HILL研究：FOLFOX方案肝动脉灌注化疗联合仑伐替尼及PD-L1抑制剂度伐利尤单抗治疗不可切除肝细胞癌的疗效与安全性（一项前瞻性单臂II期临床试验）

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：HILL: the efficacy and safety of hepatic arterial infusion chemotherapy with the FOLFOX regimen combined with lenvatinib and the PD-L1 inhibitor durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma: a prospective, single-arm, phase 2 clinical trial

　　

尽管不可切除肝细胞癌（uHCC）的治疗选择众多，但患者总体预后仍较差。本研究旨在评估FOLFOX方案肝动脉灌注化疗（FOLFOX-HAIC）联合仑伐替尼及PD-L1抑制剂度伐利尤单抗在该人群中的疗效与安全性，所有uHCC患者均接受该三联方案作为初始治疗。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）及安全性。2021年8月至2023年9月期间，共纳入40例uHCC患者，中位随访时间为23.1个月（95%置信区间[CI] 19.0–23.8）；期间记录到3例死亡和12例疾病进展。中位PFS为15.8个月（95% CI 8.3–23.3），6个月PFS率为77.5%（95% CI 63–90%），1年及2年OS率分别为97.5%和94.0%。根据改良RECIST（mRECIST）标准评估，ORR为75.0%（9例完全缓解/病理学完全缓解[CR/pCR]，21例部分缓解[PR]），DCR为95.0%（8例疾病稳定[SD]）；中位至缓解时间（TTR）为2.2个月，中位缓解持续时间（DOR）为10.4个月。7例患者（17.5%）接受了R0转化手术，其中3例（42.9%）达到pCR。安全性良好：85.0%的患者发生1–2级不良事件，3级丙氨酸氨基转移酶升高和血小板减少各发生2例（5.0%），未观察到4级不良事件。综上，FOLFOX-HAIC、仑伐替尼与度伐利尤单抗的三联疗法展现出良好的抗肿瘤疗效、优异的疾病控制率及可耐受的安全性，为uHCC患者提供了潜在的新治疗选择。试验注册号：NCT04961918。

论文解读：HILL研究——三联方案在不可切除肝癌中的突破性探索

一、研究背景与立题依据

肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤及第三大癌症相关死亡原因，约半数患者初诊时已处于不可切除的中晚期阶段，预后极差。尽管靶向治疗（如仑伐替尼）及免疫联合方案（如“T+A”或“双免”方案）已显著改善晚期HCC的治疗格局，但单药免疫客观缓解率（ORR）不足20%，且存在耐药挑战。近年来，“转化治疗”理念兴起，即通过强力降期使肿瘤达到可切除状态，成为中晚期HCC追求根治的新方向。

传统介入治疗如经动脉化疗栓塞（TACE）存在局限性：其诱导的缺氧可能上调血管内皮生长因子（VEGF），反而促进肿瘤血管生成；对于合并门静脉癌栓（PVTT）的患者，TACE耐受性差且易导致肝功能恶化。相比之下，FOLFOX方案的肝动脉灌注化疗（HAIC）能实现更高的肿瘤内药物浓度，且无栓塞相关缺血风险，在大肝癌治疗中显示出优于TACE的生存获益。

基于此，研究人员假设：以FOLFOX-HAIC（高效局部化疗）替代TACE，联合仑伐替尼（强效抗血管生成及免疫调节）及度伐利尤单抗（抗PD-L1，激活T细胞），可能产生“化疗诱导免疫原性细胞死亡+抗血管重塑微环境+免疫检查点阻断”的三重协同效应，从而大幅提高ORR及转化切除率。HILL研究正是为了验证这一假设而设计，旨在探索该三联方案在不可切除HCC（uHCC）一线治疗中的价值。该论文发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

