[77%（n=252）对比43%（n=139）]，同时也更有可能使用其他药物[91%（n=298）对比25%（n=81）]。没有开CLZ经验的临床医生对其疗效和安全性更加犹豫，倾向于高估与其处方相关的障碍和药物相关的死亡率（Cotes等人，2021；Sharma等人，2021），并且更有可能故意推迟引入CLZ（Jakobsen等人，2023）。在Takeuchi等人（2016）的研究中，在有处方经验的临床医生中，77.2%（n=44）认为CLZ有效，38.6%（n=22）认为它安全，43.9%（n=22）认为他们的病人对治疗满意，82.4%（n=47）认为它是必要的药物。而在没有处方经验的临床医生中，70.2%（n=33）认为它有效，21.3%（n=10）认为它安全，19.1%（n=9）认为他们的病人对治疗满意，74.4%（n=35）认为它是必要的药物。另一方面，也有一些研究显示经验与CLZ处方率之间的相关性并不明显。Grover、Balachander等人（2015）发现，临床实践年限越长，越倾向于将CLZ与其他抗精神病药物联合使用；对CLZ用于管理精神病性障碍的认可度较低，但对管理阴性症状的认可度较高；并且使用CLZ治疗的病人数量也更多。在Ristic等人（2021）的研究中，没有发现接受CLZ治疗的病人数量、专业经验年限和在大学环境中的实践年限之间存在相关性。Singh等人（2019）也发现，初级和高级住院医师在开CLZ的舒适度上没有差异。Moody和Eatmon（2019）也没有发现基于机构隶属关系、与病人直接接触的时间或地理位置的CLZ处方率存在显著差异。

3.1.5 培训和知识
一般来说，没有特定CLZ经验的处方者对其使用感到非常焦虑（Oloyede等人，2023）。在Singh等人（2019）的研究中，只有18%的住院医师（n=30）对开CLZ感到自在，而41%（n=67）感到有些自在。在Moody和Eatmon（2019）的研究中，对监测要求更熟悉和更自在的临床医生更有可能开CLZ。有经验的临床医生指出，一些年轻员工不了解他们认为不属于自己职责范围内的CLZ处方关键方面（例如，心血管代谢监测），这使他们得出结论，认为关于CLZ的住院医师培训不足，应该在这方面进行投资（Blagden等人，2020）。根据Singh等人（2019）的研究，38%的临床医生（n=62）、Moody和Eatmon（2019）的48.4%（n=47）、Marian等人（2019）的45%（n=5）、Tungaraza和Farooq（2015）的71%（n=173）以及Cirulli（2005）的12.0%（n=7）认为，CLZ使用的有限经验和培训不足是开处方的障碍。关于CLZ的经验或知识较少的人（例如，由于住院医师期间知识或接触不足，或者频繁更换工作）倾向于高估不良反应，并没有正确评估CLZ在TRS中的优越性（Tungaraza和Farooq，2015）。此外，有限的经验已知会导致非基于证据的选择，例如使用其他药物（APP），特别是如果CLZ在专业人员的临床环境中不常用（Rubio和Kane，2019）。在Singh等人（2019）的研究中，66.7%的住院医师（n=109）在住院医师期间没有接受过CLZ的专门培训，也没有参加过专门的CLZ诊所，83%（n=136）表示需要更多的培训和学习，他们认为这会让他们在开处方时感到更自在（Rezaie、Nazari、Safari-Faramani等人，2022）。在Grau-López等人（2020）的研究中，61.8%的临床医生（n=123）认为管理CLZ治疗比管理其他抗精神病药物更困难。其中，35.6%（n=44）将这种困难归因于培训不足，20%（n=40）表示他们在住院医师期间没有接受过任何正式培训。在Cotes等人（2021）的研究中，只有22%（n=31）接受过CLZ的正式培训。在Singh等人（2019）的研究中，46%没有参加过CLZ诊所的住院医师（n=52）认为培训不足，而参加过CLZ诊所的住院医师中这一比例为20%（n=10）。然而，两组在CLZ适应症的知识方面没有显著差异。在Walker等人（2024）和Grau-López等人（2020）的研究中，分别有58.8%（n=19）和27.8%的临床医生指出，通过观察有经验的同事和专门管理CLZ病例的时间等促进因素有助于提高处方水平。在Moody和Eatmon（2019）以及Marian等人（2019）的研究中，也有59.8%（n=56）和72%（n=8）的临床医生提到了在职教育课程。不仅处方者提到培训不足的问题，药剂师也提到CLZ配药的问题，这被认为会影响患者的依从性（Ismail等人，2018）。在Wilson等人（2019）的研究中，60.3%的药剂师（n=73）在社区药房开始提供CLZ配药服务之前接受过CLZ培训。在未接受培训的39.7%（n=48）药剂师中，47.9%（n=23）认为这不是必要的。尽管如此，对安全CLZ配药的信心和知识被认为是主要的促进因素。在未接受培训的药剂师中，45.8%（n=22）希望获得培训机会（例如，提供CLZ服务的社区药房、关于不同品牌的信息以及确保安全和及时供应的策略）。然而，在Grant等人（2024）的研究中，大多数临床医生并不认为培训不足和信心不足是延迟使用CLZ的因素。在Oloyede等人（2023）的研究中，只有14%的临床医生（n=16）强调投资于处方者培训的重要性，只有8%（n=9）提到需要更多指导。在Grover、Balachander等人（2015）的研究中，只有0.2%的精神科医生（n=1）表示如果他们不愿意开CLZ，会将病人转介给其他专家，而46.0%（n=252）表示永远不会这样做。在Tungaraza和Farooq（2015）的研究中，75.4%（n=169）声称在住院医师期间对CLZ有很好的了解。在Rezaie、Nazari、Safari-Faramani等人（2022）的研究中，超过80%（n=226）的临床医生报告在职业生涯中阅读过关于CLZ的文章，97%（n=274）表示如果有任何特别问题，可以获取咨询服务。一些临床医生还报告通过传单、在职培训或团队会议获得了关于最新研究的更新，并指出可以通过美国精神病学协会等专业组织获得培训（Carroll等人，2024）。因此，对于增加CLZ指南的可获得性的重要性，意见不一：在Grant等人（2024）的研究中，70%的临床医生（n=45）认为这是一个相关的促进因素，而在Walker等人（2024）的研究中，这一比例仅为8.8%（n=3）。有趣的是，有时在是否接受过CLZ正式培训的专业人员之间，特别是在上个月的处方率、对安全性的看法、疗效和舒适度或对该药物的了解方面，没有明显差异（Cotes等人，2021）。也有研究表明，处方行为可能受到处方者个性特征的影响（例如，高度的危险回避倾向导致不愿意开CLZ）（Rezaie等人，2022）。

3.1.6 对开始和监测的缺乏信心
在Rezaie、Nazari、Safari-Faramani等人（2022）的研究中，81.2%的精神科医生（n=229）提到，他们缺乏个人经验来开始和监测CLZ治疗是使用该药物的障碍。具体来说，关于是否可以在社区环境中开始使用CLZ，或者是否需要住院治疗，存在不同的观点。在Grant等人（2024）的研究中，51%的临床医生（n=39）认为这一因素至少在一定程度上导致了CLZ使用的延迟，尽管46%（n=35）表示这不会成为障碍。一些临床医生承认，CLZ的剂量调整可能具有挑战性，因为需要根据患者的代谢表型、是否存在代谢抑制剂或诱导剂，以及需要监测和管理早期不良反应而频繁调整剂量。临床医生还对在急性或躁动患者中开始使用CLZ表示怀疑，因为在这种情况下可能需要更快的行动速度，而这可能与缓慢而安全的剂量调整不兼容（Agid等人，2024）。然而，在Daod等人（2019）和Gee等人（2013）的研究中，分别有69.5%（n=205）和48%（n=69）的临床医生表示熟悉CLZ的开始使用。具体来说，关于CLZ的监测，在Grau-López等人（2020）的研究中，61.8%的临床医生（n=123）认为CLZ比其他抗精神病药物更难管理，其中57.1%（n=70）提到了药物监测和血液监测的难度。在Ismail等人（2018）的研究中，临床医生了解CLZ处方的要求以及他们医疗系统中可用的血液监测服务。尽管这些服务很容易获得，但由于缺乏全国性的血液监测和性能评估计划，难以评估CLZ的安全性和有效性（Carroll等人，2024）。指南建议在CLZ治疗期间使用治疗药物监测（TDM，即测量CLZ的血浆浓度）。在Ristic等人（2021）和Daod等人（2019）的研究中，82.0%（n=132）和62%（n=183）的临床医生认为这是有用的措施；在Nielsen等人（2009）的研究中，90.0%（n=89）进行了这种监测。然而，在Grau-López等人（2020）的研究中，只有59.1%（n=118）的临床医生和Cirulli（2005）的研究中只有29%（n=10）会常规进行TDM，而在Daod等人（2019）的研究中只有15%（n=44）知道推荐的治疗血浆浓度。一些临床医生报告说他们的临床环境中没有TDM服务或TDM结果延迟，认为这些因素使得最佳CLZ剂量调整变得不可能（Agid等人，2024）。

3.1.7 对氯氮平疗效和处方率的看法
在Grant等人（2024）的研究中，92%的临床医生（n=54）认为药物治疗是治疗精神分裂症（SCZ）最重要的方式，这一观点在Nielsen等人（2009）的研究中也得到了平均分8.4的支持（10分为“最重要”）。大多数临床医生认为CLZ是一种有效的抗精神病药物。在Rezaie、Nazari、Safari-Faramani等人（2022）和Grover等人（Grover、Balachander等人，2015；Grover、Hazari等人，2015）的研究中，分别有74%（n=209）和95.6%（n=524）的临床医生认为CLZ比其他抗精神病药物更有效。在后一项研究中，精神科医生对CLZ在精神分裂症中的整体有效性给出了平均分7.53（0-10分），对其在精神分裂症阴性症状中的有效性给出了平均分5.47。在Takeuchi等人（2016）的研究中，77.2%（n=44）认为CLZ有效或非常有效。在Gee等人（2013）的研究中，临床医生将CLZ与其他抗精神病药物在精神分裂症治疗中的效果进行了比较，给予CLZ8分（10分为“更有效”）。在Nielsen等人（2009）的研究中，对其疗效和安全性的平均评分为8.0。在Daod等人（2019）的研究中，90.6%的临床医生（n=267）认为CLZ对治疗难治性精神分裂症（TRS）有效，66.7%的临床医生（n=197）认为其对治疗反应性精神分裂症（SCZ）有效。在Verma等人（2020）的研究中，过去3个月内接受CLZ治疗的患者在阳性与阴性症状量表（POS&S）上的平均总分为52.25分，表明症状非常轻微或轻微，这表明症状有良好的反应。所有患者在临床全球症状严重度印象量表（CGISS）上的整体功能都有所改善：69.2%（n=36）的患者“显著改善”，30.8%（n=16）的患者“略有改善”。此外，根据标准，53.8%（n=28）的患者达到了临床缓解：PANSS量表中的P1、P2、P3、N1、N4、N6、G5和G9项的得分不超过3分，并且这种状态持续了至少6个月。在Sloan等人（1997）的研究中，患者在接受CLZ治疗前的简短精神病学评定量表（BPRS）上的平均得分为65分，治疗后6个月降至46分，显示出临床上的改善，同时患者的满意度也提高了。在Davis等人（2013）的研究中，接受CLZ治疗后的平均BPRS得分为39分，而停止CLZ并改用另一种抗精神病药物（AP）且剂量稳定（≥3个月）后的平均得分为52分，显示出患者精神病理状况的统计学上显著改善。然而，在Rezaie、Nazari、Safari-Faramani等人（2022）的研究中，83%的精神科医生（n=234）——尤其是那些没有学术职位的医生——从未亲身体验过CLZ的优越性。关于CLZ的处方率，Oloyede等人（2023）的研究显示，38%的临床医生（n=47）认为CLZ的处方是适当的，37%（n=46）认为CLZ的处方不足，23%（n=28）没有明确意见，只有2.3%（n=3）认为CLZ的处方过度。在Tungaraza和Farooq（2015）的研究中，80.7%（n=184）的临床医生同意CLZ的引入存在延迟。

