产后精神病的遗传结构：从常见到罕见遗传变异

《Molecular Psychiatry》：Genetic architecture of postpartum psychosis: from common to rare genetic variation

　　

产后精神病是一种严重的精神疾病，以分娩后精神病、躁狂或精神病性抑郁的急性发作为特征。尽管有证据表明其具有强烈的遗传基础，但常见和罕见遗传变异的作用仍知之甚少。本研究利用瑞典国家登记册数据和"我们所有人"研究计划（All of Us Research Program）的基因组数据，估算基于家族的遗传力为55%，基于全基因组测序（WGS）的遗传力为46%。罕见编码变异分析确定了HMGCR（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶）基因，其罕见有害变异会增加产后精神病的发病风险（FDR < 0.05）。通过对"我们所有人"研究计划240,009名参与者和西奈山BioMe生物库（Mount Sinai BioMe Biobank）58,990名参与者的分析，发现HMGCR的有害罕见变异与血管性痴呆和其他特指的精神障碍存在显著关联，支持了该基因在更广泛精神疾病中的相关性。此外，在通过关联统计量排名的前200个基因中，17%的双相情感障碍基因、21%的精神分裂症基因以及16%至25%的多种自身免疫性疾病基因显示出与产后精神病存在可能的关联。这些发现揭示了独特的遗传贡献和共享通路，为理解病理生理学和推进治疗策略奠定了基础。

产后精神病遗传结构研究的背景、问题与研究目的

产后精神病是一种罕见但极其严重的精神疾病，在分娩后的母亲中发病率约为0.1-0.2%。其特点是急性起病，通常发生在产后数天至数周内，症状包括躁狂、抑郁、精神病、认知混乱、易怒和睡眠障碍，具有很高的自杀和杀婴风险，需要立即医疗干预。产后精神病被归类为双相情感障碍谱系疾病，但其独特的发病时机、诱发因素和相关风险，凸显了其在研究和临床实践中需要专门分类和方法的必要性。尽管有证据表明产后精神病有很强的遗传基础，但其潜在的病理生理学，特别是遗传基础，仍然很不明确。此前唯一的一项遗传学研究提示产后精神病可能具有独特的遗传病因。随后的家族风险研究进一步支持了产后精神病具有实质性遗传基础，并与其他精神疾病存在重叠但又有区别的假说。然而，产后精神病的罕见性使得鉴定因果变异变得困难。常见遗传变异效应值较小，需要大量样本，这在该罕见病中难以实现；罕见有害变异效应值大但频率低。为了阐明产后精神病的遗传基础，本研究旨在探讨常见和罕见遗传变异如何共同导致其发病风险，并通过识别风险基因及其与其他疾病的关联，为理解其机制和寻找治疗靶点提供基础。

关键技术方法概览

本研究采用了多种关键技术方法。首先，利用瑞典国家登记册的队列数据进行基于家族的遗传力估算。该队列包含超过160万首次生产的母亲，其中约0.15%被诊断为产后精神病。研究人员通过Falconer的易感性阈值模型，基于姐妹和堂/表姐妹的患病一致性来估算遗传力。其次，研究利用了"我们所有人"研究计划（v7和v8版本）的全基因组测序（WGS）数据。研究人员对产后精神病病例和对照组进行了基于主成分（PCs）的匹配，并对WGS数据进行了严格的样本和变异质量控制，包括排除低质量、高亲缘关系和性别不匹配的样本，以及基于基因型质量、等位基因平衡、测序深度和哈迪-温伯格平衡的变异过滤。最后，为识别特定风险基因，研究应用了传递与新生关联模型（TADA）。该模型整合了罕见编码变异（包括蛋白截断变异PTV、不同危害程度的错义变异和同义变异）以及LOEUF（功能丧失观察/预期上限分数）评分，计算基因水平的贝叶斯因子（BF），以鉴定产后精神病的高置信度风险基因。此外，还通过罕见变异负担检验（SKAT-O）和"未见物种"估计框架等方法来分析变异负荷和风险基因总数。

研究结果

基于家族一致性估算产后精神病遗传力

为了量化遗传因素对产后精神病的贡献，研究人员首先利用瑞典国家登记册的家族一致性数据估算了遗传力。这项基于家族的研究方法不依赖直接遗传数据。对1,648,759名母亲的分析显示，产后精神病的遗传力估计值为55%（95%置信区间：42%-68%）。这一估计值与双相情感障碍的遗传力范围（44%-90%）相当，表明遗传因素在产后精神病中扮演了重要角色。

