5-HT3受体拮抗剂在基于舒芬太尼的病人自控镇痛（PCIA）中的成本-效用比较及临床疗效：一项倾向评分匹配分析

《Pain and Therapy》：Comparative Cost-Utility and Clinical Efficacy of 5-HT3 Receptor Antagonists in Sufentanil-Based PCIA: A Propensity Score-Matched Analysis

　　摘要
引言
术后疼痛管理通常使用基于舒芬太尼的患者自控静脉镇痛（PCIA）进行，但这种方法的效果常常受到阿片类药物引起的恶心和呕吐的干扰。尽管5-HT3受体拮抗剂常被添加到PCIA方案中，但从药代动力学的角度来看，持续低浓度输注策略的有效性仍不确定。此外，中国的国家按量采购（VBP）政策极大地改变了药物的成本结构，这需要重新评估像帕洛诺司琼这样的高端药物。本研究旨在评估在这种特定的VBP环境下，帕洛诺司琼与昂丹司琼的临床效果和成本效益。

方法
我们进行了一项回顾性队列研究，并采用了倾向得分匹配（PSM）方法。接受基于舒芬太尼的PCIA治疗的患者被分为三组：仅使用舒芬太尼、舒芬太尼加昂丹司琼、以及舒芬太尼加帕洛诺司琼。主要结果是术后恶心和呕吐（PONV）的发生率。我们使用自助法（bootstrapping）和成本效益可接受性曲线（CEAC）进行了成本效益分析（CEA）。

结果
匹配后，帕洛诺司琼和昂丹司琼均未能显著降低总体PONV发生率。然而，亚组分析显示，帕洛诺司琼显著减少了老年患者的严重恶心症状（P < 0.05）。从经济角度来看，在概率敏感性分析中，帕洛诺司琼具有较高的成本节约概率（87.0%），而昂丹司琼则可能处于“劣势”。

结论
在低浓度背景输注方案下，5-HT3受体拮抗剂对一般患者群体的益处可能有限，尤其是高风险的女性患者。然而，在VBP政策导致的药品价格下降背景下，帕洛诺司琼可能成为一种成本节约的选择，并且对老年患者可能具有额外的预防优势。

引言
术后疼痛管理通常使用基于舒芬太尼的患者自控静脉镇痛（PCIA）进行，但这种方法的效果常常受到阿片类药物引起的恶心和呕吐的干扰。尽管5-HT3受体拮抗剂常被添加到PCIA方案中，但从药代动力学的角度来看，持续低浓度输注策略的有效性仍不确定。此外，中国的国家按量采购（VBP）政策极大地改变了药物的成本结构，这需要重新评估像帕洛诺司琼这样的高端药物。本研究旨在评估在这种特定的VBP环境下，帕洛诺司琼与昂丹司琼的临床效果和成本效益。

方法
我们进行了一项回顾性队列研究，并采用了倾向得分匹配（PSM）方法。接受基于舒芬太尼的PCIA治疗的患者被分为三组：仅使用舒芬太尼、舒芬太尼加昂丹司琼、以及舒芬太尼加帕洛诺司琼。主要结果是术后恶心和呕吐（PONV）的发生率。我们使用自助法（bootstrapping）和成本效益可接受性曲线（CEAC）进行了成本效益分析（CEA）。

结果
匹配后，帕洛诺司琼和昂丹司琼均未能显著降低总体PONV发生率。然而，亚组分析显示，帕洛诺司琼显著减少了老年患者的严重恶心症状（P < 0.05）。从经济角度来看，在概率敏感性分析中，帕洛诺司琼具有较高的成本节约概率（87.0%），而昂丹司琼则可能处于“劣势”。

结论
在低浓度背景输注方案下，5-HT3受体拮抗剂对一般患者群体的益处可能有限，尤其是高风险的女性患者。然而，在VBP政策导致的药品价格下降背景下，帕洛诺司琼可能成为一种成本节约的选择，并且对老年患者可能具有额外的预防优势。

