摘要
在多达90%的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者中，Von Hippel Lindau（VHL）基因会发生失活，导致缺氧诱导因子HIF-1?和HIF-2?的持续激活，并触发促肿瘤发生的转录程序（例如VEGF、EPO）。因此，HIF-2?拮抗剂belzutifan在ccRCC中表现出有益的临床活性，已获得用于ccRCC患者以及与VHL疾病相关的肿瘤（如嗜铬细胞瘤和副神经节瘤）的临床批准。然而，目前仍存在相当大的未满足需求和改进现有ccRCC疗法的机会。芳烃受体核转运蛋白（ARNT，或HIF-1β）是一种难以通过药物抑制的转录因子，它在与PAS-B家族蛋白结合后参与下游转录信号传导。ARNT是HIF-1?、HIF-2?和芳烃受体（AhR）的必需二聚体伴侣，表明该蛋白在VHL/HIF/VEGF肿瘤信号通路中起着关键作用。通过使用分子胶降解剂靶向ARNT，可以抑制下游的转录活性。因此，不仅可以利用HIF-2?阻断所观察到的临床验证的药理作用，还可以通过阻断HIF-1?和AhR的活性获得额外的治疗效果。通过对化学多样性化合物库的分析，确定ARNT是CRL4CRBN E3连接酶的分子胶降解靶点。ARNT不会被临床批准的cereblon依赖性IMiD药物降解，也未被报道为可降解的新底物或含有已知的“降解基序”。随后通过生化测定和高分辨率冷冻电镜结构研究，证实ARNT是一种直接的新降解底物。结构分析显示，ARNT通过一个大范围的构象变化与cereblon结合。高分辨率结构指导了整个项目中的迭代基于结构的药物设计，实现了快速的药物化学优化。在这里，我们介绍了NEO-811的发现，这是一种高效、选择性的、依赖cereblon的ARNT分子胶降解剂。NEO-811在体外以纳摩尔浓度降解ARNT，显著抑制下游VEGF的转录。NEO-811不会降解经典的cereblon底物（如SALL4、IKZF1/3或GSPT1），并且在体外不表现出细胞毒性。体内研究表明，NEO-811在ccRCC异种移植模型中具有强大的单药抗肿瘤效果，能够使肿瘤消退而不显著改变体重。NEO-811在携带HIF-2? G323E突变的异种移植模型中也保持抗肿瘤活性，这种突变在临床前模型和ccRCC患者中被发现，可导致对HIF-2?拮抗剂的耐药性。此外，PDX研究表明，与临床HIF-2拮抗剂和VEGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）相比，ARNT降解可提供更强的抗肿瘤效果。NEO-811目前在美国和加拿大正在进行FIH 1/2阶段的临床开发（Clinicaltrials.gov NCT07300241）。这项研究将评估NEO-811作为单药在局部晚期或转移性不可切除ccRCC成人患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤效果。
Jennifer Griffin, J.Scott Lee, Jake Fathman, Andres Hernandez, Xiaoxi Liu, Kurt Januszyk, Bryan Lee, Anthony Burt, John Tellew, Michelle Cruz, Isabella Tran, Kevin Chiu, Mengyu Wu, Leslie Bateman, Ana Dominguez-Andres, Ling Huang, Celin Sanchez, Nathalia Cruz, Zac Naiman, Randy Soriano, Devin Knece, Molly Fitzgibbon, Kiyoyuki Omoto, Kalistyn Burley, Brian Bear, Suzana Couto, Klaus Wagner, Ana Grant, Mary Matyskiela, Ben Wen, Rohan Beckwith, Philip Chamberlain. 开发NEO-811，一种在ccRCC中具有强大单药活性的ARNT（HIF-1β）分子胶降解剂 [摘要]。发表于：2026年美国癌症研究协会年会论文集；第2部分（最新突破、临床试验和特邀摘要）；2026年4月17-22日；加利福尼亚州圣地亚哥。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(8_Suppl):Abstract nr ND01。