在Daod等人（2019）的研究中，66%的临床医生（n=195）表示熟悉SCZ的指南，64.4%的临床医生（n=190）熟悉CLZ的指南。在Okhuijsen-Pfeifer等人（2019）的研究中，85%的精神科医生（n=95）和90%的护士从业者（n=37）熟悉这些指南；在Gee等人（2013）的研究中，81%的临床医生（n=113）至少对指南有中等程度的了解。在Grover、Balachander等人（2015）的研究中，61.5%（n=337）的临床医生认为他们对CLZ的了解“良好”，34.5%的临床医生认为“非常好”。在Ismail等人（2018）的研究中，临床医生能够列举出不同的本地CLZ治疗方案，包括剂量、不良反应（AE）的管理、分发和重新挑战策略。他们至少熟悉一个国际SCZ治疗指南，通常使用他们最熟悉的指南（即他们在住院医师培训期间学习的或在其临床实践中采用的指南）。他们还知道，在CLZ之前不应首先使用AP来治疗TRS。在Singh等人（2019）的研究中，99%的临床医生（n=162）知道CLZ可用于TRS；在Nielsen等人（2009）的研究中，87.8%（n=86）的临床医生知道应在两次抗精神病药物试验失败后开始使用CLZ。在Moody和Eatmon（2019）的研究中，临床医生对CLZ的了解平均得分为85.6%。然而，在得分60%或以下的临床医生与得分80%或以上的临床医生之间，处方率没有统计学上的显著差异。在Swinton和Ahmed（1999）的研究中，28%的TRS病例（n=9）中，精神科医生表示没有开始使用CLZ是因为患者没有使用它的指征。这项研究似乎与其他大多数关于CLZ指南了解的研究结果不同。在Nielsen等人（2009）的研究中，99%的精神科医生（n=99）表示会在TRS中使用CLZ。尽管熟悉指南，许多临床医生仍然故意延迟开CLZ（Ismail等人，2018）。在Verma等人（2020）的研究中，在开始使用CLZ之前，所有患者平均已被诊断为SCZ已有10.73年，接受了25.9个月的药物治疗（平均使用了2.28种不同的药物），42.3%（n=22）的患者之前曾住院，所有患者的疾病持续时间至少为2年。在Grau-López等人（2020）的研究中，54.5%的临床医生（n=108）表示他们只会在SCZ诊断后3至5年内考虑引入CLZ，超过一半的临床医生只会在至少两次抗精神病药物试验后使用CLZ。根据Moody和Eatmon（2019）的研究，59.7%的临床医生表示，使用CLZ的主要障碍是对其他药物策略的偏好（例如，多次试验和过度更换药物、高剂量的其他抗精神病药物、长效注射剂或抗精神病药物的多药联合使用）。SGAPs越来越多地被处方，与APP联合使用，在标签外适应症中使用，并且剂量高于推荐的最大剂量（Farhadian等人，2011）。在Rezaie、Nazari、Safari-Faramani等人（2022）的研究中，83%的精神科医生（n=234）——尤其是那些没有学术职位的医生——从未亲身体验过CLZ的优越性。关于CLZ的处方率，Oloyede等人（2023）的研究显示，38%的临床医生（n=47）认为CLZ的处方是适当的，37%（n=46）认为CLZ的处方不足，23%（n=28）没有明确意见，只有2.3%（n=3）认为CLZ的处方过度。在Tungaraza和Farooq（2015）的研究中，80.7%（n=184）的临床医生同意CLZ的引入存在延迟。

在Daod等人（2019）的研究中，66%的临床医生（n=195）报告熟悉SCZ的指南，64.4%的临床医生（n=190）熟悉CLZ的指南。在Okhuijsen-Pfeifer等人（2019）的研究中，85%的精神科医生（n=95）和90%的护士从业者（n=37）熟悉这些指南；在Gee等人（2013）的研究中，81%的临床医生（n=113）至少对指南有中等程度的了解。在Grover、Balachander等人（2015）的研究中，61.5%（n=337）的临床医生认为他们对CLZ的了解“良好”，34.5%的临床医生认为“非常好”。在Ismail等人（2018）的研究中，临床医生能够命名不同的本地CLZ治疗方案，包括剂量、AE管理、分发和重新挑战策略。他们至少熟悉一个国际SCZ治疗指南，通常使用他们最熟悉的指南（即他们在住院医师培训期间学习的或在临床实践中采用的指南）。他们还知道，在CLZ之前不应首先使用APP来治疗TRS。在Singh等人（2019）的研究中，99%的临床医生（n=162）知道CLZ可用于TRS；在Nielsen等人（2009）的研究中，87.8%（n=86）的临床医生知道应在两次抗精神病药物试验失败后开始使用CLZ。在Moody和Eatmon（2019）的研究中，临床医生对CLZ的了解平均得分为85.6%。然而，在得分60%或以下的临床医生与得分80%或以上的临床医生之间，处方率没有统计学上的显著差异。在Swinton和Ahmed（1999）的研究中，在9例TRS病例中（n=9），精神科医生表示没有开始使用CLZ是因为患者没有使用它的指征。这项研究似乎与其他大多数关于CLZ指南了解的研究结果不同。在Nielsen等人（2009）的研究中，99%的精神科医生（n=99）表示会在TRS中使用CLZ。尽管熟悉指南，许多临床医生仍然故意延迟开CLZ（Ismail等人，2018）。在Verma等人（2020）的研究中，在开始使用CLZ之前，所有患者平均已被诊断为SCZ已有10.73年，接受了25.9个月的药物治疗（平均使用了2.28种不同的药物），42.3%（n=22）的患者之前曾住院，所有患者的疾病持续时间至少为2年。在Grau-López等人（2020）的研究中，54.5%的临床医生（n=108）表示他们只会在SCZ诊断后3至5年内考虑引入CLZ，超过一半的临床医生只会在至少两次抗精神病药物试验后使用CLZ。根据Moody和Eatmon（2019）的研究，59.7%的临床医生表示，使用CLZ的主要障碍是对其他药物策略的偏好（例如，多次试验和过度更换药物、高剂量的其他抗精神病药物、长效注射剂或抗精神病药物的多药联合使用）。SGAPs越来越多地被处方，与APP联合使用，在标签外适应症中使用，并且剂量高于推荐的最大剂量（Farhadian等人，2011）。在Rezaie、Nazari、Safari-Faramani等人（2022）的研究中，73%的精神科医生（n=206）在尝试两次或三次抗精神病药物试验失败后仍倾向于选择其他策略，而不是CLZ；55%（n=155）的临床医生即使在缺乏其他合适替代方案的情况下也选择延迟使用CLZ。临床医生往往高估这些策略的有效性或低估CLZ的有效性（Agid等人，2024），住院精神科医生往往忽视指南和门诊团队的建议（Oloyede等人，2023）。关于多次抗精神病药物试验的选择，在Jakobsen等人（2022）的研究中，平均在引入CLZ之前进行了4次试验。只有15.3%的患者（n=20）是CLZ新手，在研究的5年期间开始使用CLZ。此外，接受CLZ治疗的患者群体年龄较大，被认为是“高需求”患者。在Daod等人（2019）的研究中，53.3%的精神科医生（n=157）声称根据指南开始使用CLZ，但33%（n=97）仅在三次或更多次抗精神病药物试验失败后才开CLZ。在Okhuijsen-Pfeifer等人（2019）的研究中，尽管所有临床医生都将CLZ视为三线药物，但47%的精神科医生（n=53）和71%的护士从业者（n=29）的患者已经使用了三种以上的抗精神病药物。在Gee等人（2013）和Nielsen等人（2009）的研究中，78%（n=105）和44.9%的临床医生（n=44）会在两次抗精神病药物试验失败后开始使用CLZ，14%（n=19）和30.6%（n=30）在三次试验失败后开始使用CLZ，3%（n=4）和18.4%（n=19）仅在四次试验失败后开始使用CLZ。此外，在Gee等人（2013）的研究中，只有4%（n=4）在一次试验后开始使用CLZ。在Tungaraza和Farooq（2015）的研究中，40.5%的临床医生（n=98）倾向于尝试多种抗精神病药物；在Farhadian等人（2011）的研究中，80.0%（n=94）仅在三次抗精神病药物试验失败后考虑使用CLZ。在Cirulli（2005）的研究中，44.8%（n=26）在尝试两种药物后开CLZ，22.4%（n=13）在尝试两种以上药物后开CLZ，53.4%（n=31）在尝试另一种抗精神病药物后开CLZ，只有15.5%（n=9）尽快开CLZ。关于长效注射剂抗精神病药物（LAI AP）的使用，在Grant等人（2024）和Cirulli（2005）的研究中，59%（n=35）和3.4%的精神科医生（n=2）仅在尝试了LAI AP后开CLZ。在Taylor等人（2000）的研究中，51.9%的患者（n=296）在开始使用CLZ之前同时接受了口服和LAI AP的治疗。一些临床医生更喜欢这种策略，因为他们认为这种策略对患者的副作用和监测负担较小（Jakobsen等人，2023）。关于APP，在Jakobsen等人（2022）的研究中，在668名SCZ患者中，49.4%（n=330）接受单药AP治疗，43.0%（n=285）接受多药联合治疗，其中86.8%（n=244）使用两种抗精神病药物，13.2%（n=38）使用三种以上的抗精神病药物。在Grant等人（2024）、Tang等人（2017）和Farhadian等人（2011）的研究中，52%（n=31）、16%–20%（n=101–124）和67.0%（n=79）的临床医生在引入CLZ之前更倾向于多药联合治疗。在Nielsen等人（2009）的研究中，75%（n=75）在引入CLZ之前更倾向于FGAP，64.7%（n=64）使用两种抗精神病药物的APP，15.2%（n=15）使用情绪稳定剂进行增强治疗。在Ristic等人（2021）的研究中，63.3%的病例中仅使用CLZ（n=102），但CLZ通常与其他抗精神病药物和/或情绪稳定剂联合使用。在Grover、Balachander等人（2015）的研究中，61.3%的精神科医生（n=336）在单药治疗两次试验后倾向于使用CLZ，17.3%（n=95）倾向于多药联合治疗，8.2%（n=45）倾向于电休克疗法联合治疗，10.0%（n=55）倾向于抗精神病药物与CLZ的多药联合治疗。在后一种情况下，首选的药物是：利培酮（33.6%，n=184）、阿米舒利德（32.3%，n=177）和阿立哌唑（12.0%，n=66）。然而，在J. Kim等人（2005）的研究中，发现与CLZ相比，利培酮使用抗胆碱能药物和苯二氮卓类药物的比例显著更高。在Tang等人（2017）的研究中，治疗非常严重的患者（即SCZ相关住院率最高的四分位数）的医生比治疗最低四分位数的医生更不愿意使用多药联合治疗（2% vs. 10%）。在Jakobsen等人（2023）的研究中，当询问临床医生考虑患者是否适合CLZ治疗的依据时，两个方面被反复提及：CLZ是三线治疗，患者必须病情严重（临床全球症状严重度印象[CGISS] ≥ 5），功能低下（全球功能评估[GAF] < 50）以及存在显著的主观痛苦。尽管如此，大多数精神科医生仍然在GAF或CGISS方面超出了这些标准使用CLZ，且两者之间没有显著差异。