关键总结点
- 为什么进行这项研究？
术后恶心和呕吐（PONV）是阿片类药物镇痛后常见的并发症，具有经济影响。
- 不同5-HT3受体拮抗剂在PCIA方案中的成本效益尚不清楚。
- 本研究评估了帕洛诺司琼与昂丹司琼的临床和经济效益。

研究结果
- 帕洛诺司琼的临床效果与昂丹司琼相当，但总体成本更低，且具有87%的成本节约概率。
- 亚组分析显示帕洛诺司琼对老年患者可能具有潜在益处，而对男性患者的益处不明显。
- 这些结果支持帕洛诺司琼作为成本节约的选择，尽管其临床优势尚未得到证实。

引言
术后疼痛控制是术后加速康复（ERAS）的重要组成部分[1]。舒芬太尼因其强大的镇痛效果和血流动力学稳定性而被广泛用于患者自控静脉镇痛（PCIA）[2]。然而，其副作用（主要是阿片类药物引起的呕吐）限制了约30-80%患者的用药时间[3]。严重的术后恶心和呕吐（PONV）会降低患者的治疗满意度，并可能导致严重的医疗并发症，如伤口裂开、肺吸入和代谢紊乱[4]。这些并发症可能导致住院时间延长和护理成本增加，因此在不引起PONV的情况下维持镇痛效果是一个重要目标。
近年来，5-HT3受体拮抗剂常被用于PCIA方案以减轻这些副作用[5]。虽然昂丹司琼仍被广泛使用[6]，但帕洛诺司琼是一种较新的止吐药，其对受体的亲和力更高，半衰期更长（>40小时）[7]。一个常被忽视的因素是给药方式。例如，“一剂”止吐药可能被稀释在100毫升的镇痛液中，导致维持输注速率仅为2毫升/小时[8]。目前尚不清楚“低浓度持续输注”方法在维持治疗药物浓度方面的有效性。鉴于昂丹司琼的半衰期较短（3-5小时）和较低的亲和力，这些稀释溶液可能不足以预防阿片类药物引起的恶心/呕吐[9]。相反，由于帕洛诺司琼的受体亲和力约为昂丹司琼的100倍，即使在当前的给药方案下，帕洛诺司琼也可能保持有效的止吐作用[10]。

经济方面，中国的按量采购（VBP）政策的实施正在改变药品市场，导致帕洛诺司琼价格大幅下降，克服了传统的价格障碍[11]。然而，尽管有这一重大立法措施，仍缺乏全面的药物经济学评估。需要进一步的研究来确定在更新后的定价下，帕洛诺司琼在疗效和成本效益方面是否优于传统的舒芬太尼疗法。此外，现有文献缺乏对患者的亚组分析，因此无法确定哪些患者将从治疗中受益。

为了填补这一文献空白，本研究采用了大样本回顾性队列设计，并使用倾向得分匹配（PSM）来最小化选择偏倚。我们将仅使用舒芬太尼的患者作为对照组，与使用舒芬太尼加昂丹司琼或帕洛诺司琼的患者进行比较。本研究的主要目的是比较这些干预措施的临床效果和成本效益，特别是考虑到VBP价格变化以及“低浓度输注”的给药方式。此外，还对个体化治疗计划进行了亚组分析。

方法
本研究获得了温州医科大学第一附属医院的伦理委员会批准（批准编号KY2025-R216，2025年7月11日）。由于研究的回顾性质，无需签署知情同意书。

参与者
纳入标准：2022年7月至2025年6月期间接受选择性胸科、腹部和骨科手术且需要术后PCIA的患者。排除标准：(1) 需要紧急手术和/或在接下来的30天内进行任何其他手术的患者；(2) 手术后在重症监护室停留超过1天的患者；(3) 缺失临床结果或关键成本信息的患者。

