人群规模基因组医学与香港基因组计划

《Nature Medicine》：Population-scale genomic medicine with the Hong Kong Genome Project

　　

摘要： 香港基因组计划旨在通过大规模基因组测序与整合分析，为中国人群体构建精准医学的基础资源。本研究报告了超过20,000名HKGP参与者的发现，涵盖两个队列：包括2,227名疑似遗传疾病患者的罕见病队列，以及包括18,261名接受临床可操作发现基因组筛查的人群队列。罕见病队列的诊断率为25%。与针对欧洲血统设计的基因Panel进行基准比较分析显示，人群队列中有3.7%的个体携带与显性疾病相关的致病性或可能致病性变异。虽然基于欧洲血统基因列表中48%的个体被发现携带隐性疾病基因，但我们的分析揭示了在中国人群中会有38个具有临床重要性的基因被忽略。药物基因组学分析表明，几乎所有参与者都携带至少一个可操作的表型，可能为香港近100万份/年的处方提供信息。正在进行的HKGP为临床相关遗传变异建立了经过人工整理的香港中国人参考，并为在代表性不足人群中实施精准医学提供了蓝图。

论文解读文章

研究背景、现存问题与研究意义

随着基因组学的快速发展，全球范围内的大型基因组计划和倡议已通过两种互补的途径优先关注遗传病因学：一是侧重于诊断，特别是针对影响全球3亿人口的罕见病；二是建立综合性的精准医学平台。国际上已有多个成功的国家级基因组项目，例如英国的“10万基因组计划”、澳大利亚基因组计划、美国的“全民研究计划”以及亚洲的区域性项目（如新加坡国家精准医学计划、日本罕见及未确诊疾病倡议、韩国罕见病遗传诊断计划）。这些项目显著改善了罕见病诊断，并丰富了全球基因组资源，凸显了明确种族特异性等位基因频率的重要性。

然而，中国人群在基因组研究中代表性严重不足。主要的国际基因组数据库，如基因组聚合数据库，主要基于欧洲人群数据。在主要人群中致病性变异的富集可能导致筛查偏差，而在代表性不足人群中更普遍的变异则存在被忽视或错误分类的风险，从而导致诊断延迟、不必要的检测以及健康差异的加剧。这限制了包括美国医学遗传学与基因组学学院和临床药物遗传学实施联盟在内的国际遗传指南对中国及其他非欧洲人群的适用性。

由香港基因组研究所领导的香港基因组计划旨在通过建立针对中国人的人群特异性基因组资源来弥补这一缺口。其目标是通过与关键利益相关者合作，将基因组学整合到医疗实践、促进研究和构建基因组能力，从而改善罕见病、肿瘤综合征及其他疾病的诊断和管理，为香港的世界级基因组研究和基因组医学的广泛应用奠定基础。HKGP的试点阶段在520名先证者中实现了24%的诊断率，与英国“10万基因组计划”相当。正在进行的主要阶段目标是在2030年前纳入10万至12万个基因组。本研究作为HKGP的旗舰研究，基于超过2万名参与者的全基因组测序数据，旨在实现四个核心目标：(1) 刻画香港人群的诊断性基因组变异特征；(2) 通过分析显性疾病相关基因的致病/可能致病性变异，实现对无症状个体的早期干预和预防性护理；(3) 通过分析隐性遗传病的携带者频率，为生殖计划提供信息；(4) 通过药物基因组学分析，优化治疗效果、减少药物不良反应并改善治疗结果。本研究的发表对于填补亚洲基因组多样性空白、指导本地临床实践和检测方案，并为其他人群特异性基因组资源开发提供蓝图具有重要意义。该研究发表于《自然-医学》。

主要关键技术方法

本研究采用了大规模、前瞻性队列研究设计。参与者于2021年7月至2024年11月期间招募，包括来自香港基因组计划两个互补队列的24,112名参与者。诊断队列（n=2,227）包含已完成表型指导诊断分析的先证者。HKGP中国人群队列（n=18,261）包含经严格亲缘关系和种族筛选筛选出的、无血缘关系的中国血统个体，用于临床可操作发现的基因型驱动分析。所有参与者均提供了知情同意，并采集了血液或其他样本。使用基于GATK的标准生物信息学流程对GRCh38参考基因组进行高深度（平均≥29.5×）短读长全基因组测序，以检测单核苷酸变异、小插入缺失、拷贝数变异、结构变异和短串联重复。变异的致病性根据ACMG/ClinGen指南进行手动和半自动化的人工整理。后续分析包括诊断率计算、基因携带频率、累计基因携带频率、高危夫妇频率估算、药物基因组学功能等位基因和可操作表型分析，以及与多个人群数据库的比较。

研究结果

诊断队列的表型指导遗传诊断

在完成诊断分析的2,227名先证者中，确定了553例阳性遗传诊断，总诊断率为24.8%。诊断率在不同疾病类别间存在差异（4.65% - 56.8%）。非单例先证者的诊断率（26.4%）高于单例（22.6%）。在553名阳性诊断的先证者中，共鉴定出572个独特的P/LP变异，其中486个是单核苷酸变异或小插入缺失，86个是拷贝数变异、结构变异或短串联重复。在P/LP SNV/indel中，31.1%是新的。基因组测序平均结束了长达13年的诊断历程，并使88.2%的确诊先证者的临床管理轨迹发生改变。