在Grover、Balachander等人（2015）的研究中，初始CLZ剂量范围从每天12.5毫克（37.0%的精神科医生，n=203）到每天25毫克（44.3%，n=243），最低维持剂量被认为是每天100毫克或更低（49.6%，n=272）或每天200毫克或更高（15.7%，n=86）。Sloan等人（1997）的研究中使用的平均剂量为每天400毫克；在Verma等人（2020）的研究中，53.8%的患者（n=28）的剂量在每天112.5毫克到200毫克之间。在Davis等人（2013）的研究中，CLZ的平均剂量与所有原因导致的停药（非患者主动停药、因AE停药以及因其他原因停药）之间没有显著差异。最大剂量被认为是每天400毫克（Grover、Balachander等人，2015中的73%的精神科医生，n=400），每天450毫克（Cirulli，2005中的47%），每天少于600毫克（Nielsen等人，2009中的28.4%），每天超过600毫克（Grover、Balachander等人，2015中的28.4%）或每天高达900毫克（Nielsen等人，2009中的21%；Cirulli，2005中的32%）。这种实践的多样性和对起始剂量及维持剂量的共识缺乏被认为是CLZ处方的主要障碍。在Moody和Eatmon（2019）的研究中，临床医生回答错误最多的问题之一是关于开始CLZ治疗的适当剂量。在Ismail等人（2018）的研究中，对治疗方案的不确定性被认为是CLZ使用不足的主要因素之一。因此，在Oloyede等人（2023）的研究中，13%的临床医生（n=17）认为改进临床路径是优先事项。在Lappin等人（2022）的研究中，14名患者的CLZ治疗平均持续时间为48个月，平均剂量为312.5毫克，且只有1例患者进行了治疗药物监测。在Nielsen等人（2009）的研究中，精神科医生表示他们平均只会等待4.9个月才认为CLZ无效并开始增强治疗策略。在Nielsen等人（2009）的研究中，当阳性症状持续存在时，精神科医生会：增加CLZ的剂量（39.8%，n=35），添加SGAP（29.6%，n=26），FGAP（23.9%，n=21）或情绪稳定剂（4.6%，n=4）。在阴性症状持续存在的情况下，精神科医生会：添加另一种抗精神病药物（77.0%，n=57），增加CLZ的剂量（9.5%，n=7），添加抗抑郁药（AD）（8.1%，n=6）或情绪稳定剂（MS）（2.6%，n=2）。阿立哌唑（56.8%，n=46）、利培酮（16.1%，n=13）和喹硫平（14.9%，n=12）是首选的增强药物；氟哌啶醇（54.3%，n=44）、奋乃静（12.4%，n=10）和氟哌啶醇（12.4%，n=10）是首选的情绪稳定剂。

在Jakobsen等人（2023）的研究中，根据精神科医生的说法，40.7%的患者由于当前的临床状况而没有被开具CLZ；在Jakobsen等人（2022）的研究中，13例CLZ停药案例中有1例是由于患者的临床状况稳定。一些临床医生认为，一旦达到一定的稳定状态（例如，没有相关的痛苦、睡眠得到维持并且能够从生活中获得一些乐趣），就没有理由改变治疗。临床医生担心治疗的变化可能会引发临床恶化或出现AE而没有额外的好处。一些医生选择不告知患者关于CLZ的信息，理由是他们主要负责治疗的任何负面后果（Jakobsen等人，2023）。在Jakobsen等人（2023）的研究中，70.4%的患者中，精神科医生认为增加CLZ处方的机会很少，大多数医生认为患者已经得到了充分的治疗（59.1%的案例），治疗得当（18.2%的案例）或病情太严重而不适合CLZ治疗（59.1%的案例）。CLZ仍然被视为最后的手段，仅在所有其他治疗选择都失败的情况下使用。这种消极的态度与较低的处方可能性相关（Grover, Hazari等人，2015年；Rezaie等人，2022年）。在Rezaie, Nazari, Safari-Faramani等人（2022年）的研究中，35%的精神科医生（n = 99）表示由于CLZ存在的各种争议，他们无法正确评估其疗效。这类态度通常是在医学培训过程中通过其他专业人士的主观经验传递而形成和强化的。这种现象在不同机构间差异很大，并受到当地价值观、文化和临床实践的影响（Rezaie等人，2022年）。然而，在Oloyede等人（2023年）的研究中，只有3%的临床医生（n = 4）认为推动与CLZ相关的文化变革（即对其采取积极态度并减少相关污名）是优先事项。相比之下，在Grant等人（2024年）的研究中，71%的临床医生（n = 51）支持在诊断出精神障碍后第一年内就开始使用CLZ，并反对将其作为最后手段。在这些情况下，机构领导层通常支持CLZ的处方（Carroll等人，2024年）。

3.2 药物相关障碍和患者相关障碍

总体而言，药物相关障碍包括不良反应、耐受性和治疗监测的需求——这是Walker等人（2024年）调查中14.7%的临床医生所关心的问题。患者相关障碍与治疗负担有关，这是一个动态且多维度的概念，涵盖了治疗所需的一系列任务（无论精神障碍本身如何），这些任务会干扰患者的日常生活（例如，所需的时间和旅行、由不良反应引起的身体负担、心理社会影响）（Bogers等人，2014年；Tungaraza和Farooq，2015年；Verdoux等人，2025年；Wilson等人，2019年）。根据Oloyede等人（2023年）的研究，药物相关障碍和患者相关障碍是临床医生最常提到的第二大问题，占回答总数的39%（n = 33）。确定的子主题包括依从性、血液监测、家庭和护理者的态度、患者的态度、不良反应以及污名。下面，我们将使用这种分类的改编版本更详细地组织和探讨这些障碍。

3.2.1 不良反应

Ismail等人（2018年）和Okhuijsen-Pfeifer等人（2019年）指出，对CLZ可能引起的不良反应的担忧是临床医生处方该药物时最常见的障碍之一。根据Rezaie, Nazari, Safari-Faramani等人（2022年）的研究，40%的临床医生（n = 113）认为不良反应是患者停止或延迟使用CLZ的原因；Daod等人（2019年）的研究中这一比例为64.1%（n = 189），Singh等人（2019年）为41%（n = 67），Cotes等人（2021年）为47%（n = 67），Moody和Eatmon（2019年）为78.3%（n = 76），Marian等人（2019年）为36%（n = 4），Cirulli（2005年）为12%（n = 7）。在Lappin等人（2022年）的研究中，不良反应导致了55.6%（n = 10）的停药案例；Davis等人（2013年）为28%（n = 51）；Jakobsen等人（2022年）的13个案例中有9个也是如此。精神科医生对CLZ的看法存在显著差异。认为CLZ危险、高估其不良反应的普遍性和严重性以及对如何处理这些不良反应的不熟悉，往往是不予处方的关键因素（Ismail等人，2018年；Mistry和Osborn，2011年；Tungaraza和Farooq，2015年）。在Grover, Balachander等人（2015年）的研究中，15.9%的临床医生（n = 87）认为CLZ的耐受性优于其他抗精神病药物，45.3%（n = 248）认为两者相当，38.9%（n = 213）认为其耐受性较差。Gee等人（2013年）中60%（n = 72）对CLZ的耐受性表示担忧；在Swinton和Ahmed（1999年）的研究中，16%的TRS病例（n = 5）未使用CLZ治疗，因为精神科医生认为风险大于益处。在Rezaie, Nazari, Safari-Faramani等人（2022年）的研究中，43.3%的临床医生（n = 122）承认他们对CLZ的安全性了解不足；而在Oloyede等人（2023年）的研究中，只有7%（n = 8）强调投资于开发改善不良反应管理的工具的重要性。在Rezaie, Nazari, Safari-Faramani等人（2022年）的研究中，64%的精神科医生（n = 180）认为开始使用CLZ是不安全的，尽管72%（n = 203）表示与其他抗精神病药物相比，CLZ不会增加死亡风险。实际上，在Davis等人（2013年）的研究中，13%（n = 24）使用CLZ治疗的患者死亡。最常见的死因是心血管问题（58%，n = 13）和肺部问题（13%，n = 3），平均死亡时年龄为55.1岁，平均使用CLZ的时间为68.3个月。然而，只有8%的死亡（n = 2）直接归因于CLZ：一个是CLZ引起的粒细胞缺乏症（CIA），另一个是与CLZ引起的便秘相关的吸入性肺炎。另一方面，在某些情况下，精神科医生对不良反应的担忧较少，主要是因为这些不良反应的发生频率较低（Jakobsen等人，2023年）。在Grant等人（2024年）的研究中，超过70%的临床医生（n = 52）认为CIA风险（n = 52）或心血管代谢效应风险（n = 47）不应成为推迟使用CLZ的理由。在Rezaie, Nazari, Safari-Faramani等人（2022年）的研究中，不到50%（n = 141）的临床医生报告在过去6个月内遇到过严重的不良反应。在Wilson等人（2019年）的研究中，未接受过CLZ专门培训的药师对其不良反应表示担忧。然而，一些人强调，在社区药房分发CLZ实际上可以提高患者的安全性，因为药师了解患者的临床记录，与患者相处的时间比医院工作人员更长，有更多机会发现不良反应。他们还发现能够得到当地心理健康服务的支持来解答任何疑问令人安心。在Marian等人（2019年）的研究中，90%的精神科医生（n = 10）认为与药师合作评估每位患者有助于管理不良反应。然而，在药师-精神科医生合作诊所和仅由精神科医生治疗的诊所中，患者在基线和终点时的临床参数（如糖化血红蛋白或HbA1C值、体重指数（BMI）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、甘油三酯（TG）、血压和用于控制不良反应的药物数量）等方面没有显著差异。在合作诊所中，HbA1c水平略有下降（-0.04 ± 0.25%）和TC水平下降（-15.73 ± 42.31 mg/dL）；而在仅由精神科医生治疗的诊所中，TC水平下降（-2.18 ± 13.97 mg/dL）。其他指标在同一时期保持稳定。此外，根据Daod等人（2019年）的研究，83.4%的精神科医生（n = 246）表示患者常常因为担心不良反应而不愿意或拒绝开始使用CLZ；Grover, Balachander等人（2015年）中为62.8%（n = 344），Gee等人（2013年）中为71%（n = 91）；Jakobsen等人（2022年）中9例患者拒绝使用CLZ的原因也是这一担忧。在Gee等人（2013年）的研究中，患者对CLZ的耐受性表示担忧；Taylor等人（2000年）中6.5%（n = 37）认为其益处不如缺点；在Grover, Balachander等人（2015）的研究中，19.3%的精神科医生（n = 106）认为患者认为CLZ是一种危险的药物。相反，在Verma等人（2020年）和Taylor等人（2000年）的研究中，分别有50%（n = 26）和87.0%的患者（n = 496）认为CLZ的益处明显超过其不良影响。在Takeuchi等人（2016年）的研究中，68.0%（n = 68）认为CLZ是一种安全的药物，61.0%（n = 61）认为患者需要这种治疗。在Waserman和Criollo（2000）的研究中，患者一致认为在尝试其他抗精神病药物后开始使用CLZ后，夜间唾液分泌过多有所改善。除此之外，大多数患者没有注意到使用CLZ后有显著差异。在Singh等人（2019）的研究中，只有4%（n = 3）的患者经历了严重的不良反应。然而，在Tungaraza和Farooq（2015）的研究中，45.5%的精神科医生（n = 105）表示他们的患者经历了不良反应；在Sharma等人（2021）的研究中，75%（n = 12）停止治疗的患者将此作为主要原因，其中62.5%（n = 10）的患者经历了多种不良反应。在一些研究中，患者表示除非已经经历过不良反应，否则他们不会意识到这些不良反应的存在（Blagden等人，2020年）。在Angermeyer等人（2001）的研究中，当询问患者关于治疗的长期风险时，三分之一的人表示不知道如何回答，十分之一的人对血液系统的影响只有模糊的认识，还有十分之一的人担心对CLZ的依赖或器官损伤。然而，在Verma等人（2020）的研究中，患者了解到了诸如出血性异常（97.4%，n = 47）、CLZ引起的体重增加（86.5%，n = 45）、血脂谱变化（80.8%，n = 42）、CLZ引起的唾液分泌过多（CIH）或流口水（90.4%，n = 47）、低血压（80.8%，n = 42）、CLZ相关的高血糖或2型糖尿病（75.0%，n = 39）以及CLZ引起的心肌炎（38.5%，n = 20）等不良反应。护理者对所有分析的不良反应都有更深入的了解，至少90.4%（n = 47）的人了解每种不良反应，但只有57.7%（n = 30）的人认识到心肌炎的风险。在Qurashi等人（2015）的研究中，患者在5点量表上对不同不良反应的影响进行评分，夜间唾液分泌过多被评为影响最大的负面因素（5分表示“非常满意”，得分为1.72，根据84%（n = 47））；体重减轻被评为1.81（根据57%（n = 32）；白天唾液分泌过多被评为1.83（根据41%（n = 23）；便秘被评为1.86（根据39%（n = 22））。食欲增加似乎不是令人担忧的原因（2.87，根据41%（n = 23））。在Carroll等人（2024）的研究中，经常指出，对于患者及其护理者来说，症状的多寡不如患者的功能状态和住院次数重要。在Sharma等人（2021）的研究中，那些累积出现直立性低血压、镇静和/或肢体肌阵挛的患者认为CLZ比其他抗精神病药物更不安全。在Takeuchi等人（2016）的研究中，患者最焦虑的CLZ治疗方面是唾液分泌过多（63.0%，n = 63）、镇静（51.0%，n = 51）和反弹性精神病（47.0%，n = 47）。有CLZ处方经验的临床医生认为最让患者焦虑的方面是唾液分泌过多（66.7%，n = 38）、镇静（49.1%，n = 28）和血液学监测（49.1%，n = 28）。没有CLZ处方经验的临床医生则认为粒细胞缺乏症（48.9%，n = 23）、体重增加（38.3%，n = 18）和唾液分泌过多（34.0%，n = 16）是最令人担忧的。

