摘要
乳腺癌仍然是全球女性癌症相关死亡的主要原因。尽管在诊断和靶向治疗策略方面取得了显著进展，使得原发性肿瘤在很大程度上可以治愈，但仍有约30%的患者会出现疾病复发。这些复发通常发生在临床缓解期（持续数年甚至数十年）之后，是导致乳腺癌相关死亡的主要原因。复发源于微小残留病灶（MRD），即那些能够逃避针对原发性肿瘤的治疗并处于静止、非增殖状态的残留肿瘤细胞（RTCs）。因此，通过针对使RTCs存活和逃避休眠状态的特定机制来消除MRD的治疗策略，对于预防复发和降低死亡率具有潜力。然而，由于对调控RTCs休眠和重新激活的生物学机制了解有限，这些干预措施尚未被纳入常规临床实践。为了识别从休眠MRD向活跃增殖的复发肿瘤转变的潜在驱动因素，我们利用MMTV-rtTA;TetO-Her2/neu（MTB/TAN）衍生细胞进行了一项专门的体内CRISPR-Cas9筛选研究。在这种具有临床相关性的基因工程小鼠（GEM）模型中，多西环素诱导的HER2表达促进了原发性肿瘤的形成，而停止使用多西环素则通过抑制HER2来模拟靶向治疗，导致肿瘤消退并形成休眠的MRD。复发是自发发生的，且与HER2信号无关，这与人类乳腺癌中观察到的潜伏期和癌基因独立性一致。通过CRISPR-Cas9筛选，我们确定了转录因子SOX5及其同源物SOX6作为肿瘤复发的候选调控因子。通过原位和转移性（肺部）部位的无复发生存期检测进行功能验证，发现SOX5的缺失通过促进早期脱离休眠状态而加速了复发。SOX5在胚胎发生过程中表现出时空限制性的表达，并在神经分化和软骨形成中起重要作用。然而，其在乳腺上皮中的功能尚未被探索。有趣的是，我们的研究发现SOX5能够诱导休眠的RTCs激活一种称为软骨内成骨的骨发育程序。这种从乳腺上皮向中胚层软骨和骨谱系的转分化通过PET/CT成像观察到，休眠MRD中的[18F]NaF示踪剂的逐渐吸收得到了证实，而在肿瘤复发时这种转分化被逆转。与我们的预测一致，即SOX5依赖的成骨分化有助于维持休眠状态，我们发现原发性乳腺肿瘤中成骨基因的表达或在新辅助治疗后的残留病灶中这些基因的富集与患者无复发生存期的延长相关。总之，我们的研究揭示了SOX5介导的成骨分化在维持RTCs休眠状态方面的新作用，并强调了其在预测乳腺癌患者复发风险方面的潜在价值。结合[18F]NaF-PET成像的新辅助治疗后的临床研究，可能有助于前瞻性地识别出其残留病灶具有成骨分化的患者，这些患者复发风险较低。这种分层方法可以为个性化治疗提供依据，指导新兴的MRD靶向辅助治疗的应用，最终重塑乳腺癌患者的临床管理方式。
Amulya Sreekumar. 残留乳腺癌细胞利用SOX5驱动的软骨内成骨作用来维持休眠状态 [摘要]。载于：2026年美国癌症研究协会年会论文集；第二部分（晚期突破、临床试验和特邀摘要）；2026年4月17-22日；加利福尼亚州圣地亚哥。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(8_Suppl):Abstract nr NG02。
