《Nature Cancer》：Combined ctDNA and serum PSA for dynamic monitoring of metastatic prostate cancer starting first-line treatment: a prospective national cohort study
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摘要
新诊断转移性前列腺癌患者的预后差异很大。PARADIGM前瞻性队列研究的主要目的是，评估114名高负荷转移性前列腺癌（生物学男性）患者在开始雄激素剥夺疗法联合多西他赛或雄激素受体通路抑制剂治疗时，于最初六个治疗周期开始时采集的血液样本中的生存预测因子。结
摘要
新诊断转移性前列腺癌患者的预后差异很大。PARADIGM前瞻性队列研究的主要目的是，评估114名高负荷转移性前列腺癌（生物学男性）患者在开始雄激素剥夺疗法联合多西他赛或雄激素受体通路抑制剂治疗时，于最初六个治疗周期开始时采集的血液样本中的生存预测因子。结果显示，联合治疗6-12周后，29%的患者检测到循环肿瘤DNA（与任何治疗前的70%相比），并且与ctDNA阴性患者相比，ctDNA阳性患者的12个月总生存率为73%对99%，24个月生存率为50%对85%。次要目标是测试ctDNA与血清前列腺特异性抗原（PSA）的联合应用。在多变量模型中，两者在联合治疗期间均为独立的死亡风险因素，预后最差组的死亡风险比为20.34，但在联合治疗开始前，只有ctDNA与雄激素剥夺治疗期间较短的生存期相关。联合使用ctDNA、血清PSA和临床特征可以提高生存预测的准确性，并应评估基于ctDNA信息的治疗方案调整。ClinicalTrials.gov注册号：NCT04067713。
研究背景与目的
前列腺癌是全球范围内导致男性癌症死亡的主要原因之一，2022年成为第五大癌症死因。约半数因前列腺癌死亡的患者在初诊时已发生转移。对于转移性去势敏感性前列腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer, mCSPC）患者，初始治疗通常为雄激素剥夺疗法（androgen deprivation therapy, ADT）联合多西他赛化疗或一种雄激素受体通路抑制剂（androgen receptor pathway inhibitor, ARPI）的双联疗法。尽管新疗法改善了生存，但患者预后仍存在高度异质性。例如，高负荷转移（定义为内脏转移和/或≥4处骨转移）患者中，约30%在24个月内死亡，但亦有相似比例的患者在8年后仍处于缓解状态。因此，迫切需要能够早期、准确预测生存的生物标志物，以便对高危患者进行靶向治疗调整，改善其结局，同时避免对低危患者的过度治疗。
目前临床上广泛使用血清前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen, PSA）进行监测，但其存在明显局限。PSA受雄激素受体信号调控，其水平变化不完全反映肿瘤对非AR靶向治疗的反应，且达到具有预后价值的PSA低谷水平所需时间较长，延迟了治疗决策。相比之下，循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）是反映肿瘤负荷和克隆动力学的敏感指标，能在影像学进展前数月检测到微小残留病和耐药克隆。然而，尽管ctDNA在转移性去势抵抗性前列腺癌中已得到广泛研究，但其在mCSPC起始一线治疗时的动态监测价值尚不明确。研究人员推测，在治疗开始时联合ctDNA与PSA检测，可改善患者分层，更早地识别出高复发风险、可能从治疗强化中获益的患者群体。
为解决上述问题，研究人员开展了“血浆分析用于响应评估及指导转移性前列腺癌管理”（Plasma Analysis for Response Assessment and to Direct the Management of Metastatic prostate cancer, PARADIGM）研究。这是一项多中心、前瞻性、观察性国家队列研究，旨在评估在mCSPC患者开始一线双联治疗时，动态监测ctDNA（单独及联合血清PSA）与患者生存结局之间的关联。该研究的主要发现已发表在《Nature Cancer》期刊。
关键技术方法
研究招募了来自英国14个中心的114名高负荷mCSPC患者，他们开始接受ADT联合多西他赛（PARADIGM-D队列，n=31）或ARPI（PARADIGM-A队列，n=82）治疗。在治疗前（一项亚研究中，n=27）及第1至第6个治疗周期开始时，同步采集血液用于ctDNA和PSA分析。ctDNA检测采用预先指定的PCF_SELECT检测方法，该方法基于靶向二代测序，通过等位基因失衡（利用杂合性单核苷酸多态性）来检测前列腺癌中特征性的体细胞拷贝数变化，即使在低ctDNA分数下也具有高灵敏度。主要预设的感兴趣时间点为联合治疗后的第3或第4周期（约6-12周），旨在评估此时ctDNA检测与患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的关联。次要分析包括评估更早（如第1周期）或其他时间点的ctDNA，以及ctDNA与PSA的联合预测价值。统计分析采用多变量Cox比例风险模型等方法。
