对烷基化剂化疗药物在原始磷烯及掺钙（Ca-）、掺铁（Fe-）磷烯表面吸附行为的密度泛函理论（DFT）研究表明……

《Results in Chemistry》：A DFT study of adsorption of alkylating-agent chemotherapy drugs on pristine and Ca-, Fe-doped phosphorene

　　萨米拉·凯里（Samira Kheiri）| 萨伊迪赫·萨拉巴达尼·塔夫雷希（Saeedeh Sarabadani Tafreshi）| 玛丽亚姆·雷伊西亚恩阿斯尔（Maryam Raeisian Asl）
伊朗德黑兰瓦利阿斯尔广场哈费兹大道350号阿米尔卡比尔理工大学化学系，邮编1591634311

**摘要**
磷烯（Phosphorene）是一种由黑磷构成的二维单层材料，因其高表面积、可调的电子性质以及公认的生物相容性而受到广泛关注。在本研究中，我们采用密度泛函理论（DFT）计算方法，探讨了未经掺杂的磷烯以及掺钙（Ca）或铁（Fe）的磷烯与几种烷化剂化疗药物（包括氯苯丁脲、环磷酰胺、雌三醇甲基苄胺、异环磷酰胺、美法仑和氮芥）之间的相互作用。我们系统地分析了吸附能、电荷密度差异、电子结构及光学性质，以表征药物与表面的相互作用。
研究结果表明，所有测试的药物都能稳定地吸附在未经掺杂和掺杂的磷烯表面上，且掺杂体系中的吸附强度更强。尽管发生了这些相互作用，磷烯的结构完整性和内在电子性质在药物吸附后基本保持不变。钙或铁的掺杂增强了药物分子与基底之间的电荷转移，在费米能级附近引入了局域化电子态，导致能带隙部分收窄。计算得到的介电函数和光谱显示，药物吸附后仅发生微小变化，表明磷烯的整体光学响应未受显著影响。
总体而言，这些发现表明未经掺杂的磷烯为药物固定提供了一个稳定的平台，同时对其内在性质的影响最小；而掺杂的磷烯则具有可调的电子响应，有望用于传感应用。

**1. 引言**
近年来，二维纳米材料作为化疗中的药物载体受到了广泛关注，因为它们能够精确且特异地将药物传递至目标细胞。其低毒性、最小的有害效应[1]、高各向异性、均匀的形状、高表面积与体积比以及表面电荷[2]等特性，使得二维纳米材料成为研究热点[3]–[11]。基于碳的纳米材料（如石墨烯[12]、硅酸盐[14]、过渡金属硫族化合物（TMDs）[15]、过渡金属氧化物（TMOs）以及磷烯[17]都是这类材料的典范。磷烯作为单层黑磷材料，因其优异的性能而受到特别关注：它具有独特的正交结构，在某个晶向上呈断裂状态，而在其他方向上仍保持刚性[18]。关于单层和多层黑磷的电学性质的理论与实验研究揭示了其显著特点，包括高光吸收率、迁移率、可调节的带隙、良好的热光性能、生物相容性及可生物降解性[19]–[20]。此外，与传统的化疗载体相比，基于磷的药物传递平台具有更高的效率、更长的使用周期、更少的副作用以及更强的靶向肿瘤细胞的能力[20]–[23]。
2017年，陈等人通过静电反应将正性抗癌药物多柔比星（DOX）与负性黑磷结合，制备出用于癌症治疗的单层黑磷药物载体纳米平台[24]。2018年，Que等人在低温下制备了含有黑磷的水凝胶平台，并通过激光照射来调控药物的释放[25]。同时，高等人用多巴胺（PDA）包覆黑磷纳米结构，制备出新型AF-PEG-BP@PDA纳米胶囊，该胶囊负载多柔比星（DOX）用于宫颈癌治疗，表现出优异的稳定性和光热性能[26]。2019年，塔里克等人证实了磷烯作为药物传递系统的治疗潜力[27]，他们的研究通过非共价相互作用（NCI）图谱表明磷烯与多柔比星之间存在弱相互作用，这种作用有利于药物在目标位置的释放[27]。2020年，马博比等人利用DFT计算研究了磷烯对巯嘌呤和氟尿嘧啶的传输能力，并探讨了钠、钙和铁等杂质对磷烯电子性质的影响，发现金属掺杂剂（尤其是钙掺杂）可提升磷烯的吸附性能[28]。另外，梁等人研究了磷烯和二硫化钼（MoS2）等功能性二维材料的电子及光学性质，发现这些材料能有效吸附抗结核药物异烟肼（INH）和吡嗪酰胺（PZA），且PZA在材料基底平面的吸附能力更强；尽管如此，MoS2和磷烯的带隙未发生改变[29]。
文献还探讨了磷烯在水中的溶解性及其氧化问题。虽然热力学上的磷 allotropes 最为稳定，但实际研究表明其在水及氧气环境中会发生氧化；为减少氧化，人们尝试使用非有机材料或聚合物绝缘体形成物理屏障[33]–[38]。此外，氧化层可防止底层进一步氧化[39]。
烷化剂是最早出现且应用最广泛的抗癌药物之一，其名称源于其在细胞条件下能够向多种亲电基团添加烷基的能力。这类药物在癌症治疗中的使用可追溯至20世纪40年代初期[40]。大多数烷化剂具有双重作用机制，既能造成严重损伤，也能发挥治疗效果；不同烷化剂的作用机制虽有差异，但均能在细胞周期各阶段发挥疗效[40]。近年来，多项理论研究探讨了药物分子在二维纳米材料上的吸附行为，旨在开发新的药物传递方式[41]–[43]。然而，关于不同类别化疗药物与未经掺杂及掺杂磷烯之间相互作用的系统理解仍不充分，尤其是同时涉及多种烷化剂的研究较为缺乏；此外，钙和铁掺杂对药物吸附强度、电荷转移、电子结构、光学响应及热稳定性的综合影响也未在统一的理论框架内得到充分探讨。因此，本研究对七种常用烷化剂在未经掺杂、钙掺杂和铁掺杂磷烯上的吸附行为进行了详细DFT分析，包括氯苯丁脲、环磷酰胺、雌三醇甲基苄胺、异环磷酰胺、美法仑和氮芥等药物，详细探讨了掺杂对药物-表面相互作用机制及光学性质的影响。