3.2.2 遵从血液学监测

根据Cotes等人（2021年）的研究，74%的临床医生（n = 106）认为不遵守常规血液学监测或临床医生的期望是CLZ治疗的障碍；Moody和Eatmon（2019年）中为74.2%（n = 72），Daod等人（2019）中为94%（n = 277），Maryan等人（2019）中为54.5%（n = 6），Wilson等人（2019）中为62.5%（n = 65），Takeuchi等人（2016）中为64%（n = 180），Tungaraza和Farooq（2015）中为74%（n = 180），Grover, Balachander等人（2015）中为74.8%（n = 410），Farhadian等人（2011）中为85.0%（n = 100），Cirulli（2005）中为17.2%（n = 10）。根据Jakobsen等人（2023）和Swinton和Ahmed（1999）的研究，这一障碍分别影响了69.2%和41%（n = 13）的病例；在Jakobsen等人（2022）的研究中，这是7例患者不适合使用CLZ的原因之一。在Okhuijsen-Pfeifer等人（2019）的研究中，这是三个最常见的障碍之一；在Jakobsen等人（2023）中，有30.6%的临床医生不推荐使用CLZ。在Taylor等人（2000）的研究中，64%（n = 365）的患者认为血液学监测是治疗的必要部分，4.7%（n = 27）甚至表示期待这一过程。然而，在Verma等人（2020）的研究中，46.2%（n = 24）的患者认为这令人不适。根据Okhuijsen-Pfeifer等人（2019）的研究，护士从业者认为在开始使用CLZ之前进行血液采样是三个最常见的障碍之一；在Grant等人（2024）和Gee等人（2013）的研究中，这一现象分别发生在60%（n = 45）和85%（n = 109）的临床医生中。另一方面，根据Grant等人（2024）和Gee等人（2013）的研究，84%（n = 63）和92%（n = 117）的临床医生以及Taylor等人（2000）和Swinton和Ahmed（1999）的研究中，68.2%（n = 161）和75%（n = 18）的患者在治疗期间不愿意进行常规监测。拒绝监测通常与对采血的恐惧和监测方案的繁琐性有关（Carroll等人，2024年；Jakobsen等人，2022年）。患者对监测的意义也有不同的理解。在Taylor等人（2000）的研究中，80.5%（n = 485）的患者表示从临床医生或家属那里获得了足够的信息：58.6%（n = 269）提到检查白细胞，10.5%（n = 48）提到预防感染，2.4%（n = 11）提到中性粒细胞减少的风险。然而，12.4%（n = 57）给出了错误的理由，17.4%（n = 99）表示不知道监测的原因。在Blagden等人（2020）的研究中，尽管患者通常不理解监测的原因，但他们仍然对CLZ持积极态度。在Swinton和Ahmed（1999）的研究中，接受血液学监测的患者与他们的认知水平显著相关。那些同意采血的患者（n = 14）的平均认知评估得分为9.5，而拒绝采血的患者（n = 43）的平均得分为5.5。在Cirulli（2005）的研究中，76%（n = 26）开具CLZ的临床医生认为监测有助于治疗管理。一些专业人士认识到监测方案的积极方面，并认为定期看诊患者是必要的：促进患者的全面康复，增强他们对氯氮平（CLZ）的了解，以及培养他们对自己健康的责任感和自主性（Carroll等人，2024年；Blagden等人，2020年）。这有助于保持患者对服务的参与度，改善治疗关系，进行定期的身体健康评估，并及早发现严重的不良反应（Cheng等人，2024年）。然而，在Oloyede等人（2023年）的研究中，只有9%（n=11）的人认为需要制定促进措施来提高患者的监测依从性。在Gee等人（2013年）的研究中，33%（n=39）的人认为合格人员的短缺是开始使用CLZ的障碍，82%（n=97）的人建议配备专门的人员来获取基线数据。然而，在Grant等人（2024年）的研究中，72%（n=52）的临床医生并不认为合格专业人员的短缺是一个相关障碍。简化血液监测方案（Jakobsen等人，2023年；Okhuijsen-Pfeifer等人，2019年），包括减少监测频率——根据Grau-López等人（2020年）的研究，有29.3%的临床医生认为这样做是有帮助的——以及消除前往实验室的需要——根据Moody和Eatmon（2019年）的研究，有70.0%的临床医生认为这样做是有帮助的——也可能是其他关键的促进因素。因此，便携式即时检测（POC）设备用于毛细血管血液监测可能特别有价值。在Bogers等人（2014年）的研究中，当被问及采样方法对开始使用CLZ的动机的影响时，住院患者和门诊患者的平均得分分别为4.8和3.0（10分为“最大影响”）。住院患者和门诊患者对毛细血管采样的平均偏好得分分别为8.7和6.9（0分为“偏好静脉采样”，10分为“偏好毛细血管采样”）。与总体负担、感知到的疼痛和恐惧、采样的便利性、时间安排、结果的即时性、预期压力、不满情绪以及妄想观念（例如，感觉“血液被抽走”或担心血液会被用于其他用途）相比，毛细血管采样更受青睐。患者表示，在急性精神病发作期间，毛细血管采样有助于提高合作度。临床医生的平均得分也为8.9，他们提到的好处包括：患者的接受度更高、积极性更强、妄想观念的激活减少、日程安排更加灵活以及节省时间。尽管精神科医生认识到POC设备可以起到促进作用，但有些人认为仅靠这一措施并不能显著增加CLZ的处方量（Jakobsen等人，2023年）。在Jakobsen等人（2023年）的研究中，37.1%的非处方临床医生强调了专注于血液监测的举措的重要性，在这方面他们比处方临床医生更为乐观。

3.2.3 患者的态度和整体依从性
临床医生对治疗依从性的担忧是不开具CLZ的主要原因之一（Farhadian等人，2011年；Ismail等人，2018年）。这一障碍在Cotes等人（2021年）的研究中被19%（n=27）的临床医生提及，在Daod等人（2019年）的研究中被82%（n=242）的临床医生提及，在Moody和Eatmon（2019年）的研究中被11.3%（n=11）的临床医生提及，在Grover、Balachander等人（2015年）的研究中被67.3%（n=369）的临床医生提及，在Tungaraza和Farooq（2015年）的研究中被54%（n=131）的临床医生提及，在Swinton和Ahmed（1999年）的研究中被53%（n=17）的临床医生提及，在Jakobsen等人（2023年）的研究中被22.2%的临床医生提及。Lappin等人（2022年）的研究中，38.9%（n=7）的CLZ中断病例是由于患者依从性差造成的，在Jakobsen等人（2022年）的研究中这一比例为30.8%（n=4），在Davis等人（2013）的研究中这一比例为35%（n=64）。然而，Singh等人（2019）的研究显示，CLZ中断的比例仅为5%（n=4）。在Grant等人（2024）的研究中，51%（n=39）的临床医生提到，因需要重新入院而延迟开始使用CLZ的情况较为常见，但46%（n=35）的临床医生并不认为这是一个阻碍因素。在Filia等人（2012）的研究中，依从性差被视为过渡到全科医生共同护理或私人精神病治疗环境的障碍，相关评分在2.1至2.7之间（3分为“非常重要”）。一些精神科医生认为，非处方临床医生（例如护士）与患者的接触更频繁且非正式，这使他们能够更好地了解患者的痛苦和满意度。而处方临床医生通常随访的患者数量更多，咨询次数较少且间隔时间较长，这可能导致他们对实际情况的看法过于乐观或悲观（Jakobsen等人，2023年）。

3.2.4 患者的合作能力
认知障碍、难以理解复杂概念或缺乏自我意识经常被认为是阻碍因素（Agid等人，2024年；Jakobsen等人，2023年）。一些患者拒绝使用CLZ，因为他们觉得这种药物带来的责任要求过高——正如Jakobsen等人（2022年）的研究中提到的9%的拒绝案例所示——或者因为他们不信任医疗系统和护理人员（Agid等人，2024年）。精神科医生通常会考虑到这一点，尤其是在那些生活方式混乱或患有物质使用障碍的患者身上（Agid等人，2024年；Lappin等人，2022年）。在Filia等人（2012）的研究中，患者组织能力和独立参加预约及抽血的能力分别被评分在2.0至2.3和2.4至2.9之间（3分为“非常重要”，作为过渡到全科医生共同护理或私人精神病治疗环境的促进因素）。根据Davis等人（2013）的研究，符合残疾补偿条件的美国武装部队退伍军人的评分范围是0%至100%，获得的福利数量与残疾程度成正比。由于依从性差而停止治疗的患者平均残疾率为47%，而持续接受治疗的患者平均残疾率为61%，这表明较高的残疾程度与依从性相关的中断风险较低。

