《Journal of Neuro-Oncology》：Should checkpoint inhibitors be reserved for biomarker-selected pediatric brain tumors?
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目的：儿童脑肿瘤（包括高级别胶质瘤[HGG]、髓母细胞瘤[MB]和室管膜瘤[EPN]）是儿童死亡的主要原因之一。这类肿瘤常呈免疫“冷”表型，肿瘤突变负荷（TMB）低且肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）极少，可能限制免疫检查点抑制剂（ICI）的应用价值。方法：研究人员
目的：儿童脑肿瘤（包括高级别胶质瘤[HGG]、髓母细胞瘤[MB]和室管膜瘤[EPN]）是儿童死亡的主要原因之一。这类肿瘤常呈免疫“冷”表型，肿瘤突变负荷（TMB）低且肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）极少，可能限制免疫检查点抑制剂（ICI）的应用价值。方法：研究人员遵循PRISMA指南，系统检索PubMed/MEDLINE、Embase和Scopus数据库自建库至2025年9月17日的英文文献，纳入对象为≤21岁、接受PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制剂治疗的原发性中枢神经系统肿瘤患者。合格报告包括前瞻性试验、回顾性系列及观察性/病例报告，需包含可提取的疗效和/或毒性数据。初检共识别479条记录，经去重后获得386篇独立文献，127篇进入全文评估，最终40项研究符合纳入标准并纳入定性合成。结果：在未进行生物标志物筛选的弥漫性中线胶质瘤、高级别胶质瘤、髓母细胞瘤和室管膜瘤的前瞻性及单中心研究中，客观缓解率普遍≤6%，中位无进展生存期仅1–3个月，总生存期与历史对照相当，尽管安全性可接受（抗PD-1±抗CTLA-4治疗的相关≥3级不良事件发生率约15–25%）。与之相反，在胚系错配修复缺陷（MMRD）及更广泛的复制修复缺陷（RRD）/超突变队列中，PD-1阻断可产生具有临床意义的持久应答，包括恶性胶质瘤的完全缓解，2年总生存率接近50%，且常伴随延迟应答和假性进展。组织学特异性分析显示免疫构成存在显著差异：儿童胶质瘤可分为免疫“热”“改变”和“冷”亚型；髓母细胞瘤多呈PD-L1低表达，以B7-H3和髓系程序为主；生殖细胞肿瘤和部分鞍区肿瘤也可检测到检查点分子表达。证据质量受限于样本量小、异质性强及多为非比较性设计。结论：ICI在未筛选的儿童中枢神经系统肿瘤中安全性可控但疗效有限，持久获益主要见于RRD/超突变生物学特征及可能的PD-L1高表达亚组（如部分低级别胶质瘤和中枢神经系统生殖细胞肿瘤[CNS-GCT]）。未来试验应采用生物标志物驱动策略，并将ICI与免疫启动联合方案（如放疗、表观遗传调节剂、节拍化疗）联用以将“冷”肿瘤转化为应答者。
引言