**2. 计算方法**
本研究采用密度泛函理论（DFT）优化几何结构和原子位置，并计算系统的电子及光学性质，所用计算软件为维也纳从头算模拟软件包（VASP 5.4.4）[47][48]。几何优化采用了投影增强波（PAW）赝势[49]，电子和光学性质的计算采用了平面波基组、Perdew–Burke–Ernzerhof（PBE）交换相关泛函[50]及广义梯度近似（GGA）[51]。为校正DFT计算结果并考虑范德华力，采用了Grimme的DFT-D3散射校正方法[52]–[55]。
实验中使用的磷烯超胞包含120个磷原子作为药物吸附基底；布里渊区采样采用Monkhorst-Pack k点网格[56]，单层样品使用3×3×1网格，体材料使用6×5×4网格，所有计算的动能截止值为400 eV。钙掺杂和铁掺杂通过用人体中常见的铁（Fe）和钙（Ca）原子替代原始磷原子实现。
研究中的药物包括：氯苯丁脲（C14H19Cl2NO2）、环磷酰胺（C7H15Cl2N2O2P）、雌三醇甲基苄胺（C23H31Cl2NO3）、异环磷酰胺（C7H15Cl2N2O2P）、美法仑（C13H18Cl2N2O2）和氮芥（C5H11Cl2N）。这些药物结构均在真空中通过伽马采样k点网格进行优化。构建包含药物的超胞时，以体积最大的雌三醇甲基苄胺确定超胞尺寸；为避免分子周期性图像之间的相互作用，超胞尺寸设定为19.8×22.17 ?（xy方向）和31.96 ?（z方向）。测试显示，进一步增大超胞尺寸对吸附能的影响小于0.03 eV，表明有限尺寸效应可忽略不计。
为确定最稳定的吸附构型，每种药物分子被放置在磷烯表面的多个可能位置（顶部、桥接位置及空洞区域），同时考虑了分子在表面方向上的旋转自由度。所有初始几何结构均在不施加对称性约束的情况下进行了完全优化，能量最低的构型被视为最稳定吸附状态。优化过程中还发现了一些局部最小值，但由于能量较高而不被选中。此类系统采样确保了报告的结构对应于探索范围内的最稳定吸附状态。
吸附能在公式（1）中计算：
**Eads = Esurface/drug ? Esurface ? Edrug**
其中Eads表示药物在掺杂磷烯表面的吸附能，Edrug表示优化后的药物分子能量，Esurface表示磷烯表面能量。负值表示较强的吸附作用。
总吸附能可进一步分解为电子能和散射能，这些通过Grimme的DFT-D3方法计算得出[57]。范德华（vdW）相互作用对药物与原始、掺钙（Ca-doped）和掺铁（Fe-doped）磷烯单层之间相互作用的影响按照[29]中的描述进行了计算。(2)?EvdW=Esurface/drugvdW?EdrugvdW?EsurfacevdW为了评估掺钙和掺铁磷烯系统的热力学稳定性，我们使用以下关系式计算了形成能：Ef=Edoped?Epristine?μdopant+μP其中Edoped和Epristine分别是掺杂和原始磷烯的总能量；μdopant是掺杂物（Ca或Fe）的化学势，μP是被取代的P原子的化学势。结果表明，两种掺杂物的形成能均为负值，表明它们掺入晶格在热力学上是可行的，并且是放热的。此外，由于铁掺杂体系存在未配对的d电子，我们采用了自旋极化计算方法。通过第一性原理分子动力学（AIMD）模拟来评估吸附几何结构的热稳定性，在实际条件下评估了各种配置的相互作用强度。模拟在NVT系综中进行，保持原子数（N）、体积（V）和温度（T）不变。使用Nosé恒温器来调节系统的温度[58]，[59]。离子运动的时间步长为1 fs。系统温度从100 K逐渐升高到300 K，总模拟时间为5 ps，对应的加热速率为0.04 K/fs。

3. 结果与讨论如前所述，最近在使用二维纳米材料进行药物输送方面的进展清楚地表明，磷烯及其复合物在化学治疗方面具有巨大潜力。为了验证这些假设，接下来将在小节中讨论原始和掺杂磷烯表面的内在特性，特别是在输送化疗药物（如氯胺布奇、氯甲烯、环磷酰胺、依托泊苷、异环磷酰胺、美法仑和氮芥）方面的应用。

3.1. 吸附能量为了深入了解磷烯的内在性质，我们首先去除了优化后的体相结构的上层，得到了一层磷烯，如图1所示，它由重复的压缩六角形结构组成。然后，考虑到最大药物的大小，我们构建了一个超胞来评估各种药物在磷烯表面上的吸附能量，通过确定每种药物的最稳定吸附几何结构。在以下小节中，我们将展示药物在原始和掺杂磷烯单层上的吸附结果。

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图1. 本研究中使用的磷烯的体相、单层和超胞模型。磷原子用紫色表示。（有关此图例中颜色参考的解释，请参阅文章的网页版本。）