3.2.5 患者的满意度
多项研究表明，患者对CLZ治疗的满意度总体上是积极的：在Grant等人（2024年）的研究中，92%的患者表示满意；在Takeuchi等人（2016年）的研究中，58%的患者表示满意；根据Daod等人（2019年）的研究，65.4%的精神科医生表示满意。患者对CLZ治疗的满意度各不相同：在Sharma等人（2021年）的研究中，20.5%的患者表示满意；在Verma等人（2020年）的研究中，44.2%的患者表示满意；在Grover、Balachander等人（2015）的研究中，26.3%的患者表示满意；在Taylor等人（2000）的研究中，85%的患者表示满意；在Sharma等人（2021）的研究中，72%的患者表示满意；在Verma等人（2020）的研究中，53.8%的患者表示满意；在Grover、Balachander等人（2015）的研究中，67.3%的患者表示满意；在Qurashi等人（2015）的研究中，89%的患者表示满意；在Angermeyer等人（2001）的研究中，30%的患者表示满意；在Waserman和Criollo（2000）的研究中，80%的患者表示满意；在Taylor等人（2000）的研究中，86.1%的患者表示满意；根据Gee等人（2013）的研究，71%的临床医生表示满意。此外，在Qurashi等人（2015）的研究中，86%的患者和在Waserman和Criollo（2000）的研究中，86%的患者认为CLZ比之前使用的抗精神病药物更好；在Taylor等人（2000）的研究中，88.6%的患者和在Waserman和Criollo（2000）的研究中，73%的患者表示愿意继续使用CLZ。在Taylor等人（2000）的研究中，当询问患者之前使用FGAPs治疗的积极方面时，40%的患者表示没有发现任何好处，只有8.1%的患者提到了积极方面（例如，控制病情）。关于消极方面，21.9%的患者指出药物无效，15.1%的患者指出药物的副作用。在Angermeyer等人（2001）的研究中，患者强调CLZ与FGAPs相比，不会引起帕金森综合征、静坐不能、急性肌张力障碍和不安，同时镇静作用较轻，认知缺陷也较少。患者对CLZ的偏好在6个月后仍然存在。在J. Kim等人（2005）的研究中，使用CLZ的患者在药物态度量表（DAI）-10上的平均得分较高，反映出他们对CLZ的积极态度；在Sloan等人（1997）的研究中，患者在对客户满意度问卷（CSQ）-8上的平均得分为27.4，表明满意度很高。在Takeuchi等人（2016）的研究中，66.0%的患者认为CLZ是一种有效的药物。患者表示满意的原因包括：症状在多个领域的改善（Qurashi等人（2015）中的46%；Waserman和Criollo（2000）中的68%），包括妄想和偏执的减少（Sharma等人，2021年；Verma等人，65.4%）；认知能力的提高（Verma等人，65.4%；Angermeyer等人，5.0%）；感知方面的改善，包括幻觉的减少（Sharma等人，2021年；Verma等人，75.0%；Angermeyer等人，18.7%）；情绪方面的改善，包括焦虑症状和自杀念头的减少（Sharma等人，2021年；Verma等人，73.1%；Angermeyer等人，11.2%）；行为方面的改善，包括对他人行为的改善（Verma等人，63.5%）；应对压力的能力提高（Verma等人，69.2%）；保持冷静的能力提高（Verma等人，68.6%；Angermeyer等人，27.5%）；睡眠方面的改善（Sharma等人，80.8%；Verma等人，48%；Qurashi等人，27.5%；Angermeyer等人，27.5%；Waserman和Criollo，72%）；功能方面的改善（Verma等人，57.7%；Angermeyer等人，7.5%；Waserman和Criollo，57%）；社交技能的提高（Qurashi等人，52%；Waserman和Criollo，59%；Taylor等人，57%）。患者还提到了其他满意的原因：临床稳定性的提高（Verma等人，71.2%；Angermeyer等人，5.0%；根据Singh等人（2019）的研究，82%的处方CLZ的住院医生表示）；药物依从性的提高（Verma等人，73.1%；Qurashi等人，96%）；药物种类的减少（Verma等人，65.4%）；CLZ的耐受性更好（Taylor等人，4%）；他人与他们的关系改善（Verma等人，73.1%）；能够出院、住在宿舍并找到工作（Verma等人，52.9%；Taylor等人，42.9%；7.0%）；主观上感觉与患病前相同或更好（Verma等人，30.8%；Angermeyer等人，5.0%）；生活质量的提高（Qurashi等人，68%；Waserman和Criollo，75%）。在Qurashi等人（2015）的研究中，生活质量的提高具有最大的幸福感影响，在5点量表上得分为4.37（5分为“非常满意”）。尽管与之前的抗精神病药物相比，社交技能的提高是第二常见的改善，但其幸福感影响低于活动水平的提高和注意力的增强（分别为4.24、4.35、4.31）。在Angermeyer等人（2001）的研究中，43.7%的患者认为如果停止使用CLZ，他们的精神状态会恶化，20.0%的患者担心病情会复发。只有7.5%的患者认为停止使用CLZ后情况会改善。在Verma等人（2020）的研究中，患者同意如果停止使用CLZ，他们的临床状况会恶化（26.9%），并且他们感到在某种程度上依赖这种药物（38.5%），但鉴于药物的好处（44.2%）和他们的整体痛苦（46.2%），他们认为没有必要改变或停止治疗。此外，48.1%的患者认为CLZ的开始太晚。对CLZ不满意的患者相对较少：在Verma等人（2020）的研究中占32.7%；在Sharma等人（2021）的研究中占1.5%；在Grover、Balachander等人（2015）的研究中占1.5%；在Taylor等人（2000）的研究中占6.4%；在Daod等人（2019）的研究中占25.8%；在Daod等人（2019）的研究中，25.8%的临床医生认为如此。在Sharma等人（2021）的研究中，使用CLZ的患者和使用其他抗精神病药物的患者在满意度、生活质量的改善方面没有显著差异；在Taylor等人（2000）的研究中，11.1%的患者表示CLZ没有改变他们的生活。然而，根据Cotes等人（2021）的研究，没有一位正在开具CLZ的临床医生（即上个月开过CLZ的医生）表示他们的患者对CLZ的满意度低于其他抗精神病药物。Sharma等人（2021）将患者分为三类：18.8%的患者认为CLZ安全性较低，满意度相同或较低，并对血液监测反应消极；24.6%的患者住院次数更多，几乎都尝试过利培酮和喹硫平，对血液监测的耐受性更好；56.6%的患者更喜欢CLZ，认为它更安全、更有效，尝试过较少的抗精神病药物和住院次数较少，不太可能使用烟草或大麻，且受教育程度较高。一些患者抗拒开始使用CLZ——根据Grover、Balachander等人（2015）的研究，31.6%的精神科医生和Tungaraza和Farooq（2015）的研究，60%的精神科医生认为如此。造成这种情况的原因有很多：首先，人们对其疗效并不完全信服（Grant等人（2024年）的研究中69%（n=52）的人表示不确定，Gee等人（2013年）的研究中这一比例为62%（n=80））；其次，他们也不认为这种药物比其他药物有明显优势（Grant等人（2024年）的研究中70%（n=53）的人持这种观点；Rubio和Kane（2019年）也提到了这一点）。此外，有些人不愿意让“外来”物质进入自己的身体（Carroll等人，2024年）；还有一些人拒绝定期服药（Rezaie等人，2022年），或者更倾向于使用已经熟悉的药物（Agid等人，2024年；Okhuijsen-Pfeifer等人，2019年）。即使某些药物只显示出部分疗效，许多人仍然拒绝将其替换为氯氮平（CLZ）（Agid等人，2024年）。在Cirulli（2005年）的研究中，97%（n=33）的精神科医生与患者及其护理人员讨论过这种治疗选择。然而，一些临床医生认为解释氯氮平的用法非常耗时（Agid等人，2024年），并且缺乏清晰易懂的教育资料（Moody和Eatmon，2019年）。还有一些医生表示自己在提供医疗信息方面培训不足（Walker等人，2024年）。根据Farhadian等人（2011年）的研究，以及Oloyede等人（2023年）的研究中24%的临床医生认为，需要开发一些辅助工具来改善沟通。

3.2.6 家庭和护理人员的态度
难以说服护理人员开始使用氯氮平是导致治疗延迟的一个因素——根据Grant等人（2024年）的研究，67%（n=48）的临床医生、Rezaie等人（2022年）的50%（n=141）、Safari-Faramani等人（2022年）以及Tungaraza和Farooq（2015年）的56.2%（n=127）的临床医生都提到了这一点。此外，护理人员在了解氯氮平的剂量调整、血液监测以及潜在不良反应的观察方面存在不足，这也给精神科医生带来了额外的挑战（Rezaie等人，2022年）。在Verma等人（2020年）的研究中，护理人员表示患者在使用氯氮平后变得更加依赖药物（32.7%，n=17），出现更加嗜睡（57.7%，n=30）、无精打采（34.6%，n=18）等症状，同时还有认知方面的问题，如健忘（34.6%，n=18）、注意力分散（21.2%，n=11）或难以集中注意力（26.9%，n=14）。然而，他们认为氯氮平的益处大于其副作用（44.2%，n=23），患者能够更好地完成日常任务（78.3%，n=38），并且认为使用氯氮平与其他抗精神病药物的效果相当或更好（53.8%，n=28；48.1%，n=25）。此外，他们认为鉴于氯氮平的积极作用以及患者的整体状况，没有必要更换治疗方案（53.8%，n=28；67.3%，n=35），同时也有意见认为氯氮平的开始使用时间过晚（71.2%，n=37）。在护理人员的反馈中，他们还提到护理需求减少了（65.4%，n=34），个人压力和紧张情绪也有所缓解（71.2%，n=37），护理负担减轻（78.8%，n=41），护理时间缩短（75.0%，n=39），治疗成本也降低了（51.9%，n=27）。在Angermeyer等人（2001年）的研究中，患者和护理人员对氯氮平的积极效果评价没有统计学上的显著差异。护理人员强调了患者状况的整体改善以及氯氮平的镇静作用。不过，大多数护理人员担心如果治疗中断，患者的病情可能会恶化——尽管只有三分之一的患者也有同样的担忧。护理人员最关心的副作用是那些显而易见的，例如体重增加；而患者则更担心那些虽然不那么明显但严重影响他们生活质量的副作用，如认知障碍（CIH和CIC）。大约三分之一的护理人员担心长期使用氯氮平会导致内脏器官损伤。与传统的抗精神病药物相比，护理人员认为氯氮平没有锥体外系副作用，且出现坐立不安、嗜睡和认知缺陷的情况较少。

3.3 行政障碍
行政和制度上的障碍主要包括：缺乏机构经验和支持，以及相关工具；人力资源和财政资源有限；设施不足（例如，用于开始使用氯氮平的住院床位、门诊血液监测设施）；服务分割（即住院、门诊和药房之间的分离）；社区支持不足（例如，患者就诊和实验室检查的交通问题，缺乏确保患者依从性的系统）；预约时间过短，以及医生频繁更换；医院层面氯氮平供应不足；以及在计算机系统中注册患者的行政困难（Agid等人，2024年；Carroll等人，2024年；Oloyede等人，2023年；Rezaie等人，2022年；Rezaie等人，2022b；Rubio和Kane，2019年；Sharma等人，2021年；Takeuchi等人，2016年）。在Davis等人（2013年）的研究中，行政障碍导致了19%（n=35）的病例中断了氯氮平的治疗。在Oloyede等人（2023年）的研究中，临床医生最常提到的障碍包括血液监测、氯氮平的开始使用、患者信息、资源和治疗路径等方面。下面我们将更详细地探讨这些障碍。