PCIA方案
所有受试者均接受了标准化的全身麻醉诱导和维持方案。PCIA泵使用含有舒芬太尼（1.5-2.0 μg/kg）的标准化100毫升混合液进行设置。PCIA设备的参数设置如下：背景输注速率为2毫升/小时，推注剂量为2毫升，锁定间隔为10-15分钟。止吐药按以下方式加入100毫升溶液中：
- S组：仅使用舒芬太尼；
- O组：使用舒芬太尼加8毫克昂丹司琼；
- P组：使用舒芬太尼加0.25毫克帕洛诺司琼。注意：止吐药以原始配方加入镇痛液中，每个单剂量小瓶未经稀释即可实现持续低浓度输注。

结果指标
主要临床终点是术后24小时内的PONV发生率和严重程度。根据《恶心和呕吐预防与治疗指南》[12]以及从电子病历中提取的真实世界临床数据，我们使用5点序数量表评估恶心和呕吐的严重程度：0级（无），1级（轻微，无需治疗），2级（中度，对治疗有反应），3级（严重，难治性），4级（非常严重/难治性）。为了进行逻辑回归和亚组分析，“严重恶心”严格定义为3级及以上。呕吐通过总体发生率和严重程度分布进行分析。

次要结果包括静息和活动时的数字评分量表（NRS）评分、其他不良事件（如头晕、呼吸抑制）以及患者满意度评分。经济指标直接从医院账单系统中获取。为了确保成本效益分析的透明度，成本组成部分明确如下：
- 麻醉药物成本包括麻醉药物、预防性止吐药物（帕洛诺司琼或昂丹司琼）和任何紧急药物的费用；
- 麻醉耗材成本包括一次性医疗用品的费用，主要包括PCIA泵和麻醉监测及气道管理设备；
- 麻醉专业费用指麻醉实施、术中监测和术后镇痛的服务费用；
- 总成本代表患者在整个住院期间发生的所有直接医疗费用，包括上述麻醉相关费用、手术费用、医院房间费用和常规临床护理费用。所有费用均以人民币（CNY）表示。

统计分析
统计分析使用R（版本4.5.2）进行。为了最小化选择偏倚，O组和P组使用最近邻倾向得分匹配（PSM）算法（卡尺值=0.02）[13]与S组独立匹配。协变量包括年龄、性别、体质指数（BMI）、美国麻醉医师协会（ASA）和手术类型；通过绝对标准化均值差异（SMD）< 0.1确认平衡。在这种稳健的基线平衡下，使用PSM队列内的直接比较来评估结果。对于匹配的队列，连续变量（均值±标准差）使用独立样本t检验进行比较，报告均值差异（MD）及95%置信区间（CI）。分类变量通过卡方检验或Fisher精确检验进行分析，报告比值比（OR）及95% CI。成本效益分析是从医疗服务提供者的角度进行的，因为研究的主要目的是评估预防性止吐策略对医院资源利用和预算的影响。通过1000次自助法迭代评估增量成本效益比（ICERs）的不确定性，并在成本效益平面上可视化。由于缺乏急性术后并发症的明确支付意愿（WTP）阈值，因此使用成本效益可接受性曲线（CEAC）评估了0至1000 CNY的假设WTP值。还进行了按性别、年龄组和手术类型分层的亚组分析，以确定受益人群，显著性水平设为P < 0.05。鉴于亚组分析的探索性质，我们应用了Benjamini–Hochberg假发现率（FDR）程序来校正多重检验。计算调整后的P值，FDR调整后的P < 0.05被视为具有统计学意义。

研究人群和基线特征
根据资格标准排除239,386名参与者后，确定了最终研究样本（图1）。患者分为S组（n = 7862）、P组（n = 3299）和O组（n = 1231）。各组在基线特征（如年龄或性别）上存在显著差异（P < 0.05）。我们进行了倾向得分匹配（比例为1:1）。形成了两个相似的组：I组（S组与P组，每组n = 3276）和II组（S组与O组，每组n = 1229）。匹配后，各组的平衡良好，所有变量的标准化均值差异小于0.1（表1；图2）。