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图2. 研究的化疗药物的优化分子结构。原子颜色方案：碳（棕色），氢（白色），氮（蓝色），磷（紫色），氧（红色）。（有关此图例中颜色参考的解释，请参阅文章的网页版本。）

3.1.1. 药物在纯磷烯单层上的吸附为了更详细地了解所研究药物的吸附几何结构，我们将药物放置在表面不同位置，方向和角度各异，并保持一定的距离。对每种药物的计算得出了最低能量的吸附结构，如图3所示，所有吸附结构的吸附能量分别列在补充信息文件中的表S1-S7和图S1-S7中。

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图3. 化疗药物在原始磷烯上的最低能量吸附配置。(a) 氯胺布奇，(b) 氯甲烯，(c) 环磷酰胺，(d) 依托泊苷，(e) 异环磷酰胺，(f) 美法仑，(g) 氮芥。原子颜色方案：碳（棕色），氢（白色），氮（蓝色），磷（紫色），氧（红色）。（有关此图例中颜色参考的解释，请参阅文章的网页版本。）

如表1所示，所有药物都在磷烯表面发生了化学吸附，吸附能量范围从-0.56到-1.43 eV。最低能量的吸附结构对应于依托泊苷，其吸附能量为-1.43 eV，表明该药物在表面的吸附最强，因此在该目标器官中的释放更加困难。在类似的研究[28]中，计算出氟尿嘧啶在掺钙、掺钙和掺铁磷烯上的吸附能量分别为-0.18、-0.52、-1.18和-0.90 eV。在另一项研究中，发现 Nebivolol 与磷烯形成的复合物的吸附能量约为-0.43 [60]。此外，在另一项研究中，未修饰磷烯上各种生物分子的吸附能量范围大约在-0.58到-0.67之间 [61]。其他文献也报告了磷烯与多种药物和生物分子的相似吸附能量值 [29]，[62]。

表1. 化疗药物在原始磷烯单层上的总吸附能量 Eads?Ph、范德华（vdW）贡献 Eads?Phvdw（以eV为单位）、吸附位点以及药物与磷烯表面之间的垂直距离（r）。

表1显示了范德华（vdW）相互作用对药物在磷烯上的总吸附能量 Eads?Phvdw 的贡献，范围从-0.60到-1.66 eV。vdW相互作用强度的顺序为：依托泊苷 > 氯胺布奇 > 美法仑 > 异环磷酰胺 > 氯甲烯 = 氮芥，这与总吸附能量的顺序一致 [29]。

3.1.2. 药物在掺钙和掺铁磷烯单层上的吸附首先，我们通过分别用钙原子或铁原子替换原始表面上的一个磷原子，制备了掺钙和掺铁的磷烯表面。接着，我们使用方程1计算每种药物在掺杂磷烯表面上的最稳定吸附结构。掺钙和掺铁磷烯表面上最低能量的吸附结构分别显示在图4和图5中，相应的吸附能量列在表2中。观察到，这些药物在掺杂表面上的吸附更强，释放出更多的吸附能量。表2的结果还表明，掺钙表面提供的吸附几何结构比掺铁表面更强，因为药物与表面上的掺杂原子（Ca和Fe）之间形成了化学键。这些键使得药物在靶细胞中的释放更为困难，甚至可能导致结构降解。在相关研究中也观察到了类似的趋势，其中Na掺杂、Ca掺杂和Fe掺杂磷烯与巯嘌呤形成的复合物的吸附能量分别为-0.96 eV、-1.86 eV和-1.49 eV [28]。

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图4. 化疗药物在掺钙磷烯表面的最低能量吸附配置。(a) 氯胺布奇，(b) 氯甲烯，(c) 环磷酰胺，(d) 依托泊苷，(e) 异环磷酰胺，(f) 美法仑，(g) 氮芥。原子颜色方案：钙（深蓝色），碳（棕色），氢（白色），氮（浅蓝色），磷（紫色），氧（红色）。（有关此图例中颜色参考的解释，请参阅文章的网页版本。）

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图5. 化疗药物在掺铁磷烯表面的最低能量吸附配置。(a) 氯胺布奇，(b) 氯甲烯，(c) 环磷酰胺，(d) 依托泊苷，(e) 异环磷酰胺，(f) 美法仑，(g) 氮芥。原子颜色方案：铁（金色），碳（棕色），氢（白色），氮（蓝色），磷（紫色），氧（红色）。（有关此图例中颜色参考的解释，请参阅文章的网页版本。）

表2显示了范德华（vdW）相互作用对药物在掺钙和掺铁磷烯上总吸附能量 Eads?Ph 的贡献，范围从-0.62到-1.64 eV。vdW相互作用强度的顺序为：依托泊苷 > 氯胺布奇 > 美法仑 > 异环磷酰胺 > 氯甲烯 = 氮芥，这与总吸附能量的顺序一致。

在掺钙和掺铁磷烯上观察到的较高吸附能量反映了更强的药物-表面相互作用和增强的吸附稳定性。这种强结合有利于保持药物在载体表面的固定，但也可能限制在生理条件下的自发释放。相比之下，原始磷烯表现出相对较弱的吸附能量，这足以确保药物的稳定附着，同时对载体的电子结构的影响较小。从热力学的角度来看，计算出的吸附能量表明原始和掺杂磷烯都具有稳定的药物结合，因此不能推断在生理温度下仅由热波动驱动的药物自发释放。因此，潜在的药物释放可能需要额外的外部因素，如环境变化、竞争性相互作用或载体降解，这些超出了本研究的范围。总体而言，这些结果表明原始磷烯提供了稳定的药物固定平台，电子扰动最小，而掺钙和掺铁磷烯可能更适合需要增强吸附稳定性和掺杂修饰电子响应的应用，例如传感或基于表面的药物保留系统。

