摘要2655：DB-1323是一种新一代针对间皮素的抗体-药物偶联物，在临床前模型中表现出抗肿瘤活性和良好的安全性特征

《Cancer Research》：Abstract 2655: DB-1323, a next-generation mesothelin targeting antibody-drug conjugate, demonstrated anti-tumor activity and favorable safety profile in pre-clinical models Free

　　

摘要

背景：

间皮素（MSLN）在许多难以治疗的实体瘤中高度表达，并与转移、无进展生存期短和总体生存率低相关。尽管经过25年的药物研发努力，目前尚未有针对MSLN的疗法获得批准，这主要是由于脱靶毒性和肿瘤内抗原异质性、MSLN抗体复合物的内化效果不佳以及可溶性MSLN的“吸收”效应。DB-1323是一种MSLN-ADC（抗体-药物偶联物），由一种新型的全人源抗MSLN免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体与一种专有的DNA拓扑异构酶I抑制剂通过马来酰亚胺-四肽可切割连接剂共价结合而成。在本研究中，我们在全面的临床前模型中评估了DB-1323的有效性和安全性。

方法：

通过流式细胞术量化了抗MSLN抗体与表达MSLN的细胞的结合亲和力。在表达MSLN的胰腺癌细胞中评估了细胞毒性。在MSLN阳性的胰腺癌和卵巢癌异种移植模型中，比较了DB-1323与anetumab ravtansine及其他MSLN ADC的抗肿瘤活性。还在食蟹猴中评估了其药代动力学和安全性。

结果：

DB-1323对人和食蟹猴的MSLN具有高亲和力，且未检测到脱靶结合。DB-1323具有独特的MSLN结合特性（快速的结合/解离动力学），使其能够避开可溶性MSLN，同时保持对肿瘤细胞表面MSLN的高亲和力。与anetumab ravtansine相比，DB-1323的内化速度更快、范围更广，尤其是在生理相关浓度的可溶性MSLN存在的情况下。体外实验表明，DB-1323在可溶性MSLN存在的情况下仍能对表达MSLN的胰腺癌细胞表现出细胞毒性。在胰腺癌异种移植模型和卵巢癌患者来源的异种移植模型中，DB-1323也显示出剂量依赖性的抗肿瘤活性。此外，在相同剂量下，DB-1323的肿瘤抑制作用比anetumab ravtansine更强。DB-1323和总抗体的系统暴露量AUC0-last和Cmax从1mg/kg增加到10mg/kg时呈剂量比例增加，血清中的游离载荷较低。DB-1323还表现出良好的安全性，食蟹猴的最高非严重毒性剂量（HNSTD）为60mg/kg。

结论：

DB-1323通过独特的快速结合/解离特性、高效的内化和强效的拓扑异构酶I抑制作用，克服了以往MSLN靶向疗法的局限性，在耐受性良好的剂量下实现了更有效的肿瘤清除。这些数据支持对表达MSLN的肿瘤患者进行DB-1323的临床评估。

引用格式：

Haiqing Hua, Xi Li, Jun Yao, Tao Cheng, Junjie Yang, Xinyue Chen, Sang Pil Lee, Jiyoung Shin, Yunseon Choi, Gisun Baek, Alexandre Joyeux, Jung Chae Lim. DB-1323，一种下一代间皮素靶向抗体-药物偶联物，在临床前模型中显示出抗肿瘤活性和良好的安全性 [摘要]。载于：2026年美国癌症研究协会年会论文集；第1部分（常规摘要）；2026年4月17-22日；加利福尼亚州圣地亚哥。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 2655。