研究结果
患者队列
104名患者在第3或第4周期有可评估血液样本，被纳入主要分析。患者中位年龄68岁，92%为同步转移。在主要时间点，29%（30/104）的患者检测到ctDNA（阳性），其中位ctDNA分数为0.03。
从ADT开始连续采样中的循环肿瘤DNA检测
在27名患者的亚研究中，治疗前ctDNA检出率为70%（19/27），ADT开始后第1周期降至37%（10/27），第3或4周期进一步降至15%（4/27）。这表明治疗显著降低了ctDNA水平。
第3或第4周期检测到循环肿瘤DNA的主要结局
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无进展生存期：在PARADIGM-D队列中，ctDNA阳性患者的12个月PFS率（10%）显著低于阴性患者（62%），风险比（HR）为3.87。在PARADIGM-A队列中，两者差异不显著（HR 1.46）。
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总生存期：在整个队列中，ctDNA阳性与阴性患者的12个月OS率分别为73%和99%，24个月OS率分别为50%和85%。ctDNA阳性患者的中位OS更短（24个月 vs 未达到），调整后HR为3.07。这种关联在PARADIGM-D队列中尤为强烈（HR 11.86）。在多变量模型中，主要时间点的ctDNA是OS唯一显著相关的因素。
次要时间点检测到循环肿瘤DNA的OS
在第1周期，ctDNA检测与较差的OS相关（HR 2.54）。时变分析显示，在整个随访期间，任何时间点ctDNA阳性的患者死亡风险都更高（HR 2.74）。在第1周期和第3/4周期均持续ctDNA阳性的患者预后极差（中位OS 8.5个月）。
用于预测生存的ctDNA与PSA联合次要分析
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第3或第4周期的ctDNA和PSA：多变量分析显示，ctDNA和PSA>0.2 ng mL-1均为OS的独立风险因素。与ctDNA阴性且PSA≤0.2 ng mL-1的参考组相比，ctDNA阳性且PSA>0.2-4 ng mL-1或>4 ng mL-1的患者死亡风险显著增高，HR分别为9.24和20.34。
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第1周期的ctDNA和PSA：在第1周期，ctDNA是OS的独立预测因子，而PSA不是。无论PSA水平高低（≤4或>4 ng mL-1），ctDNA阳性均与更差的OS相关。
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联合ctDNA与PSA动态改善生存预测：在包含基线临床变量和PSA的模型中，加入ctDNA信息可显著改善模型对12个月和24个月OS的预测准确性（通过受试者工作特征曲线下面积衡量）。
讨论与结论
PARADIGM研究前瞻性地证实，在mCSPC患者开始一线双联治疗后检测到残留ctDNA，可识别出高死亡风险的患者群体。将第3或第4周期预设为主要时间点，是因为此时进行干预可能获益最大。研究还发现，ctDNA在PSA之前、早在开始ADT后、联合治疗前即已成为风险因素，支持了ctDNA比血清PSA反应更迅速的假设，为在更早时间点使用血液生物标志物预测结局提供了可能。研究采用可检测前列腺癌特征性等位基因特异性失衡的ctDNA panel，具有临床应用的可行性。尽管研究存在如PARADIGM-D队列未达目标样本量、未严格遵循多变量分析中每个变量至少10个事件的经验法则等局限性，但主要关联强度大且显著。此外，随着ADT联合ARPI及多西他赛的“三联”疗法、PSMA靶向放射性配体治疗、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂等新策略的出现，如何选择最适合强化治疗的患者变得更加关键。
研究结论：这项前瞻性评估报告表明，在开始作为转移性前列腺癌一线治疗的双联治疗后，检测到残留ctDNA与患者较短的生存期有强相关性。这一发现非常重要，因为它可以使预后不良的患者及早开始延长生命的治疗。尽管ctDNA检测比PSA检测更昂贵，但在转移性前列腺癌开始双联治疗后，它是一个独立的危险因素，并且与PSA联合使用时可以动态地提高生存预测的准确性。使用ctDNA和PSA的离散分类器为临床实施提供了途径，允许将患者分配到预定的预后亚组。这些数据支持进行临床试验，以正式评估基于ctDNA检测来调整ADT和ARPI的治疗方案是否能改善患者的结局。