3.2. 第一性原理分子动力学模拟（AIMD）在本节中，我们使用VASP软件中的规范系综（NVT）在300 K下，通过第一性原理分子动力学（AIMD）模拟研究了化疗药物在原始、掺钙和掺铁磷烯上最低能量吸附构型的热稳定性。如图6中氯胺布奇的吸附结构所示，以及补充信息中的图S15-S20中其他药物的吸附结构所示，总能量和温度波动随时间表现出稳定和一致的趋势。这表明这些结构在300 K下保持了出色的热稳定性和结构稳定性。

为了进一步确认稳定性，我们将代表性系统（氯胺布奇吸附在原始、掺钙和掺铁磷烯上）的AIMD模拟延长到300 K下的10 ps。结构保持完整，没有出现脱附或化学降解的迹象。虽然观察到大约6 eV的总能量振荡，但这些波动是NVT动力学下离子动能和势能平衡的内在特性，并在整个模拟过程中保持稳定。结构破坏或键解离的缺失证实了吸附几何结构在延长时间尺度上的热稳定性。

3.3. 光学性质由于药物吸附和释放后药物输送剂的光学性质变化在药物输送过程中至关重要，我们研究了药物及其掺杂表面在加载药物前后的光学性质，包括吸收系数和介电函数。这些性质在各种癌症治疗模式（如激光治疗）中起着关键作用。这里的研究结果为研究人员和有兴趣研究额外光学性质（包括稳定性评估和药物输送系统开发）的读者提供了宝贵的见解。