儿童中枢神经系统肿瘤已成为儿童癌症相关死亡的首要原因，亟需开发新型有效治疗手段。靶向PD-1/PD-L1或CTLA-4的检查点阻断疗法可通过激活抗肿瘤T细胞应答，已重塑成人黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种实体瘤的治疗格局。然而，该疗法在成人和儿童中枢神经系统肿瘤中的转化应用均仅取得有限成功，其机制与临床挑战包括：肿瘤平均突变负荷更低、表观遗传与抗原谱独特、抑制性髓系免疫细胞招募增强，以及中枢神经系统免疫应答受严格解剖与免疫调控限制。值得注意的是，存在例外情况——复制/错配修复缺陷（RRD/CMMRD）儿童肿瘤因超突变产生充足新抗原，可实现有效免疫识别。新兴研究表明，儿童脑肿瘤免疫微环境并非均一“冷”表型或无抗肿瘤潜力：单细胞测序显示儿童脑肿瘤内存在克隆扩增且具有效应特征的CD8和CD4 T细胞，新抗原特异性T细胞基因特征与患者更好预后相关；同时，儿童中枢神经系统肿瘤的免疫构成分析证实髓母细胞瘤常缺乏免疫活性且PD-L1水平低，这解释了未筛选队列中免疫检查点抑制剂单药疗效不佳的原因。儿童RRD脑肿瘤均为超突变或微卫星不稳定（MSI）高状态，并伴有密集T细胞浸润，为检查点阻断提供了生物学依据。早期儿童联合策略也在探索中，例如纳武利尤单抗联合节拍化疗的安全性导入研究已在儿童和青少年中证实可行性，支持通过“启动”免疫微环境优化试验设计。本研究旨在通过系统评价整合所有ICI用于儿童中枢神经系统肿瘤的临床证据，明确其在不同组织学与分子亚型中的疗效信号与安全性特征，为未来临床试验设计提供依据。
方法
本研究严格遵循PRISMA 2020指南开展并报告。预先制定的方案明确了研究目标、纳入排除标准、结局指标、数据管理计划与分析流程。由于仅纳入已发表的去标识化数据，无需机构审查委员会批准及患者知情同意。研究人员检索PubMed/MEDLINE、Embase和Scopus数据库自建库至2025年9月17日的英文文献，检索策略结合医学主题词（MeSH/Emtree）与自由词，覆盖三个核心概念：儿童人群、原发性中枢神经系统肿瘤（含胶质瘤/弥漫性内生型脑桥胶质瘤[DIPG]/弥漫性中线胶质瘤[DMG]、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、松果体母细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤[ATRT]/胚胎性肿瘤伴多层菊形团[ETMR]、颅咽管瘤）、免疫检查点抑制（PD-1/PD-L1、CTLA-4及药物通用名），采用截词检索与英美拼写变体，未设置日期或研究类型限制。初检共获得479条记录，去重后剩余386篇进行标题/摘要筛选，由两名研究者独立使用Covidence软件完成，分歧通过共识解决。排除标准包括非中枢神经系统原发肿瘤、仅成人人群、干预措施非免疫检查点抑制剂、无可提取临床结局、仅聚焦临床前/动物模型研究。剩余127项研究进入全文评估，最终40项符合纳入标准：患者年龄≤21岁、明确诊断原发性中枢神经系统肿瘤、接受过免疫检查点抑制剂治疗、报告可可靠提取的临床疗效和/或毒性结局。数据提取内容包括肿瘤组织学与分子亚型、临床场景（初诊vs复发/进展）、患者年龄、ICI药物与给药方案、既往及合并治疗（手术、放疗、全身化疗/靶向治疗）及皮质类固醇暴露、客观缓解与疾病控制终点、无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）、免疫相关不良事件。生物标志物定义采用各原始研究的判定标准：PD-L1阳性指达到研究指定阈值（多采用免疫组化[IHC]肿瘤细胞比例评分，常见阈值为≥1%，少数为≥5%或≥10%，部分研究纳入免疫细胞评分或联合评分）；TMB-high指达到研究定义的体细胞突变负荷升高阈值（基于全外显子测序或靶向二代测序[NGS] panel，单位为突变/兆碱基[mut/Mb]或外显子错义单核苷酸变异数），因检测方法、panel大小与评分标准存在差异，不同研究间的PD-L1阳性与TMB-high状态不可直接比较，仅作描述性解读。鉴于纳入研究多为单臂早期探索性试验、回顾性队列等非比较性设计，未采用正式偏倚风险工具（如ROBINS-I、QUIPS）评估，而是定性描述各研究结果的方法学局限性，包括样本量小、缺乏对照组、开放标签结局评估、适应症混杂等。