中国人群特异性临床可操作发现参考队列

HKGP中国人群队列包括11,362名无症状和有症状的单例个体以及6,899名父母，支持临床可操作变异的基因型驱动分析，并代表了香港中国人群的等位基因频率谱。

显性疾病相关基因的变异

在17,949名参与者中分析了73个ACMG次要发现基因列表中的显性疾病基因。结果显示，670名个体至少携带一种P/LP变异，总体携带者频率为3.73%。共鉴定出373个独特的P/LP变异。癌症相关基因（如BRCA2、PALB2）和心血管基因（如SCN5A、TTN、LDLR）呈现较高的基因携带频率。心血管基因的累计基因携带频率在HKGP中国人群中为2.48%，高于韩国人群、冰岛人群和基于美国“全民计划”的非洲人群，显示了中国人群在特定心血管基因上的独特变异分布趋势。

隐性疾病相关基因的携带者负担

在18,065名参与者中，评估了ACMG泛种族携带者筛查基因列表中的105个基因。结果显示，8,693名个体至少携带一种P/LP变异，携带者比例为48.1%。虚拟累计高危夫妇频率为6.60%，主要由GJB2基因贡献。然而，分析发现ACMG泛种族CS基因列表对于中国人群并不理想。研究人员根据中国人群特异性基因携带频率数据，对包含1,459个基因的扩展列表进行了重新分级，形成了HKGP中国分级列表。与ACMG分级相比，新列表的基因数从105个减少到61个，但累计基因携带频率从0.62增加到1.06，携带者比例从48.1%增加到65.4%，累计高危夫妇频率从6.60%增加到15.4%。这表明ACMG指南未加修改地应用于中国人群时存在检测不足的风险，而HKGP中国特异性基因列表弥补了这一差距。

药物基因组学分析中的功能等位基因

在HKGP中国人群队列中，分析了PharmGKB临床注释级别1A/B的25个药物基因组基因。共鉴定出157个功能改变的等位基因。每个参与者平均携带8.78个功能改变的等位基因。99.98%的个体被发现携带至少一个可操作表型，平均每人5.20个可操作表型。与CPIC最大样本量人群相比，HKGP中国人群在多个基因的功能改变等位基因频率上存在显著差异。分析还预测，在2024年香港处方量最高的20种药物中，有12种药物的近90万份年度处方（占总数的30.8%）可能受到药物基因组学可操作表型的影响。此外，在1.86%的个体中检测到9个已知功能缺失机制的药物基因组基因中的108个推定的蛋白质破坏性新变异，其中大部分是罕见或个体特异的，凸显了全基因组测序在药物遗传学检测中的必要性。

讨论与结论

本研究为香港中国人群提供了大规模、整合的基因组学分析，为本地临床实践和遗传检测方案提供了指导。通过建立人群变异基线并评估临床可操作基因的效用，本研究填补了亚洲基因组多样性的主要空白，实现了诊断、筛查和药物基因组学的定制化实施。全面的方法论和协作框架可作为其他项目的蓝图，有助于全球范围内人群特异性基因组资源的开发。先前中国的精准医学计划主要使用SNP芯片或低深度全基因组测序关注慢性病和药物反应。HKGP通过使用高深度全基因组测序，实现了对罕见病以及新颖、复杂和结构变异的研究，与这些工作形成互补。

从临床可操作发现的资源建立角度，本研究建立的本地基因组数据库支持针对显性遗传病的战略性筛查计划，并已开始在公共卫生系统中实施。癌症相关的突变负担与其他人群一致，但亚型存在差异。与中国人群尤其相关的是，近一半的显性疾病风险个体来自心血管功能相关基因，这与香港心脏病是第三大死亡原因的背景相呼应，提示需要优先考虑心血管筛查和资源配置。在隐性遗传病方面，重新分级后的中国特异性携带者筛查基因列表以更少的基因实现了双倍的风险覆盖率，表明HKGP在指导人群优化的生殖基因组政策方面的作用。在药物基因组学方面，本研究的资源解决了潜在的临床人群特异性需求，揭示了香港大量常见年度处方涉及具有药物基因组可操作表型的药物。

尽管本研究为香港提供了基础的基因组学见解，但其普适性可能受样本量限制。未来将通过扩大生物样本库多样性来增强人群代表性。当前研究依赖于短读长测序，在检测结构变异和解析重复基因组区域方面存在局限。未来计划整合长读长测序和多组学方法以克服这些挑战。在临床可操作性转化方面，HKGI将继续与医院管理局和国际研究计划合作，开发可互操作的临床决策支持系统，并进行实用性试验以验证其在初级保健中的效用。对于药物基因组学，在考虑纳入指南实施之前，还需要将人群特异性变异与临床有意义的药物反应或不良反应特征相关联。此外，将开展新生儿筛查研究以验证隐性疾病的风险估计。这些努力确立了HKGP作为精准医学关键资源的地位。

总之，香港基因组计划代表着从被动的症状管理向主动的健康维护的范式转变，通过提供精准指导的临床应用，包括优化筛查、预防、治疗策略和生殖途径。这项研究为代表性不足的香港中国人群进行了大规模基因组分析，为围绕预测性风险分析重新设计临床服务奠定了科学基础。这些见解推动了基于生命历程优化的个性化护理、跨代规划和循证政策支持的系统性医疗演进，将香港置于精准医学的前沿——使基因组学成为临床决策、公共卫生战略和社会福祉的基石。随着工作的扩展，本研究既是香港乃至未来基因组医学进步的基础，也是桥梁。