3.3.1. 介电函数材料的光学性质由介电函数描述。介电函数作为光子能量的函数定义如下：(3)?ω=ε1ω+iε2ω其中 ε1ω 是介电函数的实部，ε2ω 是其虚部。ε2(ω) 使用以下关系式计算：[63]。(4)iε2ω=e2?2πm2ω2∑v,cψc?j.P→ψv2δEc?Ev??ω(5)ε1ω=Reeω=1+2πP∫ω′ε2ω′ω′2?ω2dω′在方程4中，P→表示动量算符，e 和 m 分别是裸电子的电荷和质量。?j 表示具有能量 ?ω 的外部电磁场的方向单位向量，Ev 和 Ec 分别是相应的价带和导带能量。在方程5中，ε?(ω) 决定了电磁能量的色散，ε?(ω) 代表材料的光学吸收，这与键到键的跃迁相关。图7和图8显示了原始磷烯表面和掺杂磷烯表面在与药物相互作用时，在模拟单元的x轴和y轴方向上的ε?(ω)和ε?(ω)图谱。下载：下载高分辨率图像（310KB）下载：下载全尺寸图像下载：下载高分辨率图像（227KB）下载：下载全尺寸图像图7. 该图展示了各种烷化剂化疗药物在原始磷烯表面、掺钙磷烯表面和掺铁磷烯表面上最低能量吸附配置下，介电函数实部?1(ω)作为光子能量的函数，分别沿(a) x轴和(b) y轴绘制。作为参考，图中还包含了原始磷烯的实部介电函数。下载：下载高分辨率图像（237KB）下载：下载全尺寸图像下载：下载高分辨率图像（233KB）下载：下载全尺寸图像下载：下载高分辨率图像（86KB）下载：下载全尺寸图像图8. 该图展示了烷化剂化疗药物在原始磷烯表面、掺钙磷烯表面和掺铁磷烯表面上最低能量吸附配置下，介电函数虚部??(ω)作为光子能量的函数，分别沿(a) x轴和(b) y轴绘制。为了比较，图中还包含了原始磷烯的虚部介电函数。为了研究药物吸附对原始磷烯表面和掺杂磷烯表面的影响，我们计算了每种药物在原始磷烯表面以及掺钙和掺铁磷烯表面上最低能量吸附结构时x轴和y轴方向的ε?(ω)。图7的结果表明，药物在原始和掺杂表面上的吸附改变了介电函数的实部，使其值向更低能量方向移动。如图7所示，原始磷烯在0?eV光子能量下的介电函数实部在x轴方向为2.51，在y轴方向为3.91。药物吸附后，原始磷烯的ε?(0)平均值分别增加到2.71和3.98，而掺杂磷烯的ε?(0)平均值分别为3.10和4.07。原始磷烯表面上药物的ε?最大平均值在x轴和y轴方向分别为4.42和5.34，而掺杂磷烯表面上分别为4.14和4.49。这些结果还表明，用Ca和Fe掺杂磷烯会减少吸附几何结构中介电函数实部的强度。图8显示了介电函数的虚部ε?(ω)，它表示由于电子跃迁而引起的光子吸收量。从图8中的ε?(ω)图谱可以看出，在零光子能量时，研究结构的介电函数虚部ε?(0)为零。根据这些图谱和先前的研究[64]，原始磷烯表面的ε?(ω)起始值为0.825?eV，对应于电磁谱的近红外区域。在更高的光子能量下，介电响应增加，这对应于带间电子跃迁。这些图还表明，在x方向上，所有药物吸附结构以及原始磷烯都观察到一个峰值，峰值大约出现在4?eV。在y方向上，所有表面的ε?(ω)曲线都出现了两个峰值。原始磷烯表面的曲线与ε?(ω)曲线的趋势相同，其峰值出现在更高的能量。在这个方向上，所有图表中的第一个峰值大约出现在0.73?eV，第二个峰值大约出现在2.7?eV。此外，y方向上第一个峰值的ε?(ω)最高值对应于原始磷烯表面，而最低值则出现在掺铁磷烯表面的药物吸附几何结构中，这一趋势适用于所有药物。对于第二个峰值，最高和最低的ε?(ω)值分别出现在药物吸附在磷烯表面的结构和原始磷烯表面。这些趋势对于所有药物都是一致的。显然，用Ca和Fe掺杂磷烯会降低其药物吸附复合物中介电函数实部的强度。图8还显示了介电函数的虚部ε?(ω)，它表示由于电子跃迁而引起的光子吸收量。如图8中的ε?(ω)图谱所示，在零光子能量时，研究结构的介电函数虚部ε?(0)为零。根据这些图谱和先前的研究[64]，原始磷烯表面的ε?(ω)起始值为0.825?eV，对应于电磁谱的近红外区域。在更高的光子能量下，介电响应增加，这对应于带间电子跃迁。这些图表还表明，在x方向上，所有药物吸附结构以及原始磷烯都观察到一个峰值，峰值大约出现在4?eV。在y方向上，所有表面的ε?(ω)曲线都出现了两个峰值。原始磷烯表面的曲线与ε?(ω)曲线的趋势相同，其峰值出现在更高的能量。在这个方向上，所有图表中的第一个峰值大约出现在0.73?eV，第二个峰值大约出现在2.7?eV。此外，y方向上第一个峰值的ε?(ω)最高值对应于原始磷烯表面，而最低值出现在掺铁磷烯表面的药物吸附几何结构中，这一趋势适用于所有药物。对于第二个峰值，最高和最低的ε?(ω)值分别出现在药物吸附在磷烯表面的结构和原始磷烯表面。这些趋势对于所有药物都是一致的。显然，掺杂磷烯表面会降低其药物吸附复合物中介电函数虚部峰值的强度。对于磷烯的计算ε?(ω)也得到了相同的结果。[65]3.3.2. 吸收系数通过吸收系数αω分析了原始磷烯和掺杂磷烯及其与烷化剂化疗药物的复合物的光学吸收行为。吸收系数描述了入射电磁辐射被材料吸收的程度，作为光子能量的函数，定义如下：(6)αω=2ωkω其中ω是光子角频率，c是光速，Kω是消光系数，它与介电函数的实部和虚部有关，根据以下公式计算：(7)kω=?ε1ω2+ε12ω+ε22ω212图9显示了原始磷烯、掺钙磷烯和掺铁磷烯在x轴和y轴晶体学方向上的计算吸收系数。在这两个方向上，原始磷烯在大约1.4–1.5?eV的光子能量处表现出有限的吸收起始，对应于电磁谱的近红外区域。随着光子能量的增加，由于高能电子跃迁，吸收强度持续增加，延伸到可见光和紫外线区域。[66]下载：下载高分辨率图像（83KB）下载：下载全尺寸图像图9. 吸收系数α(ω)作为光子能量的函数，在a) x轴和b) y轴方向上显示了纯磷烯、掺钙磷烯和掺铁磷烯表面的值。与原始磷烯相比，掺钙磷烯在吸收起始和强度上只显示出微小变化，表明Ca的掺入对与光学跃迁相关的电子结构的影响较弱。相比之下，掺铁磷烯在较低光子能量下显示出轻微的吸收增强，尤其是在y轴方向。这种行为与费米能级附近存在的Fe诱导的电子态一致，这已在投影态密度分析中观察到，从而使得额外的低能光学跃迁成为可能。图10展示了加载了药物的磷烯系统的吸收系数，包括原始磷烯、掺钙磷烯和掺铁磷烯表面。对于所有七种烷化剂药物，吸附导致吸收强度的小变化和光谱特征的一些微小位移。然而，与相应的裸露磷烯表面相比，吸收光谱的总体形状和吸收起始基本保持不变。下载：下载高分辨率图像（258KB）下载：下载全尺寸图像下载：下载高分辨率图像（323KB）下载：下载全尺寸图像图10. 吸收系数α(ω)作为光子能量的函数，在(a) x轴和(b) y轴方向上显示了烷化剂化疗药物在原始磷烯、掺钙磷烯和掺铁磷烯表面上最低能量吸附配置的值。为了参考，图中也包括了原始磷烯的吸收系数。这些结果表明，化疗药物的吸附并没有显著改变磷烯的固有光学响应。吸附分子引入的电子态位于带边缘远处，因此不会强烈影响吸收起始处的光学跃迁。因此，吸收行为主要由磷烯基底及其掺杂状态决定，而不是特定的药物分子。总体而言，从近红外到高能量区域的吸收特性的保持表明，基于磷烯的药物载体系统在药物加载后仍保持稳定的光学性质。这种稳定性对于需要光学透明度或可预测的光-物质相互作用的应用有利，例如光学监测或光辅助治疗策略，而不需要依赖药物-载体复合物的强光激活。更多的基底光学比较见图S21-S23，其中固定了磷烯表面（原始的、掺钙的或掺铁的），并叠加了所有七种吸附药物的光谱以便直接比较。对于氯甲嘧啶和氮芥，观察到掺钙磷烯和掺铁磷烯之间的吸收强度有明显差异。相比之下，氯氨苄、环磷酰胺、异环磷酰胺、雌酮 mustard和美法仑在两种掺杂表面上显示出非常相似的光学响应。这些差异可能暂时与分子结构和吸附强度的变化有关。氯甲嘧啶和氮芥与磷烯表面的相互作用相对较弱，主要通过含氮或含氯的部分进行，这可能使它们的光学响应对掺杂物引起的基底电子结构变化更敏感。相反，如氯氨苄、环磷酰胺、雌酮 mustard、异环磷酰胺和美法仑等药物通过含氧的功能基团结合得更牢固，导致吸收行为相对稳定，受掺杂物类型的影响较小。总体而言，这些结果表明，掺杂磷烯对强吸附的药物-表面复合物中介电函数虚部峰值的强度有影响。对于磷烯的计算ε?(ω)也得到了相同的结果，得到了相同的结果和可比的图表。[65]3.4. 电子性质图11展示了原始磷烯表面在没有和有药物分子吸附的情况下的能带结构计算结果。这些计算使用VASP模拟中使用的倒格子定义的高对称点进行。在每对高对称点之间插值了20?k点，以确保更准确地确定电子结构。这种方法允许精确识别带隙位置以及价带（VB）、导带（CB）和各轨道的贡献。下载：下载高分辨率图像（1MB）下载：下载全尺寸图像图11. 原始磷烯和吸附有药物分子的磷烯的能带结构图。费米能级对准在0?eV。如表3和图11所示，各种化疗药物在磷烯上的吸附并没有显著改变其带隙。这些发现与先前的研究一致，这些研究也报告原始磷烯的带隙约为0.76?eV。[64],[67] 在另一项类似的研究中，原始磷烯的带隙约为0.97?eV，磷烯-硫鸟嘌呤复合物的带隙约为0.91?eV。[68] 在其他情况下，也报道了磷烯及其与药物和生物分子的复合体的类似带隙值。[17],[69]表3. 与七种不同药物相互作用的原始磷烯表面的带隙值。结构带隙（eV）原始磷烯0.702氯氨苄在原始磷烯上0.716氯甲嘧啶在原始磷烯上0.709环磷酰胺在原始磷烯上0.710雌酮 mustard在原始磷烯上0.719异环磷酰胺在原始磷烯上0.705美法仑在原始磷烯上0.716氮芥在原始磷烯上0.713尽管药物吸附后带结构基本保持不变，但投影态密度（PDOS）分析（图12）提供了进一步的见解。PDOS显示，吸附药物分子的电子态位于价带深处，远离费米能级，不贡献于价带（VB）或导带（CB）的边缘。这表明药物分子与磷烯在带隙附近的电子耦合最小，解释了吸附后磷烯半导体性质的保持。下载：下载高分辨率图像（602KB）下载：下载全尺寸图像图12. 原始磷烯和吸附有药物分子的磷烯的投影态密度（PDOS）。费米能级对准在0?eV。为了评估掺杂对磷烯电子性质的影响，我们分析了原始和掺杂结构的PDOS，如图13所示。该图展示了(a) 原始磷烯、(b) 掺钙磷烯和(c) 掺铁磷烯的投影态密度。在图(a)中，原始磷烯的PDOS在费米能级（设定为0?eV）附近显示出明显的带隙，证实了其半导体性质。图(b)显示，Ca掺杂在导带边缘引入了轻微的位移，但没有产生中介隙态，表明扰动较弱且保持了半导体行为。在图(c)中，Fe掺杂显著改变了费米能级附近的PDOS，通过引入局域化的Fe 3d态部分填充了带隙，导致在0?eV处有有限的态密度，表明向半金属特性的转变。这些差异突显了掺杂类型对磷烯电子结构的影响。下载：下载高分辨率图片（183KB）下载：下载全尺寸图片。图13显示了a）纯磷烯、b）钙掺杂和c）铁掺杂磷烯表面的计算投影态密度（PDOS）图。费米能级固定在0 eV。图14展示了吸附在a）纯磷烯、b）钙掺杂磷烯和c）铁掺杂磷烯上的选定烷化剂药物的PDOS。在图a中，药物吸附对费米能级附近的电子结构影响很小，表明电子相互作用较弱，属于物理吸附。图b显示出由于钙掺杂导致价带边缘附近的态密度增加和一定程度的轨道杂化。在图c中，铁掺杂磷烯表现出更强的电子响应，在费米能级附近有密集的态，并且铁的3d轨道与药物分子态之间存在显著的重叠。这证实了电子耦合和电荷重新分布的增强，这是化学吸附的特征。这些PDOS结果为药物分子与改性磷烯表面之间的相互作用强度和电子兼容性提供了宝贵的见解。下载：下载高分辨率图片（528KB）下载：下载全尺寸图片。下载：下载高分辨率图片（380KB）下载：下载全尺寸图片。图14显示了氯苯丁胺、氯甲烷、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺和氮芥在a）纯磷烯、b）钙掺杂和c）铁掺杂磷烯表面的吸附几何结构的计算投影态密度（PDOS）图。费米能级固定在0 eV。