图1
图2
患者选择和研究设计的流程图

表1 不同镇痛泵配方患者的基线特征（PSM前后）

表1 手术患者的基线特征

图2 倾向得分匹配前后协变量平衡的评估。Love图显示了协变量的标准化均值差异（SMD）。A组与P组的比较；B组与O组的比较。虚线垂直线表示良好平衡的阈值（绝对SMD < 0.1）。匹配后（彩色点），所有协变量的绝对SMD < 0.1，表明组间基线差异可忽略不计。在比较S组和P组时，未观察到恶心发生率（12.6%对比12.4%，OR=0.98，95% CI 0.84–1.13，P=0.794）或严重恶心发生率（2.0%对比1.4%，OR=0.71，95% CI 0.49–1.05，P=0.102）的显著差异。同样，次要结果如疼痛评分（NRS）、镇静程度和头晕症状也具有可比性。然而，有趣的是，帕洛诺司琼组中严重低血压的发生率显著较低（0.1%对比0.4%，OR=0.21，95% CI 0.06–0.74，P=0.015）。表2 S组与P组：术后第一天的镇痛泵剂量、NRS评分和不良反应。

在S组与O组的比较中（表3），恶心发生率、呕吐严重程度或胃肠道恢复方面均未出现显著差异（P>0.05）。

尽管抗恶心药物的采购成本较高，但S组和P组的总医院费用没有显著差异（40,685.31±35,970.18人民币对比39,658.33±33,781.03人民币，95% CI –2717.07至663.09，P=0.727）或O组（40,876.67±35,891.44人民币对比41,885.85±53,639.44人民币，95% CI –2601.13至4619.50，P=0.178）（表4）。详细的成本分析显示，所有组别的麻醉服务和医疗用品成本相似，表明预防性使用抗恶心药物并未带来额外的成本负担。

概率敏感性分析（表5；图3）显示，两种药物的成本效益分布存在显著差异。图3

成本效益分析结果显示：A、B 成本效益平面图：散点图显示了1000次自助法重采样迭代得出的增量成本（y轴）与增量效果（x轴）的关系。A组与S组的比较；B组与S组的比较。C、D 成本效益可接受性曲线（CEAC）：曲线显示了在不同支付意愿（WTP）阈值（x轴；0–1000人民币）范围内每种方案的成本效益概率（y轴）。C组与S组的概率分析；D组与S组的概率分析。CE成本效益，WTP支付意愿，人民币。

帕洛诺司琼组与S组的自助法测试结果显示，平均ΔE为+0.0058，而平均ΔC为–1025.98人民币。尽管置信区间包含了零值，但大多数点位于成本效益散点图的第四象限（更有效且成本更低），这使得帕洛诺司琼成为具有87%概率的成本节约治疗策略。而昂丹司琼组的结果相对不利；大多数点位于成本较高但效益较低的“第二象限”。估计有0.497的概率昂丹司琼会被淘汰，只有7.6%的概率它是最具成本效益的选择。

亚组分析显示，当评估整个队列时可能掩盖了一些差异。具体来说，与S组相比，P组在老年患者中严重恶心的发生率显著降低，这一发现即使在多重比较的FDR校正后仍然具有统计显著性（FDR校正后的P=0.035）。此外，在男性患者中也观察到了严重恶心的减少；虽然初步未校正的分析显示统计显著性（原始P<0.05），但这些特定发现经过FDR校正后仅具有边缘显著性（FDR校正后的P=0.052），表明可能存在但需要进一步探索的益处。相比之下，O组的亚组分析在任何这些组别中均未显示出统计学上的治疗益处。

本研究首次全面评估了在基于舒芬太尼的PCA（持续静脉输注）中使用的抗恶心策略，并考虑了基于价值的定价政策以及低浓度持续输注的背景。我们的研究结果表明，临床效果与成本之间的关系是非线性的，随着成本的增加，效果的边际收益逐渐减少。尽管两种药物均未在总体PONV（术后恶心和呕吐）发生率上显示出统计学上的显著降低，但帕洛诺司琼在概率分析中显示出较高的成本效益概率（87%）。亚组分析进一步表明，老年患者获得了更大的益处，支持了个性化预防策略的潜力。