结果
研究筛选与特征
经PRISMA流程筛选后，最终纳入40项研究，涵盖多队列前瞻性试验、篮子试验、儿科剂量递增/扩展研究、单中心系列、病例报告及生物标志物转化研究，涉及DMG/DIPG、HGG/胶质母细胞瘤、MB、EPN、中枢神经系统生殖细胞肿瘤（CNS-GCT）及部分非恶性鞍区病变。
未筛选人群的疗效：前瞻性试验
在未筛选儿童中枢神经系统人群的前瞻性研究中，单药或双药免疫检查点抑制剂的客观缓解罕见，中位无进展生存期较短。CheckMate-908试验评估了纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗在多个初诊与复发队列中的疗效：弥漫性内生型脑桥胶质瘤队列的中位总生存期分别为11.7个月（纳武利尤单抗单药）与10.8个月（联合组），≥3级治疗相关不良事件发生率为14.1%（单药）与27.2%（联合）；复发/进展性高级别胶质瘤的中位无进展生存期为1.7个月（单药）与1.3个月（联合）；髓母细胞瘤为1.4个月（单药）与2.8个月（联合）；复发/难治室管膜瘤为1.4个月（单药）与4.6个月（联合）。所有队列均未观察到总生存期获益，预设探索性分析也未证实PD-L1在该人群中的预后价值。需注意不同队列的治疗线数、既往/合并治疗（如放疗、全身化疗、皮质类固醇暴露）存在差异，可能影响影像学与生存终点，跨研究比较需谨慎。
未筛选人群的疗效：回顾性/单中心研究
单中心回顾性数据进一步支持未筛选中枢神经系统疾病的ICI活性有限。一项2014–2022年的单中心回顾性系列纳入50例儿童/年轻成人患者（中位年龄14.5岁，40%为中枢神经系统肿瘤），超说明书使用抗PD-1/PD-L1治疗，总体疾病控制率为42%（1例完全缓解、2例部分缓解、18例疾病稳定），中位无进展生存期2.1个月（95%CI 1.4–4.1），中位总生存期9.7个月（95%CI 4.1–18.9）。另一项早期单中心纳武利尤单抗治疗复发儿童中枢神经系统肿瘤的研究（n=19，含HGG、EPN、MB等）仅记录到3例部分缓解，部分患者出现疾病稳定；PD-L1阳性肿瘤的总生存期有延长趋势（13.7周vs 4.2周，未校正p=0.08），但未达统计学显著性。综上，在无生物标志物筛选的试验与临床队列中，客观缓解率普遍≤6%，中位无进展生存期1–3个月，DIPG/HGG的总生存期<1年，与难治性疾病自然史一致，凸显生物学生物标志物筛选与联合策略的必要性。
生物标志物富集人群的疗效
ICI的最大获益见于胚系错配修复缺陷（MMRD）及更广泛的复制修复缺陷（RRD）状态。一项富集RRD病例的儿童超突变纳武利尤单抗前瞻性试点研究显示，应答常延迟出现且假性进展常见，方案允许在临床表现稳定的情况下超越初始影像学进展继续治疗，减少了过早停药（仅2例提前停药）。2年总生存率接近50%，应答富集于超高突变及MSI/插入缺失丰富的肿瘤。一项基因组学优先的国际队列研究同样发现，胚系复制修复缺陷儿童肿瘤接受检查点阻断后可获得具有临床意义的持久应答，生存获益集中于DNA聚合酶ε（POLE）、DNA聚合酶δ1（POLD1）校对缺陷及双等位MMRD（bMMRD）亚型，共记录到6例完全缓解与9例部分缓解。