3.5. 光学与电子性质的相关性为了更全面地理解所研究系统的光学性质，将光学吸收光谱与潜在的电子结构（特别是由药物吸附和表面掺杂引起的带隙变化）相关联是至关重要的。磷烯（纯的或掺杂的）与烷化剂之间的相互作用可能导致费米能级附近的电子态密度发生变化，如PDOS分析所示。钙或铁的掺杂显著减小了磷烯的带隙，并引入了中间态，从而实现了新的低能量光学跃迁，并增强了可见光或近红外范围内的吸收。相比之下，药物吸附本身对电子结构的影响相对较小；吸附的分子主要在价带内部贡献电子态，远离费米能级。因此，药物吸附不会显著扰动带边缘或在光学跃迁区域引起强烈的轨道杂化。这解释了所有研究的化疗药物在纯磷烯、钙掺杂和铁掺杂磷烯表面上观察到的相似光学行为的一致趋势。如图10的吸收系数图所示，无论掺杂类型或吸附强度如何，含药磷烯系统的光谱在强度和起始点上仅有轻微变化。带结构分析（图11）进一步证实，药物吸附后纯磷烯的带隙几乎不变，而掺杂仅轻微改变了电子结构，未引起吸收剖面的剧烈变化。这些发现突显了磷烯内在光学响应的稳健性，使其成为激光触发药物递送的有希望的候选材料，且来自药物分子的光谱干扰最小。同时，掺杂引入的更显著的电子变化为需要可调性的潜在传感或光子应用提供了可能。