3.3.1 氯氮平的开始使用及专门诊所
在Tungaraza和Farooq（2015年）的研究中，42.9%（n=104）的精神科医生认为开始使用氯氮平是一个繁琐的过程。当没有能够进行剂量调整的社区团队时（即迫使患者必须在住院环境中开始使用氯氮平），或者没有相应的住院床位时，开始使用氯氮平就成为一个行政障碍（Oloyede等人，2023年）。在这项研究中，25.1%（n=57）的精神科医生认为在社区环境中开始使用氯氮平是不安全的，12.3%（n=28）的医生不确定这种做法是否安全。然而，Ismail等人（2018年）、Grant等人（2024年）的50%（n=36）的医生、Tungaraza和Farooq（2015年）的32%（n=78）的医生以及Gee等人（2013年）的33%（n=38）的医生都指出，无论是否强制要求，住院开始使用氯氮平都是一个延迟治疗的因素。住院床位通常因数量有限而成为问题。一些人强调需要增加住院床位（Ismail等人，2018年；Walker等人，2024年）；Okhuijsen-Pfeifer等人（2019年）和Gee等人（2013年）的69%（n=80）的医生认为这有助于治疗的进行。然而，大多数需要使用氯氮平的患者并不处于急性恶化阶段，因此不会被优先考虑住院治疗（Tungaraza和Farooq，2015年）。Gee等人（2013年）的54%（n=68）的医生认为，如果需要重新住院治疗，患者可能会拒绝接受治疗。在Jakobsen等人（2022年）的研究中，有9例拒绝治疗的情况中就有一例是由于这个原因。也有一些人支持在社区环境中开始使用氯氮平。在Grant等人（2024年）的研究中，93%（n=62）的临床医生认为在社区环境中开始使用氯氮平是安全的，81%（n=51）的医生认为有专门负责在社区环境中开始使用氯氮平的专业人员是一个促进因素。Nielsen等人（2009年）的76.0%（n=75）表示他们会在社区环境中开始使用氯氮平，但实际上只有50.0%（n=49）的医生真正这么做了。在Verma等人（2020年）的研究中，84.6%（n=44）的患者是在门诊基础上开始使用氯氮平的。在某些地区，有专门的区域三级诊所提供氯氮平服务。患者按预约时间就诊，每次就诊时都会接受多学科团队的临床评估和监测，然后相关信息会提供给患者的主治医生，从而确保治疗的连续性和后续跟进（Sloan等人，1997年）。Ismail等人（2018年）的医生、Daod等人（2019年）的60.4%（n=178）的医生、Moody和Eatmon（2019年）的70.0%（n=68）的医生以及Okhuijsen-Pfeifer等人（2019年）的55%（n=62）的医生和44%（n=18）的护士都认为这些诊所的可用性是一个促进因素。在Gee等人（2013年）的研究中，80%（n=94）的医生和82%（n=96）的临床医生认为，设有专门用于开始使用氯氮平的日间医院以及专门的医护人员是非常有用的。在Grant等人（2024年）的研究中，78%（n=56）的医生认为缺乏这类服务并不是导致治疗延迟的直接原因，尽管超过60%（n=40）的医生认为这类服务会简化治疗过程。在Grover、Balachander等人（2015年）和Tungaraza和Farooq（2015）的研究中，分别有6.8%（n=37）和56.5%（n=130）的医生表示，能否使用氯氮平诊所取决于地区。Moody和Eatmon（2019年）的研究还提到了物流问题。然而，在Tungaraza和Farooq（2015）的研究中，过去6个月和12个月内氯氮平的处方数量与医生能否使用这些诊所之间没有统计学上的相关性。同样，在Daod等人（2019）的研究中，虽然19.5%（n=47）的医生可以使用专门的氯氮平服务，但只有36.9%（n=17）的医生表示他们按照指南进行了治疗，而没有这些服务的医生中这一比例为58.9%（n=146）。可以使用这些服务的医生更倾向于开具其他抗精神病药物（53.2%，n=25 vs. 28.6%，n=71），尽管他们开具其他药物的频率并不比没有这些服务的医生高（8.5%，n=4 vs. 24.1%，n=60）。在Moody和Eatmon（2019）的研究中，设有氯氮平诊所的机构和没有这些诊所的机构在处方率上也没有显著差异。

3.3.2 资源不足
在Tungaraza和Farooq（2015年）以及Swinton和Ahmed（1999年）的研究中，分别有24.2%（n=55）和16%（n=5）的医生表示他们没有必要的资源来开具氯氮平。在Oloyede等人（2023年）的研究中，26%（n=31）的医生认为需要找到解决方案来克服这一障碍。在Moody和Eatmon（2019）的研究中，3.1%（n=3）的医生提到缺乏医疗服务是一个障碍；在Jakobsen等人（2022）的研究中，这也导致了7例患者不适合使用氯氮平治疗。在Rezaie、Nazari、Safari-Faramani等人（2022）的研究中，大约50%（n=141）的医生表示他们没有足够的设施来监测和管理使用氯氮平的患者。尽管65%（n=183）的医生可以获取危机干预和家庭支持，但超过90%（n=254）的医生表示他们的工作场所没有专门的氯氮平诊所。这种情况在农村或半农村地区更为明显，因为那里没有专门的氯氮平服务，全科医生（GP）不负责血液监测或患者随访，患者难以前往实验室和医疗机构，而且需要长途跋涉，这导致了经济成本增加、协调时间困难以及患者焦虑（Ismail等人，2018年；Oloyede等人，2023年；Rezaie等人，2022年）。此外，特殊情况（如患者休假或COVID-19大流行期间）也会影响医疗服务的获取。因此，一些医生感到孤立无援，担心无法满足指南要求的血液采样频率，以及对治疗的安全性和可行性的担忧，这使得他们不太愿意开具氯氮平（Jakobsen等人，2023年；Rezaie等人，2022年）。在Farhadian等人（2011）的研究中，70%（n=83）的医生认为增加当地支持（例如患者登记、监测和精神症状管理）将有助于提高氯氮平的处方率。尽管专门的诊所和跨学科项目已被证明是有帮助的，但资源不足限制了它们的发展和实施（D. L. Kelly等人，2017年）。在Rezaie、Nazari、Safari-Faramani等人（2022）的研究中，63%（n=178）的医生表示，由于资金限制，能够开始使用氯氮平的患者数量有限。障碍还包括购买药物的财务负担（例如，当药物无法通过医疗系统或保险报销时）以及获取医疗服务的交通问题（Carroll等人，2024年；D. L. Kelly等人，2017年）。在Filia等人（2012）的研究中，没有医疗保险也被认为是一个障碍，其对患者转诊到私人精神病诊所的阻碍程度评分为1.6到2.9（3表示“非常重要”）。问题不仅限于患者层面，还包括与服务协调相关的财务成本、培训专业人员进行血液采样以及维护相关设施的成本（Carroll等人，2024年；D. L. Kelly等人，2017年）。Moody和Eatmon（2019）的研究还指出，只有7.2%（n=7）的医生认为医生数量不足也是一个问题。在Grau-López等人（2020年）和Moody和Eatmon（2019）的研究中，分别有5.8%（n=12）和3.1%（n=3）的医生建议允许全科医生或高级执业护士开具氯氮平处方。

3.3.3 不同医疗专业人员的角色
目前对于医疗服务在确保氯氮平治疗监测方面的能力存在不确定性（Walker等人，2024年）。在Blagden等人（2020）的研究中，专业人员表示参与氯氮平治疗的不同团队的职责和角色没有明确界定。两组医生都认为自己不负责心血管代谢监测，也无法明确指出应该由谁来承担这一责任：身体健康团队认为监测是精神科医生的职责，因为氯氮平是一种抗精神病药物，其副作用应由开药医生负责监测；而精神科医生则认为，由于监测项目涉及多个生理参数，这项任务应该由身体健康团队来完成。两组医生都认识到整合心理健康和身体健康专业人员的氯氮平诊所的好处。在Filia等人（2012）的研究中，患者转诊到私人诊所的一个障碍是这些机构不太可能对治疗依从性不佳的情况负责，这一障碍在0-3的评分体系中得分为2.3-2.7（3表示“非常重要”）。报告还提到了公共服务在患者临床记录访问方面缺乏支持，以及在患者病情恶化时拒绝收回记录的问题。因此，一些人认为，在这些情况下确保公共系统的持续支持是这一转变的必要条件。目前，缺乏协调氯氮平（CLZ）治疗的集中式基础设施（例如，患者和护理人员的教育、实验室检测的获取、医疗咨询以及治疗依从性的监测）（D. L. Kelly等人，2017年）。Grant等人（2024年）和Moody与Eatmon（2019年）的研究中分别有53%（n=156）的临床医生和58.7%的临床医生（n=57）提到了设立专门的护理协调员来监督治疗过程。在后一项研究中，还有4.1%的临床医生（n=4）建议让护士或药剂师参与患者的随访。氯氮平的配药本身也可能成为一个障碍。氯氮平被认为是一种高度专业化的药物，传统上是在医院住院环境中开始治疗的，由精神科医生负责，以便进行更严格的医疗监测（Filia等人，2012年）。患者需要定期看医院的精神科医生才能获得处方，而处方只能在医院药房配药（Wilson等人，2019年）。此外，当开始氯氮平治疗时，还需要立即能够进行血液学检测，这使得治疗变得更加困难（Ismail等人，2018年）。然而，在一些国家，患者出院后，可以在公共社区服务中继续接受氯氮平治疗，采用全科医生（GP）的共享护理模式（由精神科医生保持定期随访），或者完全从公共服务中退出，转而接受私人护理。在这种情况下，全科医生只能开具精神科医生设定的维持剂量（Filia等人，2012年）。在英国和新西兰，这种情况是在接受精神科医生监督的初始治疗18周后发生的，并且患者的临床和血液学状况稳定（Wilson等人，2019年）。在某些情况下，患者可以在注册的社区药房配取氯氮平处方（Filia等人，2012年；Wilson等人，2019年）。一些专业人士认为，患者在剂量调整阶段能够从社区药房购买药物是有利的（Moody和Eatmon，2019年）。在Filia等人（2012年）的研究中，关于患者从公共社区心理健康服务过渡到全科医生共享护理或私人护理环境的调查中，获得氯氮平药房服务的平均评分为2.7-2.9（3分表示“非常重要”）。在Wilson等人（2019年）的研究中，分析的药房中，有75.6%（n=93）从未被询问过这项服务的可能性，50.4%（n=62）从未考虑过这一点。最常被提到的障碍是消费者需求不足（52.5%，n=64），因为病例量少可能会影响药剂师的专业能力。其他障碍包括实施服务时的行政延误、当地心理健康服务不愿转诊符合条件的患者，以及对实施步骤的信息来源的疑问，以及处理精神分裂症患者时的挑战（例如，建立治疗关系、担心患者可能的攻击性）（Agid等人，2024年；Wilson等人，2019年）。总体而言，药剂师认为在社区药房配药对患者有显著的好处，并且药房将更多地参与心理健康问题，扩大其专业角色。促进这一转变的因素包括用户需求的增加、心理健康服务的转诊鼓励、专门的行政渠道以及管理风险情况的协议（例如，在患者不依从或出现血液学变化时的转诊）（Wilson等人，2019年）。在Gee等人（2013年）的研究中，药剂师对NICE关于精神分裂症治疗的指南非常熟悉（68%，n=15，相比之下医生为27%，其他专业人士为36%，n=14），对氯氮平的有效性有信心（平均评分为8.2，医生为7.9，其他专业人士为7.4），报告对治疗不满意的患者比例较低（9%，n=2，医生为20%，其他专业人士为21%，n=15，n=8），并且发现有更多符合条件的患者未得到治疗（58%，n=7，医生为47%，其他专业人士为25%，n=38%，n=10）。药剂师更重视行政资源和额外临床人员的存在，以促进处方工作（74%，n=17，相比之下医生为57%，其他专业人士为43%，n=51%，n=21）。在Marian等人（2019年）的研究中，发现药剂师-精神科医生合作诊所和仅由精神科医生组成的诊所之间，在门诊患者数量、精神药物总数、氯氮平剂量、急诊室就诊次数和治疗中断率方面没有显著差异。