基于常见遗传变异估算产后精神病遗传力

在家族遗传力估算的基础上，研究人员进一步使用全基因组测序（WGS）数据量化了常见（次要等位基因频率MAF > 1%）遗传变异对产后精神病风险的贡献。分析使用了"我们所有人"研究计划中198名欧洲裔产后精神病母亲和2013名对照的WGS数据。分析结果显示，常染色体和X染色体变异共同解释了产后精神病表型变异的45.6%（±22.2%），其中常染色体贡献43.4%（±22.4%），X染色体贡献2.2%（±5.5%）。这提供了基于遗传常见变异的狭义遗传力估计。该估计值与瑞典登记册得出的估计值存在差异，提示其余部分遗传力可能归因于本研究未捕获的罕见遗传变异或拷贝数变异。

比较病例与对照组间的罕见编码变异负荷

虽然遗传力估计值凸显了遗传因素对产后精神病的整体贡献，但并未识别出特定的遗传风险因子。为此，研究人员进一步调查了罕见编码变异的负荷，这些变异因其潜在的高功能影响可能在疾病的遗传结构中起关键作用。研究人员分析了来自"我们所有人"研究计划v7和v8版本的461名病例和4610名匹配对照的WGS数据中的罕见变异。结果显示，病例与对照组之间各种罕见变异类型（如蛋白截断变异PTV、不同危害程度的错义变异、同义变异）的平均总计数在常染色体上无显著差异。考虑到总体计数无差异，研究人员进一步检查了变异是否在功能约束更强的基因中富集。通过使用LOEUF分数十分位数对基因进行分组，并分析在功能约束最强的基因（LOEUF十分位数组1-3）中PTV的负荷，发现病例组在这些高度约束的基因中PTV显著富集。进一步的SKAT-O负担检验在调整了人群亚结构后，再次确认病例组在高度约束基因中携带显著升高的PTV负担。

计算产后精神病的风险基因数量

在约束基因中观察到PTV富集，强调了识别特定风险基因的可能性。作为系统识别这些风险基因的第一步，研究人员利用"未见物种"估计框架估算了通过测序数据可检测到的、导致产后精神病风险的自体编码蛋白基因的预期数量。由于"我们所有人"数据集缺乏直接鉴定新生变异所需的三人家系数据，研究人员将某些变异近似为"新生样"事件。通过比较病例与对照的"新生样"事件，并使用"未见物种"估计量推断风险基因总数，研究人员估算出平均有81个风险基因，约占评估的18,128个常染色体蛋白编码基因的0.4%。这个估计值显著低于其他精神疾病（如自闭症谱系障碍估计涉及约1000个风险基因），较少的风险基因池通过增加在病例中观察到同一风险基因内有害变异的机会，部分抵消了样本量较小的限制。

鉴定产后精神病风险基因

在风险基因数量估计的基础上，研究人员应用了TADA模型来识别产后精神病的特定风险基因。TADA模型是一种针对复杂疾病的广泛应用方法，它整合了多种变异类型的罕见功能丧失变异，并考虑了进化约束和上述估计的风险基因数量。对合并的v7+v8数据集（461例，4610名对照）的分析未观察到显著性膨胀。分析将HMGC^R基因鉴定为高置信度的产后精神病风险基因，达到了外显子组范围内的显著性水平，其q值为0.02。DNMT¹（DNA甲基转移酶1）基因显示了一个提示性信号，q值为0.12，未达到高置信度阈值。

HMGC^R和DNMT¹罕见变异与精神疾病的关联

为了确定HMGC^R和DNMT¹基因中的罕见有害变异是否也与更广泛的精神疾病谱系相关，研究人员分析了"我们所有人"数据库中240,009个样本（排除了产后精神病病例）。分析发现HMGC^R与五种精神疾病存在显著关联，最强信号见于躁狂发作。DNMT¹则与12种精神疾病存在显著关联。对于这些在发现研究中具有显著p值的精神疾病，研究人员使用西奈山BioMe生物库的数据进行了验证研究。结果证实，血管性痴呆（ICD-10代码：F01）和其他特指的精神障碍（ICD-10代码：F99）与HMGC^R的有害罕见变异显著相关。躯体形式障碍（ICD-10代码：F45）在DNMT¹的验证研究中显示出显著关联。这些结果表明HMGC^R和DNMT¹基因与精神疾病谱系具有相关性，这可能支持它们在产后精神病中的作用。