3.6. 电荷密度差电荷密度差是一种分析方法，用于计算组合系统与其各个组分之间的电荷密度差异。该方法通过材料间的相互作用来映射电荷重新分布，并识别电荷转移。通常，电荷密度差使用以下公式计算：(8) Δρ = ρmol+sub ? ρmol?ρsub如图15所示，黄色和蓝色区域分别代表电荷积累和电荷耗尽。在所有研究的系统中，电荷转移主要从磷烯表面转移到吸附的药物分子上，导致药物上的电子密度增加。不同系统之间的电荷转移程度有所不同，钙掺杂和铁掺杂的磷烯比纯表面的电荷转移显著更大。下载：下载高分辨率图片（223KB）下载：下载全尺寸图片。图15显示了吸附在a）纯磷烯、b）钙掺杂和c）铁掺杂磷烯表面的药物电荷密度差图。等值面值设置为0.001 e?/?3，黄色区域表示电荷耗尽，蓝色区域表示电荷积累。（关于此图例中颜色的解释，请参阅本文的网络版本。）在掺杂系统中，掺杂原子周围观察到了明显的电荷积累，铁的电荷重新分布比钙更强。这种增强的电荷转移与掺杂磷烯观察到的更大的吸附能量和更强的电子耦合一致。相比之下，纯磷烯在药物吸附后仅显示有限的电荷重新分配，表明表面与吸附分子之间的电子相互作用较弱。纯磷烯观察到的相对较小的电荷转移与主要是非共价相互作用一致，这也得到了电子结构分析中未发现显著轨道杂化的支持。对于钙掺杂和铁掺杂的磷烯，较大的电荷重新分配源于掺杂原子与药物中的电负性位点（如氧、氮和氯原子）之间的更强相互作用，反映了部分化学吸附的特性。总体而言，电荷密度差分析突显了控制药物在纯磷烯和掺杂磷烯表面吸附的不同相互作用机制，但并未直接暗示特定的解吸或释放行为。对于药物载体而言，吸附强度在决定药物-载体复合物在传输过程中的稳定性方面起着关键作用，尽管仅凭吸附能量不足以预测生理条件下的药物释放行为。在本研究中，纯磷烯的吸附能量范围为?0.61至?1.44 eV（表1），表明药物-表面相互作用在热力学上稳定，有利于递送过程中的复合物形成和固定。尽管这些相互作用主要是非共价性的，如电荷密度差分析和缺乏显著轨道杂化所表明的，但吸附能量的大小意味着不能假设在生理温度下仅由热波动驱动的自发解吸。因此，计算出的吸附能量应解释为反映了吸附的稳定性，而不是可控或容易发生的药物释放。相比之下，钙掺杂和铁掺杂的磷烯表现出更大的吸附能量（表2），这与更强的药物-表面相互作用和增加的电荷转移一致，表明具有部分化学吸附的特性。这种强结合进一步稳定了药物-载体复合物，但预计会限制自发解吸，表明掺杂磷烯可能更适合需要增强药物固定或掺杂诱导的电子响应的应用。

3.7. 基于功函数和电离能的电荷转移分析为了更好地理解化疗药物与磷烯基表面之间的电荷转移机制，我们计算了孤立药物分子的电离能（IE）以及纯磷烯、钙掺杂和铁掺杂磷烯表面的功函数（Φ）。这些值提供了关于吸附过程中电子转移倾向的见解。电离能是作为孤立分子的中性和阳离子态之间的能量差计算的，而功函数则是从真空能级和表面的费米能级之间的差值得出的。通过比较分子的电离能与表面的功函数，可以定性推断电荷转移的方向。当分子的电离能大于表面的功函数时，电子更有可能从表面转移到分子上。相反，如果电离能较低，则预期电荷从分子转移到表面。计算值总结在表4中。对于所有系统，分子的电离能都超过了磷烯表面的功函数值。这一趋势表明从表面到分子的净电子转移，特别是在掺杂系统中，其中功函数略有增加（钙：4.75 eV，铁：4.80 eV），相比之下纯磷烯为4.53 eV。这些预测与电荷密度差分析一致，进一步证实了表面区域的电子耗尽和药物分子附近的电荷积累。这种电荷重新分配在吸附复合物的稳定性和功能性中起着重要作用，特别是在药物递送或传感应用中。表4显示了孤立化疗药物分子的计算电离能（IE）和纯磷烯、钙掺杂及铁掺杂磷烯表面的功函数（Φ）。化疗药物IE (eV) 表面类型Φ (eV) 氯苯丁胺6.32 纯磷烯4.53 氯甲烷6.88 钙掺杂4.75 环磷酰胺7.07 铁掺杂4.80 雌莫司汀7.51 异环磷酰胺7.12 美法仑5.93 氮芥7.13

