QSOX1通过调控SLC7A11的氧化还原状态，赋予结直肠癌细胞对铁死亡（ferroptosis）的抵抗力

《Cellular & Molecular Biology Letters》：QSOX1 confers ferroptosis resistance via redox modification of SLC7A11 in colorectal cancer

　　

摘要

背景

铁死亡（Ferroptosis）是一种依赖铁的、由脂质过氧化驱动的调控性细胞死亡形式，已被视为治疗结直肠癌（CRC）的有希望的目标。然而，CRC细胞逃避铁死亡的精确机制尚未完全明了。半胱氨酸的氧化还原修饰通常由半胱氨酸氧化酶催化，是调控蛋白质结构和功能的关键因素。Quiescin硫氢基氧化酶1（QSOX1）是一种位于高尔基体的硫氢基氧化酶，已知能促进多种生理功能，但在铁死亡中的作用尚未被充分研究。因此，本研究探讨了QSOX1对结直肠癌细胞铁死亡敏感性的影响。

方法

我们采用了一系列分析技术来阐明QSOX1在CRC细胞抵抗铁死亡中的作用机制。我们评估了CRC细胞的增殖能力、菌落形成情况以及对铁死亡诱导剂（Erasstin和RSL3）的敏感性。通过生化检测和流式细胞术测量了活性氧（ROS）、细胞内Fe²⁺水平和氧化还原代谢物的含量。使用QSOX1缺陷的HT-29细胞进行了RNA测序（RNA-seq）和非靶向代谢组学分析。通过共免疫沉淀、免疫荧光和非还原凝胶电泳确认了QSOX1与SLC7A11之间的相互作用。通过半胱氨酸摄取和谷氨酸释放实验评估了SLC7A11的功能。还建立了肿瘤异种移植模型，以评估结肠癌细胞对铁死亡诱导剂的体内敏感性。

结果

QSOX1在CRC组织中显著上调，并在体外和体内促进了CRC细胞的增殖。敲低QSOX1使CRC细胞对铁死亡诱导剂更加敏感，而QSOX1过表达则增强了细胞的抗性。从机制上看，QSOX1增强了CRC细胞内的氧化还原平衡和GSH代谢。QSOX1通过与SLC7A11的ERV/ALR结构域中的硫氧还蛋白基序（C449-C452）相互作用，促进了SLC7A11在半胱氨酸158位的氧化还原修饰。这种氧化调控增强了SLC7A11的膜定位、半胱氨酸摄取和谷氨酸释放，从而提高了细胞内GSH的合成并抑制了铁死亡。

结论

QSOX1通过依赖氧化还原的SLC7A11翻译后修饰，增强了其活性并促进了GSH的合成，从而提高了CRC细胞的铁死亡抗性。QSOX1–SLC7A11轴可能是克服CRC细胞铁死亡抗性的潜在治疗靶点。