KEYNOTE-051试验中限定为微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤的儿童队列（n=7，6例为中枢神经系统原发）中，帕博利珠单抗的客观缓解率为0%（95%CI 0–41），疾病控制率为14%（95%CI 0–58），中位无进展生存期1.7个月（95%CI 0.4–未达到），中位总生存期7.7个月（95%CI 1.9–未达到）；但值得注意的是，1例胶质母细胞瘤患者在初始进展后出现完全缓解（符合iRECIST标准的延迟应答），提示即使早期客观缓解率低，仍可能存在孤立的持久获益。
组织学特异性生物标志物
弥漫性中线胶质瘤（DMG）的临床病理分析显示不同亚型的PD-L1表达存在差异，整体CD3+/CD8+浸润稀疏，支持其基线呈免疫“冷”表型，自发免疫启动有限。儿童胶质母细胞瘤中，错配修复改变较成人更常见，可通过常规MMR免疫组化识别，为RRD导向免疫治疗提供候选人群；多组学分析显示PD-L1表达与OLIG2（r=0.61，p<0.01）、p53（r=0.57，p<0.05）正相关，与Ki-67无相关性（r=0.38，p>0.05），提示其生物学特征与成人胶质母细胞瘤不同。495例儿童胶质瘤的转录组分析鉴定出三种免疫亚型：免疫热（IS-I）、免疫改变（IS-II）与免疫冷（IS-III），巨噬细胞是最主要的浸润细胞，其次为T细胞；免疫热肿瘤的检查点基因表达更高，总生存期最优，CBTT训练队列中IS-I、IS-II、IS-III的中位总生存期分别为29.8年、19.2年、14.5年（p<0.01），ICGC验证队列中分别为>18年、13.3年、1.99年（p<0.01）。髓母细胞瘤多数呈基线PD-L1低表达（≤1%阳性细胞），不同分子亚组的诱导能力存在差异，SHH亚型诱导能力较高，Group 3/4亚型基线表达最低；独立队列研究显示其生存与PD-L1单独无关，而与细胞毒性效应分子（如颗粒酶B+细胞毒性T淋巴细胞密度，p=0.015）及SerpinB1阴性相关，另有研究发现B7-H3（CD276）而非PD-L1在髓母细胞瘤中高频表达（尤其Group 4亚型，p=0.02），且与CD3+浸润减少（p=0.041）、γδ T细胞减少（p=0.002）相关，提示髓母细胞瘤的免疫逃逸更多依赖非PD-1轴与髓系程序。室管膜瘤的回顾性经验显示，复发患儿多采用个体化挽救方案（含疫苗与检查点抑制剂的多模式治疗），明确的ICI持久应答仍少见，但生物标志物引导的选择正逐渐应用。一项韩国人群研究显示，儿童恶性脑肿瘤（含MB、EPN、HGG、ATRT）中PD-1/PD-L1表达模式与生存无关，按组织学分层后的OS比较log-rank p值分别为p=0.91（ATRT）、p=0.98（EPN）、p=0.97（HGG），凸显静态PD-L1免疫组化在儿童中的弱预后价值。中枢神经系统生殖细胞肿瘤中，79%的生殖细胞瘤与约57%的非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（NGGCT）呈PD-L1阳性（肿瘤细胞 cutoff>1%），96%的生殖细胞瘤与86%的NGGCT存在PD-1阳性淋巴细胞浸润，绒毛膜癌成分的PD-L1染色最弥漫。垂体腺瘤与乳头状颅咽管瘤虽为非恶性肿瘤，也可见PD-L1表达与CD8+T细胞浸润，且儿童乳头状颅咽管瘤的PD-L1表达显著低于成人（p<0.01），伴有独特的髓系/固有免疫特征（CD38更高，p<0.01；S100A8/A9、MPO更高，p<0.01），提示儿童与成人的免疫微环境约束存在差异。
