EBV（LMP1）通过增强干扰素调节因子3的降解来提高顺铂的耐药性

《Cell Communication and Signaling》：EBV (LMP1) enhances cisplatin resistance by enhancing degradation of interferon regulatory factor 3

　　

摘要

EBV（Epstein-Barr病毒）采用多种策略来破坏宿主的先天免疫系统，包括抑制I型干扰素（type I IFN）信号通路。然而，其潜伏性癌蛋白LMP1在鼻咽癌（NPC）中调节这一通路的精确机制仍不清楚。在本研究中，我们发现LMP1增强了干扰素调节因子3（IRF3）与E3泛素连接酶Ro52之间的相互作用，从而导致IRF3蛋白的降解。IRF3表达水平低与NPC患者的不良预后相关。值得注意的是，IRF3可能通过直接诱导CDKN2C基因的转录来抑制细胞从G1期进入S期的过程，这表明它还具有调节细胞周期的间接作用。顺铂是一种有效的DNA损伤抗肿瘤药物，可通过刺激双链DNA（dsDNA）的释放来激活I型干扰素介导的抗肿瘤免疫反应。EBV（LMP1）通过降低IRF3的表达来抑制顺铂激活的I型干扰素信号通路。在体外和体内实验中，IRF3的激活均提高了EBV（LMP1）阳性NPC细胞对顺铂的敏感性。这些发现确立了LMP1-Ro52-IRF3轴作为关键的免疫逃逸机制，该机制推动了顺铂耐药性的产生，并表明针对这一轴可能是提高EBV阳性NPC患者化疗疗效的有效策略。

EBV采用多种策略来破坏宿主的先天免疫系统，包括抑制I型干扰素（type I IFN）信号通路。然而，其潜伏性癌蛋白LMP1在鼻咽癌（NPC）中调节这一通路的精确机制仍不清楚。在本研究中，我们发现LMP1增强了干扰素调节因子3（IRF3）与E3泛素连接酶Ro52之间的相互作用，从而导致IRF3蛋白的降解。IRF3表达水平低与NPC患者的不良预后相关。值得注意的是，IRF3可能通过直接诱导CDKN2C基因的转录来抑制细胞从G1期进入S期的过程，这表明它还具有调节细胞周期的间接作用。顺铂是一种有效的DNA损伤抗肿瘤药物，可通过刺激双链DNA（dsDNA）的释放来激活I型干扰素介导的抗肿瘤免疫反应。EBV（LMP1）通过降低IRF3的表达来抑制顺铂激活的I型干扰素信号通路。IRF3的激活提高了EBV（LMP1）阳性NPC细胞对顺铂的敏感性，在体外和体内实验中均得到了验证。这些发现确立了LMP1-Ro52-IRF3轴作为关键的免疫逃逸机制，该机制推动了顺铂耐药性的产生，并表明针对这一轴可能是提高EBV阳性NPC患者化疗疗效的有效策略。