《Acta Neuropathologica》：Frequency of mixed neuropathologies in individuals with down syndrome with and without Alzheimer's dementia
编辑推荐：
研究人员对40岁以上的唐氏综合征（DS）成人开展系统性神经病理学表征，旨在明确阿尔茨海默病神经病理改变（ADNC）及常见共病的发生特征。研究基于标准化美国国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）神经病理表单，纳入63例DS成人（55例伴痴呆，8例不伴痴呆），分析A
研究人员对40岁以上的唐氏综合征（DS）成人开展系统性神经病理学表征，旨在明确阿尔茨海默病神经病理改变（ADNC）及常见共病的发生特征。研究基于标准化美国国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）神经病理表单，纳入63例DS成人（55例伴痴呆，8例不伴痴呆），分析ADNC、脑淀粉样血管病（CAA）、路易病理（LP）、边缘区年龄相关性TDP-43脑病神经病理改变（LATE-NC）、海马硬化（HS）及脑血管病变的频率。结果显示，全队列中皮质与海马萎缩、中重度蓝斑色素脱失为常见表现；仅29%的个体表现为单纯ADNC，CAA是最常见的共病（约84%），其次为LP（21%）、HS（19%）与LATE-NC（17%），动脉粥样硬化与细小动脉硬化少见。组间比较发现，痴呆组脑重量显著低于非痴呆组（900±116 g vs 1060±108 g，P=0.0006），严重海马萎缩与蓝斑色素脱失在痴呆组更常见（P=0.049、P=0.009）；高级别Braak NFT分期、频繁神经炎斑块与高负荷ADNC在痴呆组占比更高（P=0.0001、P=0.03、P=0.0016）。LATE-NC与HS仅见于痴呆组，LP与CAA则两组均有分布，非痴呆组共病谱更简单。研究表明DS人群普遍存在神经病理共病，尽管存在AD遗传易感性，仍有部分个体表现出对AD的抵抗与耐受机制。
该研究发表于《Acta Neuropathologica》，针对唐氏综合征（DS）这一因21号染色体三体导致的遗传性智力障碍疾病，聚焦其几乎必然伴随的阿尔茨海默病神经病理改变（ADNC）及混合神经病理特征展开系统性分析。DS患者因淀粉样前体蛋白（APP）基因位于21号染色体，40岁前即可出现ADNC，50岁左右多数进展为痴呆，但临床中存在部分个体终身认知稳定，提示存在抵抗或耐受机制，而此前对DS群体共病神经病理的系统表征仍不充分，限制了对其保护机制的解析。
研究人员整合加利福尼亚大学欧文分校阿尔茨海默病研究中心（UCI-ADRC）、肯塔基大学阿尔茨海默病研究中心（UKY-ADRC）及阿尔茨海默生物标志物联盟-唐氏综合征研究（ABC-DS）2002至2023年的尸检队列，共纳入63例40岁以上DS成人（55例伴痴呆，8例不伴痴呆），所有个体均为完全21三体，排除嵌合体与部分三体病例。研究采用标准化美国国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）神经病理表单，由盲法评估的神经病理学家完成大体与显微病理评分，涵盖ADNC（Braak NFT分期、Thal分期、CERAD评分、NIA-AA分级）、脑血管病变（CAA、动脉粥样硬化、细小动脉硬化）、其他神经病理（LP、LATE-NC、HS、ARTAG）及临床人口学特征，统计学分析采用GraphPad Prism 10.2.2完成组间比较。
研究结果分为多个模块呈现。首先为DS成人的大体与显微病理发现：全队列平均脑重量为922±127 g，痴呆组显著更低；皮质萎缩见于70%个体，44%存在叶性萎缩（以上颞回为主），严重海马萎缩在痴呆组更常见（P=0.049）；黑质色素脱失与神经元丢失少见，而中重度蓝斑（LC）色素脱失达88%，且痴呆组更严重（P=0.009）。其次为AD病理特征：94%个体达Braak NFT V-VI期，81%达Thal相位4-5，痴呆组高级别Braak分期（P=0.0001）、频繁神经炎斑块（P=0.03）及高ADNC占比（91% vs 38%，P=0.0016）均显著高于非痴呆组。第三为脑血管病变：CAA见于84%个体（62%中重度），两组无显著差异（P=0.40），且APOE ε4携带者未显示更高CAA负担；动脉粥样硬化（15%）与细小动脉硬化（33%）多为轻度，两组分布无差异。第四为其他神经病理：LP见于21%个体（以杏仁核为主），两组频率无差异（P=0.66）；LATE-NC见于17%个体（均为痴呆组），HS见于19%个体（均为痴呆组）。第五为混合神经病理组合：仅29%个体为单纯ADNC，最常见组合为ADNC+CAA（22%）、ADNC+CAA+其他神经病理（24%）；非痴呆组50%为单纯ADNC，且共病数量更少（75%为1-2种），痴呆组共病更复杂（50%为3-5种）。
讨论部分指出，DS人群的混合神经病理模式与一般衰老及AD人群相似，但共病频率更低，可能与年龄较轻有关。CAA作为最突出的共病，可能源于长期Aβ过表达，且其严重程度不受APOE ε4影响，提示DS独特的血管生物学特征。非痴呆个体的较大脑重量、较轻海马与蓝斑病变及中等程度ADNC，可能反映脑储备或蓝斑介导的认知保护机制。研究首次系统揭示DS群体的共病谱异质性，为解析AD抵抗与耐受机制提供了关键病理依据。
结论明确：40岁以上DS人群中单纯ADNC仅占少数，CAA是最常见共病，凸显DS显著的脑血管病理负担；尽管存在统一的AD遗传驱动，个体间仍存在显著的神经病理组合异质性；认知稳定的DS个体表现出独特病理特征，提示存在未被阐明的抵抗与耐受机制，为靶向干预提供了新方向。