ICI在儿童神经肿瘤学中的安全性
CheckMate-908试验中，纳武利尤单抗单药与联合组的≥3级治疗相关不良事件发生率分别为14.1%与27.2%，未发现新的儿童安全性信号。真实世界数据显示免疫相关不良事件发生率为44%（≥3级占20%），无治疗相关死亡，且免疫相关不良事件的发生与较好结局存在一定相关性。KEYNOTE-051的儿科MSI-H队列中，3/7参与者发生治疗相关不良事件，1/7发生3–4级事件（淋巴细胞计数下降、发热），无致死性不良事件。儿童1–2期非中枢神经系统数据显示纳武利尤单抗总体耐受性良好，最常见不良事件为贫血与疲劳，剂量确认阶段无剂量限制性毒性，推荐2期剂量为3 mg/kg每2周，为神经肿瘤学联合设计提供参考。
正在进行的前瞻性研究
INFORM2 NivEnt试验采用无缝设计（1期3+3剂量递增，2期篮子试验），纳入复发/难治高风险儿童/青少年实体瘤与中枢神经系统肿瘤，使用纳武利尤单抗3 mg/kg每2周联合恩替诺特（entinostat）2或4 mg/m2每周，采用贝叶斯早期无效停止规则，计划最大样本量为128例。该试验实现了生物标志物筛选（TMB>约100个错义单核苷酸变异/外显子、PD-L1 mRNA高表达、MYC/MYCN扩增）与为期一周的表观遗传“启动”后再行检查点阻断，体现了HDAC抑制剂与PD-1抑制剂在儿童肿瘤中的协同机制。
讨论
现有研究证据显示，PD-1/PD-L1或CTLA-4单药阻断在未筛选儿童中枢神经系统肿瘤中获益有限，安全性总体可控但疗效罕有超越历史基准。CheckMate-908作为该人群中规模最大的抗PD-1±抗CTLA-4单药研究，在5个队列（含初诊DIPG、复发高级别胶质瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤）中均未观察到生存获益，初诊DIPG的中位总生存期接近历史预期（约11–12个月），复发队列的无进展生存期均较短，探索性相关研究进一步证实此类肿瘤缺乏细胞毒性T细胞浸润（仅4例HGG的CD8+表达>1%），强化了“冷”表型特征，支持领域从经验性检查点单药向生物富集入组与合理联合策略转变。
单药检查点阻断的障碍
儿童中枢神经系统肿瘤的多个生物学特征使其难以从ICI治疗中获益：对儿童新鲜脑肿瘤标本的系统免疫表型分析显示，浸润淋巴细胞上PD-1/PD-L1表达低、T细胞克隆扩增受限，且免疫浸润与分级、突变负荷、生存均无一致相关性，提示其抗肿瘤免疫应答有限；髓母细胞瘤被描述为“免疫荒漠”，PD-L1与T细胞基因特征极低。这些证据共同表明，许多儿童肿瘤既缺乏抗原景观，也无效应细胞支持，若无免疫启动，检查点治疗难以成功。纳武利尤单抗联合节拍化疗的早期联合策略（如环磷酰胺/长春碱、卡培他滨或多药联合）弥补了单药与前瞻性中枢神经系统试验的不足，证实了免疫启动骨干方案的可行性。平行生物标志物研究持续解析组织学差异：PD-L1与T细胞模式在儿童胶质瘤、垂体病变、颅咽管瘤中存在差异，且与成人不同。这些数据与RRD的强证据共同支持精准策略：首先富集超突变/特征阳性肿瘤，再针对免疫“冷”疾病采用机制匹配的联合方案。
超突变/RRD疾病应答的解读
