摘要173：针对三阴性乳腺癌中的肿瘤性GLI1：一种逆转免疫抑制微环境的新策略 免费

《Cancer Research》：Abstract 173: Targeting tumoral GLI1 in triple-negative breast cancer: A novel strategy to reverse the immunosuppressive microenvironment Free

　　

摘要

三阴性乳腺癌（TNBC）占乳腺癌病例的15-20%，具有高度侵袭性，缺乏有效的治疗手段，并导致相对较高的乳腺癌相关死亡率。尽管免疫检查点阻断（ICB）在许多恶性肿瘤中取得了临床成功，但在TNBC中并未显示出类似的疗效。这是因为大多数TNBC病例中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的浸润程度较高，这些巨噬细胞会抑制CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的功能并促进对ICB的耐药性。Hedgehog（HH）信号通路在TNBC中高度激活，而GLI1的高表达与较差的总体生存率相关。最近的全癌症分析表明，激活的HH信号通路与免疫逃逸特征之间存在显著相关性。

为了研究激活的HH信号通路如何调节TNBC中的肿瘤免疫微环境（TIME），研究人员使用CRISPR/Cas9和sgRNA技术敲除了KBP（K14-cre; Brca1fl/fl; P53fl/fl）TNBC细胞中的GLI1或GLI2基因。将KBP和KBP-GLI1/2-KO细胞原位注射到FVB小鼠的乳腺脂肪垫中，并让其生长6-8周。与野生型KBP肿瘤相比，KBP-GLI1-KO肿瘤体积较小。流式细胞术分析显示，KBP-GLI1-KO肿瘤中的F4/80+ CD11b+ TAMs（尤其是CD206+促肿瘤M2样亚型）较少，而CD8+和CD4+ T细胞数量增加。在经过基因改造的TNBC小鼠模型中，无论是敲除了GLI1还是GLI2，都观察到了类似的结果。在GLI1被敲除的KBP小鼠中，肿瘤发生和生长延迟，同时TIME中的M2样TAMs减少，CD8+和CD4+ T细胞浸润增加。此外，与KBP肿瘤对PD1抗体的低反应性相比，KBP-GLI1-KO肿瘤对PD1抗体的治疗效果显著改善，且活化型抗肿瘤CD8+GrB+ T细胞浸润增加。

结论：研究表明，肿瘤中的GLI1（而非GLI2）促进了肿瘤生长，并在TNBC中形成了免疫抑制性的微环境。靶向删除GLI1可以减少TAMs，增加CTLs的数量，并使TIME向促炎性的“热”肿瘤表型转变，从而增强免疫功能正常的TNBC小鼠模型中对PD1抗体的疗效。总体而言，这些初步发现表明GLI1是一个潜在的治疗靶点，有助于改善TNBC对ICB的反应。

引用格式：

Aidan Gray, Qiang Shen, Wanda Marini, Kiichi Murakami, Pamela Ohashi, Michael Reedijk. 靶向三阴性乳腺癌中的肿瘤GLI1：逆转免疫抑制微环境的新策略 [摘要]。载于：2026年美国癌症研究协会年会论文集；第一部分（常规摘要）；2026年4月17-22日；加利福尼亚州圣地亚哥。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 173。