综述：基于纳米粒子的蛋白酶体抑制剂递送系统在胶质母细胞瘤治疗中的应用：克服血脑屏障和治疗抵抗的策略

《Biochemical Pharmacology》：Nanoparticle-Based delivery of proteasome inhibitors for glioblastoma Therapy: Strategies to overcome Blood-Brain barrier and therapeutic resistance

阿陶尔·拉赫曼（Ataur Rahman）、马赫什·库马尔·亚达布（Mahesh Kumar Yadab）、埃桑努尔·霍克·阿普（Ehsanul Hoque Apu）、梅塞尔·M·阿里（Meser M. Ali）
美国密歇根州底特律韦恩州立大学卡马诺斯癌症研究所肿瘤科，邮编48201

**摘要**
胶质母细胞瘤（GBM）是最恶性的原发性脑肿瘤，尽管进行了手术切除、放射治疗和基于替莫唑胺的化疗，但其预后仍然较差。GBM具有强烈的浸润性、肿瘤内异质性、激活的补偿性生存机制以及紧密的血脑屏障（BBB），这些因素阻碍了药物向肿瘤区域的输送，导致治疗失败。泛素-蛋白酶体系统（UPS）的失调会促进胶质母细胞瘤的进展和治疗耐药性。因此，像硼替佐米（bortezomib）、卡非佐米（carfilzomib）、伊沙佐米（ixazomib）和马利佐米（marizomib）这样的蛋白酶体抑制剂（PIs）成为有前景的治疗手段。然而，由于BBB穿透性低、全身毒性和药物耐药机制的存在，这些抑制剂在临床应用中效果有限。基于纳米颗粒的治疗递送技术可以提高药物的溶解度、药代动力学和脑肿瘤靶向性，从而解决这些问题。脂质体、聚合物纳米颗粒、树状大分子、无机纳米颗粒和外泌体衍生的囊泡可以改善PIs在临床前GBM模型中的生物利用度和治疗效果。通过表面功能化处理，添加靶向配体、肽和抗体，可以增强BBB的通透性和肿瘤摄取。响应刺激的纳米载体和多模式纳米颗粒系统能够实现药物的可控释放，并联合递送化疗药物、基因材料和放射增敏剂。为了利用纳米医学和蛋白酶体抑制改善胶质母细胞瘤的临床疗效，我们还探讨了相关的转化挑战和前景。本综述介绍了UPS在GBM中的生物学作用、蛋白酶体抑制剂的局限性，以及突破BBB屏障和治疗耐药性的纳米颗粒递送技术。

**引言**
胶质母细胞瘤（GBM）是最常见且恶性程度最高的原发性脑肿瘤，占所有胶质瘤的45-50% [1]。尽管目前的标准多模式治疗方法包括最大安全切除术后联合替莫唑胺化疗，但中位生存期仅为15-18个月，两年后存活的患者比例不到30% [2]。这些不良结果促使人们开发新的治疗策略，以克服GBM的耐药机制（无论是获得性的还是内在性的）[3]。多种因素导致现有治疗手段的失败，包括高度浸润性的肿瘤细胞生长、广泛的肿瘤内异质性、冗余生存信号的激活，尤其是限制抗癌药物进入大脑的BBB的选择性通透性 [4]。

**泛素-蛋白酶体系统（UPS）在胶质母细胞瘤中的作用**
UPS是近年来研究热点，因为它在细胞生物学的多个方面起着重要作用，包括蛋白质稳态、细胞应激反应和肿瘤细胞存活 [5]。蛋白酶体是一种多催化蛋白复合体，可降解错误折叠、受损或调节性蛋白质，从而维持细胞蛋白质的稳态 [6]。在癌细胞（包括胶质母细胞瘤）中，蛋白酶体活性通常增强，使肿瘤细胞能够逃避凋亡并持续增殖 [7]。蛋白酶体抑制剂会破坏蛋白质稳态，导致促凋亡蛋白积累、内质网应激，并最终激活细胞死亡途径 [8]（图1）。硼替佐米、卡非佐米和马利佐米等蛋白酶体抑制剂在血液系统恶性肿瘤中表现出显著的抗癌活性，在胶质母细胞瘤模型中也显示出良好的临床前效果，支持其作为脑肿瘤治疗剂的进一步研究 [9]。对于以蛋白酶体活性增高的恶性肿瘤（如胶质母细胞瘤），蛋白酶体抑制剂是一种有前景的治疗策略。

**蛋白酶体抑制剂在胶质母细胞瘤中的临床应用**
然而，蛋白酶体抑制剂作为胶质母细胞瘤潜在治疗剂的临床转化效果令人失望，部分原因是药代动力学和药效学的限制 [10]。例如，硼替佐米具有较低的BBB穿透性，并会引起全身毒性，包括周围神经病变和血液系统副作用 [11]。卡非佐米和伊沙佐米的选择性较高，但在脑部递送方面仍面临类似挑战 [12]。马利佐米能够穿越BBB，但在GBM中的临床效果有限 [13]。此外，肿瘤耐药机制（如自噬上调和外排泵）限制了蛋白酶体抑制在胶质母细胞瘤治疗中的长期疗效 [14]。