与之相反，复制/错配修复缺陷（RRD/dMMR）儿童肿瘤（含相当比例中枢神经系统肿瘤）具有独特的免疫学特征，若被正确识别，可从PD-1阻断中获得有意义且持久的获益。在生物学层面，胚系错配修复缺陷（CMMRD）导致超高突变与微卫星插入缺失特征，增加新抗原性并可炎症化肿瘤微环境；基因水平差异影响表型，胚系MLH1/MSH2变异比PMS2/MSH6变异导致更早、更具侵袭性的临床进程。临床上，一项限定入组为高TMB和/或MMRD儿童肿瘤的前瞻性试验显示，纳武利尤单抗的最佳总体缓解率达50%，包括恶性胶质瘤的持久完全缓解，2年总生存率约50%，延迟免疫应答与假性进展尤为突出。CMMRD相关胶质瘤的病例与早期队列经验也支持抗PD-1的活性，同时强调需采用类固醇节俭管理与免疫应答适应性影像评估。综上，建议在儿童HGG诊断与复发时常规开展MMR免疫组化与分子检测，以早期识别RRD生物学特征。
临床实践中，已发表的儿科RRD/CMMRD经验与当代试验范式通常将PD-1阻断整合至根治性治疗的早期阶段：最大安全切除后行局部放疗，尽可能采用类固醇节俭策略，抗PD-1常在放疗期间或结束后不久启动，并作为维持治疗直至疾病进展或不可耐受毒性。鉴于超突变胶质瘤接受PD-1阻断后常出现延迟应答与放射性假性进展，试验常纳入免疫适应性应答标准（iRANO/iRECIST），并允许临床稳定患者在初始影像学进展后继续治疗。
KEYNOTE-051的经验强调了重要细节：即使在“免疫原性”标签（如MSI-H）下，儿童中枢神经系统肿瘤的行为也可能不同于成人胃肠道癌。该儿科MSI-H队列（n=7，6例为中枢神经系统原发）按RECIST标准客观缓解率为0%，疾病控制率14%；但值得注意的是，1例胶质母细胞瘤患者在初始进展后出现延迟完全缓解，持续缓解的同时继续接受帕博利珠单抗治疗。这种免疫适应性续贯治疗后出现的晚期肿瘤消退模式，与超突变纳武利尤单抗试点中的延迟应答一致，也强调iRANO一致性试验设计与临床规范（如安全前提下超越首次iUPD继续治疗）在儿童神经肿瘤免疫治疗中的重要性。
在未富集环境中，单中心系列证实ICI安全性可控但活性有限。一项单中心回顾性研究纳入10例接受纳武利尤单抗治疗的复发脑肿瘤儿童，仅观察到3例短暂部分缓解（多位于原发部位，其余部位进展），PD-L1阳性或更高TMB肿瘤的总生存期更长。更大规模单中心超说明书用药审计显示，儿童实体瘤与中枢神经系统肿瘤的总体疾病控制率约37%，客观缓解率低；约半数患者出现免疫相关不良事件，且与临床获益存在一定共趋势。阿维鲁单抗的儿科1期剂量递增研究也证实其可行性，不良事件多为低级别，但未观察到中枢神经系统肿瘤的一致疗效信号。这表明检查点抑制剂可安全用于儿童（包括既往接受过颅脑放疗者），但除非肿瘤生物学特征有利，否则治疗窗较窄。
可行的前进路径
常规、早期识别超突变与复制修复缺陷
临床上，CMMRD给儿童带来沉重的肿瘤负担，中枢神经系统肿瘤是其最常见的肿瘤类型，且发病与生存存在基因依赖性差异。鉴于儿童胶质母细胞瘤较成人更常携带MMR改变，且常规MMR免疫组化可快速分诊候选者，一线诊断应包含MMR免疫组化，并在可行时开展肿瘤-正常配对测序，进行TMB、MSI与突变特征分析。一旦确认RRD生物学特征，PD-1阻断可为恶性胶质瘤带来持久疾病控制；但试验设计必须预判延迟应答与假性进展。
影像现象与延迟获益