与我们的结果相反，先前的随机对照试验（RCTs）显示5-HT3拮抗剂的使用具有积极效果[14, 15]，但在我们的总体队列规模中观察到的益处相对较小。这些差异可能是由于我们的给药方案的不同药代动力学（PK）特性所致。传统方法使用快速推注（4毫克昂丹司琼）来迅速达到有效药物浓度[16]，而我们的研究采用了低浓度持续输注策略（2毫升/小时）。鉴于昂丹司琼的半衰期较短（3–5小时），这种最小程度的持续输注可能无法在阿片类药物引起的恶心高峰期间维持足够的受体占据[17]。为了弥补这种慢速输注下昂丹司琼的半衰期较短的问题，麻醉师可能会考虑在开始PCA之前预先给予静脉负荷剂量，尽管这种方法需要进一步的临床验证。对于帕洛诺司琼，尽管其pKi值较高（10.4）且半衰期较长[7]，但本研究中使用的低浓度可能对高风险个体仍然无效——这突显了多模式治疗的潜在效用，包括根据当前指南使用皮质类固醇治疗[18]。

从经济角度来看，我们的结果挑战了传统的帕洛诺司琼经济分类。以往的研究——主要在西方医疗系统或VBP（价值基于定价）实施之前的中国进行——通常认为帕洛诺司琼具有成本效益但不是成本节约的，主要是因为其较高的采购成本[19]。相比之下，我们的研究表明帕洛诺司琼可能是一种成本节约策略，这在概念上似乎有些反直觉，因为没有显著的总体临床优势。然而，在概率敏感性分析的背景下，这种经济优势主要是由VBP政策驱动的，而不是由于实质性的临床收益。VBP大幅降低了帕洛诺司琼的采购成本，从而抵消了使用这种高端药物的财务惩罚。因此，它成为一种高度可负担的、临床效果不逊色的替代品。这反映了VBP下其他治疗领域的趋势，即提高可负担性促进了高端药物作为标准护理的采用[20]。相反，昂丹司琼显示出被“淘汰”的高概率（效果较差且成本较高），表明使用无效的预防措施代表了医疗资源的低效分配。

附加的亚组分析提供了关于患者间治疗效果差异的进一步见解。从生理学角度来看，女性患者具有较低的恶心阈值，这可能是由激素因素驱动的。因此，对于这一高风险群体，0.25毫克帕洛诺司琼的持续缓慢输注可能效果不佳[21]。相比之下，老年患者似乎获得了更大的益处。这种差异可能是由于年龄相关的变化，如肝血流量减少或细胞色素P450酶活性下降，这可能导致老年人的药物浓度较高[22]。值得注意的是，我们的分析显示帕洛诺司琼组中严重低血压的发生率显著降低。然而，解释这一发现时必须谨慎。鉴于两个匹配队列中严重低血压的绝对发生率极低，绝对风险降低幅度很小。虽然这种现象在机制上与已知调节Bezold–Jarisch反射的5-HT3受体阻断一致[23]，但其总体临床意义仍然有限。因此，这种特定的低血压事件减少应被视为一种探索性的、机制相关的发现，而不是常规实践中选择药物的主要决定因素。

本研究有几个局限性。首先，由于其回顾性设计，Apfel评分的某些组成部分（如吸烟状况和既往PONV或晕动病史）记录不一致，无法纳入PSM（患者选择模型）中。其次，本研究仅评估了单剂量的帕洛诺司琼（0.25毫克），由于样本量限制，无法使用更高剂量。未来的研究应探讨是否更高的累积剂量可以克服高风险女性患者的药代动力学障碍。第三，主要终点仅限于术后最初的24小时。在ERAS（加速康复策略）协议下，早期活动常常导致PCA在48小时前提前终止，从而导致长期输注数据不一致。

帕洛诺司琼在VBP框架下的低浓度持续PCA方案中似乎是一种成本效益高且可能具有成本节约的选择，尽管总体上没有显著降低PONV发生率。值得注意的是，它与老年患者严重恶心的减少有关。相比之下，昂丹司琼在评估的给药策略下并未显示出明显的临床或经济优势，表明在这种设置中的效用有限。