4. 结论在这项研究中，我们使用密度泛函理论（DFT）计算研究了纯磷烯和掺钙及铁的磷烯作为烷化剂化疗药物（包括氯苯丁胺、氯甲烷、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、美法仑和氮芥）纳米载体的潜力。我们的目的是了解掺杂和药物吸附如何影响磷烯的结构、电子和光学性质，并评估其作为药物递送平台的适用性。我们首先评估了所选药物在纯磷烯和掺杂磷烯表面的吸附能量。结果表明，所有药物与钙掺杂和铁掺杂磷烯的结合都比与纯表面的结合更强，反映了掺杂引起的增强药物-表面相互作用。在掺杂系统中，钙掺杂磷烯表现出最大的吸附能量，表明形成了特别稳定的药物-表面复合物。从热力学的角度来看，这种强吸附有利于在载体表面保持药物固定，但可能在生理条件下限制自发解吸。相比之下，纯磷烯上的吸附表现为较弱但仍然热力学稳定的相互作用。这些相互作用足以确保药物稳定附着，同时对基底电子结构的扰动较小。总体而言，现有结果表明纯磷烯提供了稳定的药物固定平台，电子干扰最小，而钙掺杂和铁掺杂磷烯由于其更强的结合和增强的电荷转移，可能更适合需要增加吸附稳定性或掺杂诱导的电子响应的应用，例如基于表面的药物保留或传感。电荷密度差分析显示，纯磷烯上的药物吸附主要由非共价相互作用主导，表面与吸附分子之间的电荷转移有限。这种行为与主要是物理吸附相互作用一致，这也得到了电子结构分析中观察到的弱轨道杂化的支持。相比之下，钙掺杂和铁掺杂磷烯在药物吸附后表现出更明显的电荷重新分配，表明吸附物与基底之间的电子耦合增强。特别是，在掺杂原子（钙或铁）和药物的电负性位点（如氧、氮和氯原子）周围观察到显著的电荷积累和耗尽区域，表明具有部分化学吸附的特性。这些电荷转移趋势进一步得到了计算功函数和电离能变化的支持，这些变化一致表明电子从磷烯表面转移到吸附的药物分子上，尤其是在掺杂系统中。总体而言，电荷密度差分析突显了控制纯磷烯和掺杂磷烯表面吸附的不同相互作用机制，但并未直接暗示特定的解吸或释放行为。通过带结构和投影态密度（PDOS）进行的电子性质分析显示，药物吸附对纯磷烯的带隙影响很小，保持了其半导体行为，这对生物医学稳定性是有利的。铁掺杂引入了费米能级附近的局域态，导致带隙部分关闭，呈现半金属特性。相比之下，钙掺杂在带边缘引起轻微变化，但保持了与纯磷烯相似的电子特性。这些电子变化突显了掺杂磷烯在传感应用中的潜力，其中增强的电子耦合是有利的。光学性质分析（包括介电函数的实部和虚部以及吸收系数）显示，药物吸附导致轻微的红移和强度变化，特别是在掺杂系统中。然而，所有药物在纯磷烯、钙掺杂和铁掺杂磷烯表面上的光学行为表现出一致的趋势。这是因为药物的电子态远离费米能级，导致主要电子跃迁的扰动有限。因此，研究发现的光子能量范围内吸光特性的保持表明，药物吸附并未显著改变磷烯（phosphorene）自身的光学响应，这对于光疗或光触发释放应用至关重要。最后，从头算分子动力学（Ab initio Molecular Dynamics, AIMD）模拟证实了在300 K下载药系统的热稳定性，证明了它们在生理条件下的稳健性。需要注意的是，药物载体在吸附过程中电子或光学性质的显著变化并不是实现有效药物固定或传输的必要条件。在许多药物输送场景中，这些性质的微小扰动是可取的，因为这说明载体在负载药物后仍能保持其结构和电子完整性。在这方面，当前的研究结果表明，原始磷烯在吸附药物后基本保持了其带隙和整体光学响应，反映了载体的稳定行为而非功能退化。内在电子和光学特性的保留表明，药物吸附并未显著破坏磷烯的原有性质。然而，应当强调的是，目前的计算并未涉及药物释放机制或动力学，仅凭吸附能量无法推断生理条件下的自发脱附或释放行为。相比之下，掺钙（Ca）和铁（Fe）的磷烯表面在药物吸附后表现出增强的电荷转移以及更明显的电子结构和光学响应变化。这种行为可能对于利用掺杂剂诱导的电子敏感性的应用（如传感或基于表面的药物保留）具有重要意义，而不是直接的药物释放。

尽管当前研究使用真空条件来模拟药物在磷烯上的吸附，但这种方法并未完全捕捉到药物输送所处的生理环境。在水溶液中，水分子可以与药物和磷烯表面相互作用，竞争吸附位点，从而可能降低药物的结合强度。极性药物（如环磷酰胺）可能通过溶剂化作用获得额外的稳定性，而真空模型中并未考虑这一点。因此，此处计算的吸附能量可能高估了实际条件下的结合强度。在水体系中，水分子会在药物周围形成水合壳层，从而改变药物的吸附几何形状并减少药物与表面之间的相互作用。水对表面位点的竞争也可能导致吸附能量的重新分布，从而削弱在真空条件下观察到的相互作用。虽然我们采用了简化的真空模型，但未来的研究应考虑使用隐式溶剂模型（如PCM）或显式溶剂模拟来更准确地描述生理条件下的药物-表面相互作用。

总之，当前研究表明，原始磷烯为药物固定提供了一个稳定的平台，且电子和光学扰动最小；而掺杂磷烯系统则提供了可调的电子响应和更强的吸附特性。这些发现有助于深入理解药物与磷烯之间的相互作用，并为设计具有不同功能的基于磷烯的纳米材料提供了指导，而不需要特定考虑生物释放机制。

**作者贡献声明：**
- Samira Kheiri：撰写、审稿与编辑、原始稿件撰写、可视化处理、数据验证、软件使用、方法论设计、实验设计、数据管理。
- Saeedeh Sarabadani Tafreshi：撰写、审稿与编辑、数据验证、项目监督、软件使用、资源协调、项目管理、方法论设计、实验设计、资金获取、正式数据分析、概念构思。
- Maryam RaeisianAsl：撰写、审稿与编辑、可视化处理、软件使用、方法论设计、实验设计。