在超突变/RRD队列中，研究者强调免疫相关应答模式（包括假性进展与晚期转化为应答）的普遍性，需采用iRECIST一致的评估标准。儿科超突变试点研究报道了频繁的假性进展与持续治疗下的延迟最佳应答；KEYNOTE-051儿科MSI-H队列记录了胶质母细胞瘤在初始进展后出现的完全缓解。这些模式虽不适用于标准早期客观缓解率终点，但一旦实现则临床获益持久。CMMRD队列的家族报告也记录了抗PD-1在多种肿瘤中的长期获益，强化了RRD综合征对检查点阻断的生物学敏感性。实践中，分子引导的单病例经验也支持在应答延迟或非典型时，多学科解读影像与生物标志物。
通过免疫启动联合将“冷”肿瘤转为“热”肿瘤
放疗、溶瘤病毒疗法、节拍化疗与疫苗可增加抗原释放、增强抗原提呈或重塑髓系/淋巴系平衡向抗肿瘤免疫倾斜。例如，儿童溶瘤HSV-1疗法（G207）可诱导活跃的CD8+浸润，但同时上调肿瘤微环境中的PD-1/PD-L1、CTLA-4与IDO，为溶瘤病毒联合检查点阻断提供了机制依据。同样，一项纳入DIPG儿童的真实世界队列研究显示，新城疫病毒、热疗与树突状细胞疫苗的多模式免疫治疗方案可行且安全，非随机比较中中位总生存期（初治联合时约14.4个月）优于历史系列，支持进一步研究免疫原性启动后序贯或联合ICI。儿童低级别胶质瘤的肽疫苗研究显示，血液中稳健的T细胞活化特征与更深、更持久的影像学应答相关，提示免疫监测可帮助识别应答者并优化给药方案。这些启动策略应纳入下一代生物标志物筛选试验，整合类固醇节俭政策、标准化iRANO触发标准与相关性免疫分析。
靶向替代的、发育相关的免疫检查点与抗原
儿童肿瘤免疫图谱与成人不同：髓母细胞瘤中经典PD-1/PD-L1信号常缺失，髓系程序与非PD-1检查点可能占主导，B7-H3常呈高表达。这些发现支持开展B7-H3导向抗体或CAR-T细胞、LAG-3/TIGIT阻断、巨噬细胞重编程药物的试验，可与ICI联合以应对谱系特异性免疫逃逸。
特殊情况：生殖细胞肿瘤与垂体肿瘤
中枢神经系统生殖细胞肿瘤的部分系列显示PD-L1表达频繁与炎性浸润，已有散在儿童病例报告检查点抑制剂的疾病控制，但仍缺乏稳健的中枢神经系统特异性前瞻性数据，应答也不一致。垂体肿瘤在儿童中罕见，已有PD-L1与CD8+浸润的记录，为难治性病例的选择性应用提供了假设，但尚未获得改变临床实践的证据。
安全性、神经毒性与支持治疗
儿童研究与真实世界系列中，ICI的安全性特征可接受，但需警惕免疫相关毒性（包括内分泌病变，较少见的神经毒性），需多学科管理与明确算法，避免在疑似假性进展时过早停药。类固醇节俭策略至关重要，因其会损害T细胞功能并可能削弱ICI疗效；CheckMate-908允许低剂量类固醇，但仍观察到T细胞浸润差与临床获益极少。
影像/活检陷阱与操作相关考量
超突变胶质瘤接受PD-1阻断时常出现延迟应答与假性进展，必须使用免疫适应性标准（iRANO）并在宣布治疗失败前进行多学科解读。此外，神经外科与介入创新需与免疫治疗谨慎整合：病例系列描述了重度预处理儿童高级别肿瘤（含1例接受ICI者）在激光间质热疗（LITT）后短期内出现沿针道的肿瘤播散，提示需理解消融、放疗与检查点阻断如何重塑局部微环境与白质边界。
当前证据的局限性
本综述纳入的研究多为异质性非随机设计与描述性研究，未对所有报告应用正式的工具化偏倚风险评估，而是按证据类型定性描述方法学局限。大多数干预性研究为单臂、开放标签且多在重度预处理人群中开展，易受适应症混杂与选择偏倚影响；回顾性系列同样存在基线特征不完整与未测量混杂因素的限制，这些特征限制了因果推断与荟萃分析的可行性。临床终点及其测量在不同研究中差异显著：应答标准涵盖RECIST/iRECIST至RANO/iRANO，扫描时间与中心审核很少标准化；免疫应答动力学（如假性进展与晚期转化）常被遗漏，可能降低早期客观缓解率并
