GLPG3667的药理特性研究：一种选择性抑制酪氨酸激酶2（Tyrosine Kinase 2）的药物，用于治疗炎症性和自身免疫性疾病

《Inflammation》：Pharmacological Characterization of GLPG3667, a Tyrosine Kinase 2-Selective Inhibitor, for the Treatment of Inflammatory and Autoimmune Diseases

摘要

Janus激酶抑制剂在治疗炎症性和自身免疫性疾病方面显示出疗效；然而，一些因素限制了其在临床实践中的使用。该激酶家族中的一个成员——酪氨酸激酶2（TYK2）最近受到了关注，因为它介导的关键炎症细胞因子通路较少（包括I型干扰素、白细胞介素[IL]-12/IL-23和IL-10家族通路），同时有许多遗传学研究表明TYK2基因的多态性与对多种炎症性和自身免疫性疾病的保护作用有关。在这方面，我们发现了一种选择性、可逆的、ATP竞争性TYK2抑制剂GLPG3667。我们在生化实验、细胞实验和人类全血实验中验证了GLPG3667的选择性。体外实验表明，GLPG3667能够抑制IL-12和IL-23诱导的T辅助细胞（T_H1和T_H17）的极化，但对IL-10通路及IL-10的抗炎作用影响较小。在I期试验中，健康志愿者口服GLPG3667后进行的药效学分析证实了该化合物对TYK2依赖性通路的选择性。此外，在这些健康志愿者体内进行实验时，GLPG3667还抑制了干扰素-α的生物效应，这支持了其用于治疗多种炎症性和自身免疫性疾病的潜力。