CTBP通过促进P4HB的表达，介导SLC7A11的成熟，从而增强三阴性乳腺癌对铁死亡的抵抗力

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：CtBP promoted P4HB mediates SLC7A11 maturation to confer ferroptosis resistance in triple-negative breast cancer

　　

摘要

背景

三阴性乳腺癌（TNBC）具有侵袭性的临床特征，并且经常对化疗产生耐药性。虽然铁死亡（一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性细胞死亡形式）作为一种治疗策略显示出潜力，但其疗效往往受到尚未完全理解的适应性耐药机制的限制。C端结合蛋白（CtBP）是一种与TNBC不良预后相关的癌基因；然而，CtBP是否通过对氧化应激和铁死亡的抵抗作用来发挥其致癌功能，目前仍不清楚。

方法

我们利用体外细胞系和体内小鼠模型来研究CtBP在调节氧化应激和铁死亡敏感性中的作用。通过整合分析（包括转录组学、代谢组学以及临床数据挖掘）来阐明CtBP介导的耐药机制。关键的机制发现还通过蛋白质相关性分析在临床TNBC样本中得到了进一步验证。

结果

我们确定CtBP是一种应激诱导基因，对TNBC中的铁死亡抵抗至关重要。从机制上看，CtBP通过转录上调脯氨酰-4-羟化酶亚基β（P4HB）来促进耐药性。P4HB定位于内质网（ER）中，作为伴侣蛋白协助SLC7A11的正确折叠和膜成熟，而SLC7A11是xc^- cystine/glutamate反转运蛋白系统的催化亚基，该系统对谷胱甘肽（GSH）的生物合成至关重要。我们证明P4HB介导的SLC7A11成熟依赖于其二硫键异构酶活性和内质网保留信号（KDEL）。CtBP或P4HB的缺失会损害SLC7A11的膜运输，导致脂质过氧化物积累并增加对铁死亡的敏感性。相反，P4HB过表达可以恢复CtBP缺陷细胞中的SLC7A11功能和铁死亡抵抗性。此外，临床样本中CtBP、P4HB和SLC7A11表达之间的显著正相关表明CtBP/P4HB/SLC7A11轴在驱动癌症侵袭性方面起着关键作用。在体内实验中，靶向CtBP/P4HB/SLC7A11轴可使TNBC异种移植灶对铁死亡诱导剂RSL3敏感，显著抑制肿瘤生长和肺转移。

结论

本研究确定了CtBP/P4HB/SLC7A11轴是TNBC中铁死亡抵抗的关键调节因子。这些发现强调了这一通路作为克服耐药性和提高TNBC治疗中铁死亡诱导疗法疗效的有效治疗靶点。