3.3.4 医疗专业人员之间的沟通
在Tungaraza和Farooq（2015年）的研究中，39%的精神科医生（n=95）指出服务碎片化是开具氯氮平处方的障碍。临床医生与各种健康服务之间缺乏适当的沟通渠道也是开具氯氮平处方的障碍（Ismail等人，2018年）。这个问题在监狱和法医单位尤为明显。许多这些机构独立运作，精神科服务不足，这影响了护理的连续性，常常导致常规精神科随访的忽视。此外，关于这些人群中氯氮平使用的具体研究也很少（D. L. Kelly等人，2017年；Rubio和Kane，2019年）。临床医生提到的一些策略包括与整个团队定期举行正式会议（以发展协作工作并统一对患者的期望和传达的信息），必要时团队成员之间进行非正式联系（Carroll等人，2024年），以及制定预先定义的计划，以确保在临床医生缺席时对患者进行随访（Moody和Eatmon，2019年）。另一个阻碍开具氯氮平处方的因素是，患者在私营部门接受多年治疗后被转移到公共部门，通常没有关于之前治疗的充分记录（Lappin等人，2022年）。在这方面，有人建议创建一个简单的平台来记录之前尝试的治疗及其反应的时间线（Oloyede等人，2023年）。

3.3.5 时间不足和法律问题
在Okhuijsen-Pfeifer等人（2019年）的研究中，51%的精神科医生（n=57）和49%的护士从业者（n=20）认为，专门用于门诊开始氯氮平治疗的时间有限也是一个常见的障碍，而增加这种时间被认为是一个促进因素。一些临床医生担心可能的法律后果及其对专业声誉的影响，特别是因为一些护理人员和患者倾向于将不良事件（AEs）的出现解读为医疗过失的迹象（Torrey和Lieberman，2024年；Rezaie等人，2022年）。这种担忧特别与机构提供的法律支持不足有关（Rezaie等人，2022年）。表1总结了53项符合条件研究的分析。表1. 关于氯氮平的合格研究总结。作者（年份）

| 标题 | 国家 | 研究设计 | 样本大小 | 样本特征 |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| Walker等人（2024年） | 苏格兰 | 横断面调查 | 68名在儿童和青少年心理健康服务工作的精神科医生 | 回应率为33.8%（n=34） | 经验年限：顾问医生67.6%；实习医生23.5%；专科医生5.9%；退休医生2.9%；工作场所：住院治疗14.7%；门诊治疗44.1%；两者结合32.3%；其他8.8% |
| Grant等人（2024年） | 爱尔兰 | 横断面调查 | 275名在爱尔兰执业的精神科医生 | 回应率为28.0%（n=77） | 经验年限：0-5年10.4%；6-10年16.9%；11-15年18.2%；16-20年22.1%；超过20年32.5% | 工作场所：住院治疗6.5%；门诊治疗15.6%；两者结合71.4%；综合医院6.5% |
| Agid等人（2024年） | — | 叙事性回顾 | — | — |
| Carroll等人（2024年） | 美国密歇根州、俄勒冈州、俄克拉荷马州、佛罗里达州和伊利诺伊州 | 半结构化访谈 | 与早期精神病干预网络（EPINET）诊所和早期精神病康复计划（REPP）相关的16名参与者 | 工作场所：开处方者12.5%；非开处方临床医生31.3%；管理人员18.8%；护理人员18.8%；客户18.8% |
| Shangraw等人（2024年） | 美国 | 综合队列和病例对照研究 | 研究对象：59名被开具氯氮平的住院精神分裂症或分裂情感障碍患者和477名未被开具氯氮平的患者 | — |
| Wu等人（2024年） | 加拿大 | 回顾性病历审查 | 41名根据BEN指南接受氯氮平治疗的成瘾和心理健康中心患者 | — |
| Oloyede等人（2023年） | 英国 | 横断面调查 | 来自35个早期精神病干预（EIP）服务的约700名临床医生 | 回应率为18%（n=123） | 经验年限：0-5年26.8%；6-10年17.9%；11-20年25.2%；超过20年30.1% | 工作场所：护士51.2%；医生19.5%；心理学家6.5%；社会工作者6.5%；其他9.8%；顾问精神科医生4.9%；药剂师1.6% |
| Jakobsen等人（2023年） | 丹麦 | 第一阶段：横断面调查；第二阶段：半结构化访谈 | 第一阶段：43名有资格使用氯氮平但未使用过氯氮平的门诊精神分裂症患者 | 回应率为83%（n=39）；第二阶段：其中10名精神科医生 | 工作场所：高级精神科医生38.2%；护士50.0%；其他健康相关培训11.8% |
| Rezaie等人（2022年） | 伊朗 | 定性研究 | 调查在难治性精神分裂症患者中开具氯氮平的障碍和促进因素 | — | 半结构化访谈 |
| Lappin等人（2022年） | 新南威尔士州 | 回顾性病历审查 | 来自三级精神病转诊服务的36名难治性精神病患者 | — |
| Parkes等人（2022年） | 英国 | 系统性回顾 | 关于难治性精神分裂症患者使用氯氮平的经验 | — | 系统性回顾 |
| Rezaie, Nazari, Safari-Faramani等人（2022年） | 全国性调查 | 伊朗精神科医生对使用氯氮平的态度 | — | 横断面调查 |
| Cotes等人（2021年） | 美国 | 横断面调查 | 美国社区精神科医生协会的550名成员 | 回应率为10.3%（n=57） | 经验年限：实习医生6.3%；住院医生后培训者93.7%；工作场所：法医2.1%；住院治疗25.2%；门诊治疗74.1% |
| Ristic等人（2021年） | 塞尔维亚 | 结构化访谈 | 塞尔维亚三家大学诊所、三家精神病医院和七家综合医院的精神科医生 | 回应率为53.3%（n=161） | 经验年限：0-5年19.8%；6-10年8.1%；11-15年18.0%；超过15年51.5%；缺失数据2.4% | 工作场所：门诊治疗46.0%；住院治疗50.2%；大学诊所36.6%；综合医院21.1% |
| Verma等人（2020年） | 印度 | 横断面调查 | 接受氯氮平治疗3个月的难治性精神分裂症患者及其护理人员的态度和经验 | — |
| Blagden等人（2020年） | 英国 | 定性探索 | 来自安全精神病单位的17名工作人员和6名患者 | 半结构化访谈和焦点小组 |

3.3.4 医疗专业人员之间的沟通
在Tungaraza和Farooq（2015年）的研究中，39%的精神科医生（n=95）指出服务碎片化是开具氯氮平处方的障碍。临床医生与各种健康服务之间缺乏适当的沟通渠道也是开具氯氮平处方的障碍（Ismail等人，2018年）。这个问题在监狱和法医单位尤为明显。许多这些机构独立运作，精神科服务不足，这影响了护理的连续性，经常导致常规精神科随访的忽视。此外，关于这些人群中氯氮平使用的具体研究也很少（D. L. Kelly等人，2017年；Rubio和Kane，2019年）。临床医生提到的一些策略包括与整个团队定期举行正式会议（以发展协作工作并统一对患者的期望和传达的信息），必要时团队成员之间进行非正式联系（Carroll等人，2024年），以及制定预先定义的计划，以确保在临床医生缺席时对患者进行随访（Moody和Eatmon，2019年）。另一个阻碍开具氯氮平处方的因素是，患者在私营部门接受多年治疗后被转移到公共部门，通常没有关于之前治疗的充分记录（Lappin等人，2022年）。在这方面，有人建议创建一个简单的平台来记录之前尝试的治疗及其反应的时间线（Oloyede等人，2023年）。工作场所
医生：47.0%；初级医生：29.4%；普通护士：11.8%；医疗支持人员：11.8%。Grau-López等人（2020年）

专业界对双相情感障碍患者使用氯氮平的看法
西班牙，欧盟
横断面调查
2000名参加世界双相障碍协会和西班牙双相障碍协会会议的人员。回应率为10%（n=199）。工作场所：医生：90.5%；心理学家：9.5%。

使用氯氮平的舒适度及障碍：美国精神科住院医师的初步调查
美国
横断面调查
164名隶属于研究生医学教育认证委员会的精神科住院医师。

如何以及何时使用氯氮平
——
文献综述

Daod等人（2019年）
以色列
全国性调查
620名注册精神科医生。回应率为47.6%（n=295）。工作场所：社区诊所：13.9%；门诊诊所：29.2%；私人诊所：2.0%；开放式病房：20.0%；封闭式病房：19.0%；混合病房：13.9%。

对氯氮平使用的认知障碍与促进因素：美国退伍军人事务部处方者的全国性调查
美国
横断面调查
97名退伍军人健康管理局的精神健康提供者（包括氯氮平处方者）。工作场所：门诊：86.6%；住院：13.4%。

在澳大利亚社区药房实施氯氮平供应服务：障碍与促进因素
澳大利亚
第一阶段：横断面调查；第二阶段：半结构化访谈
第一阶段：约5700家社区药房。回应率为4.6%（n=265）；第二阶段：129家未提供氯氮平服务的社区药房，回应率为9.3%（n=12）。

Okhuijsen-Pfeifer等人（2019年）
比利时弗兰德斯和荷兰（欧盟）
医生与护士从业者对氯氮平处方不足原因的看法差异
横断面调查
通过专业协会、学术医院、心理健康中心等平台招募的153名医生和护士从业者。

Maryan等人（2019年）
美国
比较仅由精神科医生和由精神科医生与药剂师合作的诊所中氯氮平的监测与不良事件管理
第一阶段：前瞻性病历审查；第二阶段：横断面调查
仅由精神科医生治疗的诊所：50.0%的患者；由精神科医生与药剂师合作的诊所：50.0%的患者。

Ismail等人（2018年）
阿拉伯海湾国家氯氮平处方与监测实践的定性研究
卡塔尔、巴林、阿曼、沙特阿拉伯、阿拉伯联合酋长国、科威特
半结构化访谈
工作场所：医生：53.8%；精神科住院医师：7.7%；药剂师：30.8%；心理健康护士：7.7%。

Verdoux等人（2018年）
美国
系统评价
关于氯氮平使用的处方者与制度障碍及促进因素

Tang等人（2017年）
宾夕法尼亚州医疗补助计划中氯氮平与抗精神病药物多药治疗的处方情况
回顾性病例分析

Sreeraj等人（2017年）
印度
关于日本精神分裂症患者及精神科医疗专业人员对氯氮平副作用的看法的问卷调查
横断面调查

Grover等人（2015年）
印度
精神科医生对氯氮平的处方实践与态度调查

Bogers等人（2014年）
荷兰
随机交叉试验
70名接受氯氮平治疗的 schizophrenia 或 schizoaffective disorder 患者

Cetin（2014年）
关于精神分裂症治疗中氯氮平处方者的恐惧心理

Gee等人（2013年）
伦敦
临床工作人员对氯氮平使用的态度调查

Filia等人（2012年）
澳大利亚
将服用氯氮平的患者从公共医疗系统转至私人/全科医生共享护理系统的障碍与标准

Mistry和Osborn（2011年）
印度
治疗抵抗性精神分裂症中氯氮平的不足使用

Nielsen等人（2009年）
丹麦
精神科医生对氯氮平治疗的看法与认知

Angermeyer等人（2001年）
德国
患者及家属对氯氮平治疗的评估

Waserman和Criollo（2000年）
加拿大
慢性精神分裂症患者对氯氮平治疗的主观体验

Swinton和Ahmed（1999年）
英国
治疗抵抗性精神分裂症中未开具氯氮平的原因

4. 讨论
我们认为这是首次引入“氯氮平恐惧症”概念的文献综述，旨在提高人们对这一问题的认识。我们希望美国停止实施CLZ风险评估与缓解策略（REMS）计划，有助于终结这一全球性的不良现象。表2总结了氯氮平恐惧症的相关因素。