二、研究方法概述

本研究为单臂、前瞻性、II期临床试验（NCT04961918）。研究纳入40例初治、不可切除的HCC患者（95%为BCLC C期），给予FOLFOX-HAIC（每3周1周期）、仑伐替尼（每日口服）及度伐利尤单抗（每3周静脉注射）联合治疗。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括ORR（基于mRECIST/RECIST 1.1）、OS、转化手术率及安全性（CTCAE标准）。中位随访时间为23.1个月，所有患者均纳入全分析集（FAS）进行疗效和安全性评估。

三、研究结果分析

（一）患者特征与治疗依从性

入组患者以BCLC C期（95%）、合并PVTT（67.5%）及HBV感染（82.5%）为主，基线肝功能多为Child-Pugh A级。治疗依从性良好：患者中位接受4个周期HAIC，中位使用12个周期度伐利尤单抗，仑伐替尼中位治疗时长达8.3个月。所有HBV阳性患者均接受恩替卡韦或替诺福韦抗病毒治疗，未发生病毒再激活。

（二）主要疗效终点：生存与缓解

1. 1.
   生存获益显著：中位PFS达到15.8个月（95% CI 8.3–23.3），6个月PFS率为77.5%。2年总生存（OS）率高达94.0%，显示出卓越的长期生存优势。
2. 2.
   肿瘤缓解深度：根据mRECIST标准，ORR为75.0%（30/40），其中9例达到完全缓解（CR）或病理完全缓解（pCR），疾病控制率（DCR）达95.0%。中位至缓解时间（TTR）仅2.2个月，中位缓解持续时间（DOR）为10.4个月。即使按RECIST 1.1标准，ORR也达到57.5%。
3. 3.
   转化手术突破：7例患者（17.5%）成功实现R0转化切除，其中3例术后病理证实为pCR（42.9%）。手术患者从入组到满足手术条件的中位时间为5.6个月，且术后生存趋势更优（2年OS 100%）。

（三）亚组与敏感性分析

1. 1.
   PVTT分层结果：在合并重度门静脉癌栓（Vp3-4）的患者中，ORR高达81.5%，且PFS、OS与轻中度癌栓组无显著差异，提示该方案对高负荷癌栓患者依然有效。
2. 2.
   肝功能保全：治疗后Child-Pugh评分中位数保持稳定（5分），ALBI评分仅轻微恶化（-2.75降至-2.47），无患者出现腹水、肝性脑病等失代偿事件，证明三联治疗对肝功能影响可控。

（四）安全性特征

安全性是三联疗法的关键考量。85.0%的不良事件（AE）为1-2级，最常见的3级AE为ALT升高和血小板减少（各5.0%），未发生4级AE或治疗相关死亡。6例患者（15.0%）因免疫相关不良事件（irAE）或严重AE需住院或糖皮质激素治疗，但整体耐受性良好。

四、讨论与结论

研究结论（原文翻译）：

“综上所述，FOLFOX-HAIC、仑伐替尼与度伐利尤单抗的三联疗法在不可切除肝细胞癌患者中展现出卓越的治疗疗效、良好的疾病控制及可耐受的安全性，为该类患者提供了一个潜在的新治疗选择。”

学术意义解读：

HILL研究首次将HAIC、仑伐替尼与抗PD-L1（度伐利尤单抗）进行系统性整合，证实了“局部化疗+靶向+免疫”模式的可行性。其核心价值在于：

1. 1.
   高转化潜力：17.5%的R0切除率为“不可切除”患者打开了根治性手术的大门。
2. 2.
   克服耐药：通过HAIC的高渗透性及免疫调节作用，可能逆转部分对系统性治疗不敏感的肿瘤。
3. 3.
   安全性边界：在强效联合下仍维持较低的肝毒性，为肝功能储备较差的患者提供了治疗窗口。

该研究为未来III期随机对照试验（RCT）奠定了坚实基础，并确立了FOLFOX-HAIC联合靶向免疫作为uHCC极具潜力的转化治疗平台地位。