**纳米技术的作用**
纳米技术是一个快速发展的领域，可以解决上述问题。基于纳米颗粒的药物递送系统（如脂质体、聚合物纳米颗粒、树状大分子、无机纳米颗粒和外泌体衍生的囊泡）可以提高化疗药物的溶解度、稳定性和药代动力学特性，同时降低全身毒性 [15]。纳米颗粒表面可以修饰上配体、肽或抗体，以主动靶向GBM细胞或利用受体介导的转运机制穿越BBB [16]。智能纳米颗粒或响应刺激的药物递送平台可以根据肿瘤微环境（如酸性pH值、高活性氧水平或特定酶活性）释放蛋白酶体抑制剂 [17]。将蛋白酶体抑制剂与纳米颗粒递送结合使用可能成为GBM管理的范式转变，因为这些策略不仅能够增加药物在大脑中的积累，还能实现联合治疗，例如将蛋白酶体抑制剂与替莫唑胺等传统药物或自噬调节剂联合使用以克服耐药性 [18]。一些早期临床前研究表明，纳米颗粒辅助的蛋白酶体抑制剂疗法可以改善实验性GBM模型的治疗指标和生存率 [19]。进一步的研究和临床转化需要深入理解安全性、可扩展性和监管要求。

**本文综述内容**
本文全面总结了纳米颗粒辅助的蛋白酶体抑制剂在胶质母细胞瘤中的治疗潜力。首先，我们探讨了UPS在GBM病理生物学和治疗耐药性中的生物学意义；接着总结了正在胶质母细胞瘤中测试的蛋白酶体抑制剂及其临床应用面临的挑战和局限性；然后回顾了用于克服脑部递送障碍的各种纳米颗粒平台，并总结了支持其治疗潜力的临床前证据；最后，我们探讨了转化挑战和局限性，以及可能推动纳米颗粒辅助蛋白酶体抑制剂疗法临床应用的新兴创新和未来方向。

**部分章节摘要**
- **泛素-蛋白酶体系统在胶质母细胞瘤中的作用**：UPS是一种高度保守的、广泛表达的蛋白水解系统，可降解短寿命、错误折叠或受损的蛋白质 [6]，同时调节蛋白质稳态（proteostasis）和多种关键细胞过程（如细胞周期进展、信号转导、凋亡和应激反应）[20]。
- **纳米颗粒递送系统用于蛋白酶体抑制剂**：基于纳米颗粒的药物递送技术通过克服传统化疗的诸多缺点，彻底改变了肿瘤学领域 [62]。将蛋白酶体抑制剂封装在纳米载体中可以提高其溶解度、延长循环时间，并实现肿瘤特异性递送。
- **克服血脑屏障的策略**：药物穿越BBB是GBM治疗的最大障碍之一 [115]。BBB由内皮细胞通过连接复合体形成，两侧有周细胞和星形胶质细胞足 [116]，它通过限制大多数循环分子的进入来保护脑微环境并维持稳态 [117]。虽然这对正常脑生理至关重要，但也阻碍了化疗药物进入脑肿瘤。
- **协同和联合治疗策略**：GBM不仅具有内在侵袭性，还具有适应治疗的能力。尽管蛋白酶体抑制剂在临床前研究中显示出细胞毒性，但由于补偿性生存信号、肿瘤异质性和剂量限制毒性，其作为单一药物的应用受到限制 [152]。纳米颗粒介导的蛋白酶体抑制剂递送平台可以轻松与其他治疗手段结合使用。
- **蛋白酶体抑制剂在胶质母细胞瘤中的临床应用**：泛素-蛋白酶体系统的失调与GBM的发病机制和治疗耐药性相关，因此蛋白酶体抑制成为一种有吸引力的治疗策略。许多最初为血液系统恶性肿瘤设计的蛋白酶体抑制剂已在GBM的临床前和临床研究中进行了验证（表4）。
- **马利佐米在胶质母细胞瘤治疗中的突破**：传统上认为BBB是高效治疗GBM的障碍；然而，能够穿透BBM的蛋白酶体抑制剂马利佐米的临床结果表明，仅靠BBB通透性不足以实现有效治疗 [176]。
- **转化挑战和临床前景**：纳米颗粒辅助的蛋白酶体抑制剂疗法在临床前研究中显示出良好效果 [155]，纳米载体可以提高药物稳定性和脑部渗透性。

**作者贡献声明**
阿陶尔·拉赫曼（Ataur Rahman）：撰写——综述与编辑、原始草稿撰写、可视化、数据验证、资源整理、数据分析、概念化；
马赫什·库马尔·亚达布（Mahesh Kumar Yadab）：撰写——综述与编辑、软件开发、资源整理、数据分析；
埃桑努尔·霍克·阿普（Ehsanul Hoque Apu）：撰写——综述与编辑、可视化、数据验证；
梅塞尔·M·阿里（Meser M. Ali）：撰写——综述与编辑、可视化、数据验证、项目监督、研究设计、资金获取。

**资助**
作者感谢美国国立卫生研究院（NIH）授予MMA的RO1CA269607项目提供的研究支持。

**利益冲突声明**
作者声明没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。