我们提出了一些评论和建议，试图缓解上述障碍。许多临床医生在识别治疗抵抗性精神分裂症（TRS）方面存在困难。明确TRS的概念及其流行病学特征至关重要，因为它可能出现在精神分裂症的任何阶段。应推广培训机会、详细的临床病史记录、初始评估及后续随访中使用的简单客观评估工具，以帮助医生识别治疗反应和假性抵抗病例。患者的年龄并非使用氯氮平的禁忌症。一些精神科医生从未开具过氯氮平处方；医生应评估自己的病例负荷，如果少于20%的精神分裂症患者使用氯氮平，需重新评估是否有更多符合TRS标准的患者。随机对照试验很少支持抗精神病药物多药治疗的有效性，部分研究甚至表明这种策略会增加发病率和死亡率。总体而言，现有证据支持氯氮平单药治疗在TRS中的优越性。医疗专业人员需不断更新相关知识（Ismail等人2018年；Oloyede等人2023年）。仅靠住院医师培训可能不够，还需其他策略，如持续医学教育、建立同行网络和医疗顾问机制（Agid等人2024年；Rubio和Kane 2019年）。政策制定者可借鉴芬兰和加拿大等国家的经验，这些国家的氯氮平处方率更高，患者预后更好。制药公司过度推销其他抗精神病药物可能影响了医生使用氯氮平的意愿（Mistry和Osborn 2011年）。少数临床医生认为在门诊环境中开始使用氯氮平（CLZ）是不安全的。然而，只要有适当的随访和足够的安全保障，门诊开始使用CLZ被认为是一种安全的做法，并且可以避免与床位短缺和住院费用相关的问题（Rubio和Kane 2019；Agid等人2024）。成功开始使用CLZ后，应鼓励患者采取CLZ的生活方式，包括饮食控制、定期锻炼和戒除物质使用（Pandarakalam 2019；Opler等人2025）。不应低估患者对CLZ治疗的依从性不足的问题（Rezaie, Nazari, Safari-Faramani等人2022）。患者依从性差的一些原因包括不良反应和血液监测的负担。我们的研究发现，在大多数研究中，后者被视为一个障碍，其频率超过70%，主要是由于采血时的疼痛、监测计划的复杂性以及对监测原理的理解有限。尽管如此，已经有一些易于使用的即时WBC分析仪，几乎无痛，只需要指尖采血就可以在最需要的时候提供快速结果（D. Kelly等人2020；Atkins等人2021）。此外，美国FDA取消了CLZ的REMS（风险最小化策略），这是其他国家应该效仿的最好例子，以提高患者对CLZ治疗的依从性。积极寻找潜在的不良反应是必要的，因为患者往往不会主动报告这些不良反应（Mistry和Osborn 2011）。此外，一些不良反应可能会相互作用，产生累积的负面影响，要么影响患者对CLZ安全性的看法（例如，体位性低血压），要么增加更严重并发症的风险（例如，唾液分泌过多导致吸入性肺炎）。在没有危及生命的不良反应的情况下，通常的处理方法是：提供患者支持和教育，等待症状是否消退或是否能够耐受；在可能的情况下考虑减少剂量和/或采取行为和药物干预措施（Agid等人2024；Gurrera等人2022）。在大多数情况下，停止使用CLZ后可以重新尝试，这通常伴随着较高的成功率，完成1年治疗的患者更有可能继续治疗（Agid等人2024；Mistry和Osborn 2011）。尽管如此，临床医生必须仔细权衡CLZ治疗的风险（例如，可能的危及生命的不良反应）和益处（例如，降低死亡率）（D. L. Kelly和Love 2019）。证据表明，接受CLZ治疗的患者通常比临床医生预期的更满意，他们对自己的健康评价更积极，并且认为CLZ的益处超过了其缺点（Grover, Balachander等人2015）。我们的研究发现，患者普遍对CLZ比其他抗精神病药物（APs）更满意。一些临床医生认为某些患者是无可救药的，或者病情太重而无法从任何治疗中受益，这种态度被称为治疗虚无主义。这使他们不愿意诊断TRS（治疗抵抗性），因为这几乎不会改变临床进程。另一方面，许多患者在经历多次抗精神病药物试验失败后感到沮丧，认为CLZ也不会有所不同，或者报告与TRS和CLZ相关的污名。污名可能会使一些临床医生在诊断TRS时犹豫不决（Agid等人2024；Carroll等人2024；Oloyede等人2023）。临床医生应该接受培训，避免治疗虚无主义和污名化态度（Agid等人2024；Oloyede等人2023；Walker等人2024）。一些患者对CLZ表示犹豫，因为他们对其疗效和优势没有信心。患者咨询非常重要，尽管临床医生认为解释CLZ治疗可能非常耗时，但这种初始投资从长远来看是有益的，因为患者教育和理解不足是治疗持续的重要障碍（Ismail等人2018；Oloyede等人2023）。无论他们的期望如何，都应鼓励和培训临床医生与患者建立清晰的沟通，自信地介绍和讨论CLZ治疗，提供基于证据的信息，说明CLZ与其他抗精神病药物的区别。临床医生还应能够澄清患者对治疗负担的误解和担忧，特别是关于不良反应的担忧，强调大多数不良反应都是轻微的、暂时的且可以缓解的，而严重的不良反应很少见，并且通过适当的监测可以预防（Agid等人2024；Oloyede等人2023；Rubio和Kane 2019；D. L. Kelly和Love 2019）。一些临床医生发现很难说服护理人员同意开始使用CLZ，这导致了治疗的延迟。然而，让护理人员参与进来很重要，因为他们会影响患者的依从性，并且比临床医生更了解患者日常症状和整体功能的显著改善（Rubio和Kane 2019）。尽管认识到一些不良反应，但由于CLZ的潜在益处和减轻护理人员的负担，护理人员通常支持CLZ治疗。护理人员对患者的态度和支持取决于他们的教育水平和社会经济地位（Rezaie等人2022）。关于CLZ的心理教育是促进CLZ处方的重要因素（Ismail等人2018；Oloyede等人2023）。临床医生经常以负面的方式介绍CLZ，强调障碍多于其治疗益处，这增加了患者拒绝使用的可能性。应特别强调以患者为中心的更好结果，这些结果与使用CLZ相关（Agid等人2024；Rubio和Kane 2019）。患者也倾向于重视结合药物和非药物干预的临床方法（Carroll等人2024；D. L. Kelly和Love 2019；Oloyede等人2023）。有用的方法包括在几次咨询中分阶段引入CLZ，同时提供吸引人的印刷或视听格式的教育材料，使用以患者为中心的语言，共享决策策略，同伴咨询，积极参与疾病管理，心理教育，家庭参与以及与临床医生建立信任关系（Agid等人2024；Carroll等人2024；Oloyede等人2023）。当由资深精神科医生介绍CLZ时，患者和护理人员更容易接受（Rezaie等人2022）。开处方者对是否接受药物的决定影响最大，而护理提供者在建立信任关系方面起着关键作用（Carroll等人2024）。还应强调，一些患者患有失认症，这是对其疾病缺乏心理认识的神经学表现（Torrey和Lieberman 2024）。患者拒绝诊断和治疗可能是一个相关障碍，因为目前还没有批准的CLZ长效注射剂（LAI）制剂。可能的解决方案包括将CLZ与LAI抗精神病药物结合在单一睡前剂量中（Agid等人2024）。最近，开发了一种有前景的CLZ透皮贴剂（Qadir等人2025）。大多数全科医生对CLZ不太熟悉（De Las Cuevas 2025）。投资基础设施，加强三级、二级和一级卫生保健之间的信息交流至关重要（Agid等人2024；Blagden等人2020；Carroll等人2024；D. L. Kelly等人2017；Oloyede等人2023；Walker等人2024）。数字健康平台在农村地区可能特别有用（De Las Cuevas 2025）。在社区药房分发CLZ的一个主要优势是它们靠近农村和偏远地区的居民。另一个好处是环境更加友好且不那么繁忙（Ismail等人2018；Wilson等人2019）。药剂师的干预可以包括患者登记、持续监测和不良反应及药物相互作用的管理、实验室检测的协调、使用标准化评分标准的临床评估、支持戒烟、患者教育和依从性、剂量调整以及药物基因组学测试的解释。由药剂师运营或协助的CLZ诊所可以节省成本，提高CLZ的持续使用率，提高患者和家庭的满意度，并在出现病情恶化或自杀念头时进行早期干预（D. L. Kelly和Love 2019）。符合条件的患者从三级转到二级甚至一级卫生保健，可以带来更好的可及性、标准化、灵活性、满意度和生活质量（Wilson等人2019）。我们的综述包括了大量的基于调查的研究，其中一些研究的响应率较低。使用调查的研究从一开始就存在偏见的风险，因为决定参与的个体可能是因为他们对这个主题更感兴趣或有更多的了解。此外，不回应者可能是那些不熟悉这个主题的人。本综述中包含的大多数研究使用的是自我报告的调查，其中一些没有匿名化，这也引入了个体偏见，因为受访者可能会根据他们认为预期或正确的答案来回答。因此，所得结果可能不具有普遍性，信心水平可能被高估了。关于这个主题的大多数研究主要关注临床医生的意见，尤其是CLZ的处方者，很少有研究包括其他临床医生的意见，更少的研究基于患者和护理人员的意见，这些意见可能会提供新的视角。最后但同样重要的是，根据所涉及的地理区域，回答也存在很大差异。

5 结论

“Clozaphobia”或许是一个吸引人的术语，尽管这个术语似乎非常合理。它的广泛采用可能有助于提高人们对这个问题的认识，最终使更多患者能够获得可能改变生活的治疗。我们认为，“clozaphobia”是导致我们在临床实践中放弃每日使用氯氮平的原因。我们认为，“clozaphobia”是为什么目前还没有更高剂量的氯氮平药片和CLZ长效注射剂制剂的重要原因。我们希望我们的综述能够鼓励进一步的研究和更高质量的研究，推动社区开始生产CLZ的长效制剂和更高剂量的药片。虽然更高剂量的氯氮平药片和CLZ长效注射剂在技术上可能难以生产，但它们在我们处理最严重的精神病、失认症、认知能力差、治疗依从性低的患者时将是非常宝贵的工具。想象一下，每天睡前服用一片400毫克的氯氮平药片，而不是四片100毫克的经典氯氮平药片。想象一下，对于已经安全使用口服药片数月且没有危及生命副作用的患者来说，CLZ长效注射剂的效果。我们必须引用一些最积极的CLZ活动家的观点。例如，Rob S. Laitman博士和他的团队，他们不懈地为在美国东海岸更容易、更快地获得氯氮平处方而游说。“前进！”是他们的座右铭（Opler等人2025）。我们必须继续对抗“clozaphobia”！总之，我们希望这篇关于“clozaphobia”的文献综述能帮助其他科学家、临床医生、家庭和患者朝着更有效地使用这种非常有效的药物的方向前进。

作者贡献：
Rafael Brito Castro：方法论、正式分析、调查、写作——原始草稿准备。
Joaquim J. Ferreira：写作——审阅和编辑。
Joa?o Gama-Marques：概念化、方法论、写作——审阅和编辑。

致谢：
感谢Montefiore医院的Robert S. Laitman博士及其团队（美国纽约Bedford）在过去15年中为更好地使用氯氮平所做的不懈努力。开放获取出版物的资金由FCT（b-on）提供。

伦理声明：
作者没有需要报告的内容。

同意声明：
作者没有需要报告的内容。

利益冲突声明：
作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明：
支持本研究结果的数据可以在合理请求下从相应作者处获得。