产后精神病与其他疾病的比较分析

鉴于现有研究表明产后精神病与双相情感障碍和精神分裂症密切相关，并且有越来越多的证据表明孕期和产后的免疫系统变化与自身免疫性疾病有关，可能促成产后精神病的发展，研究人员进一步调查了产后精神病与其他疾病在遗传风险基因上的重叠。通过比较分析，研究人员发现，在通过关联统计量排名的前200个风险基因中，17%的双相情感障碍风险基因、21%的精神分裂症风险基因、16%的类风湿性关节炎风险基因、25%的重症肌无力风险基因、20%的干燥综合征风险基因以及18%的克罗恩病风险基因显示出与产后精神病存在可能的关联。值得注意的是，HMGC^R基因（在产后精神病中p = 9.59 × 10^-6）也同时是精神分裂症和类风湿性关节炎前200风险基因之一。同样，WWP¹（WW结构域包含E3泛素蛋白连接酶1）基因（产后精神病p = 2.49 × 10^-5）也是一个双相情感障碍风险基因。当分析范围缩小到前100个基因时，重症肌无力、精神分裂症和克罗恩病仍然显示出显著关联，并且有更高的π₁估计值，表明随着分析聚焦于关联排名最高的基因，富集信号变得更强。这些发现表明，产后精神病的一些风险基因与其他精神疾病共享遗传病因。而另一些基因，如DNMT¹，在近期双相情感障碍、精神分裂症和自身免疫性疾病的罕见变异研究中并未被列为顶级风险基因。

讨论与结论总结

产后精神病是一种研究严重不足的疾病。本研究为其遗传结构提供了新的见解，识别了常见和罕见遗传变异的贡献，并揭示了其与其他精神疾病和自身免疫性疾病的重叠。家族分析估算的遗传力为55%，与双相情感障碍和精神分裂症的遗传力估计值相当。全基因组测序分析的遗传力估计值为46%，两者之间的差异可能反映了"缺失遗传力"的挑战，即家族方法捕获了所有遗传效应，而WGS方法受限于样本量和遗传变异的覆盖范围。研究发现产后精神病病例在高度约束的基因中显著富集罕见蛋白截断变异，这与在其他精神疾病中的发现一致。研究估计约有81个常染色体风险基因可通过测序数据鉴定，相对于自闭症谱系障碍等疾病，这个数字较小，可能增强了在小样本量中检测因果变异的能力。在常染色体基因中，HMGC^R被鉴定为高置信度风险基因。该基因编码胆固醇生物合成中的限速酶，其与产后精神病的关联可能与妊娠引起的代谢变化、胆固醇在神经元功能和神经炎症中的作用，以及与其他疾病（如精神分裂症和类风湿性关节炎）的遗传重叠有关。DNMT¹显示出提示性信号，该基因在维持基因组甲基化模式、影响突触可塑性和神经元分化中起关键作用，其功能改变与多种神经精神表型和免疫稳态有关。研究还发现了与双相情感障碍、精神分裂症和自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、重症肌无力、克罗恩病）的遗传重叠，强调了共享通路。产后期的免疫再激活和激素波动与这些自身免疫性疾病的发生和复发有关，这强化了免疫失调与精神健康在该关键时期的相互关联作用。

本研究的优势包括使用基于人群的瑞典登记册样本以减少选择偏倚；结合家族遗传力估计和WGS数据提供互补视角；强调了罕见编码变异并识别了特定风险基因；探索了与其他疾病的遗传重叠以提供更广泛的机制见解。局限性包括疾病定义的异质性可能影响可比性；缺乏跨不同祖源的分析能力；使用预先选定的基因集可能稀释信号或引入偏倚；未按精神疾病史对参与者进行分层；TADA分析缺乏直接祖源调整。

总之，本研究为产后精神病的遗传结构提供了有价值的见解，强调了通过WGS遗传力估计捕获的常见变异风险贡献，以及通过基因分析鉴定的罕见有害编码变异的影响。使用更大样本的进一步研究对验证这些发现和识别更多遗传因素至关重要。对已识别风险基因（如HMGC^R和DNMT¹）的功能分析，对于阐明其在疾病中的作用和探索治疗潜力至关重要。此外，研究遗传变异与环境因素（如孕期和产后的激素波动）之间的相互作用，可能为理解产后精神病的潜在机制提供更深入的见解。