一种利用镍和铝的双金属策略来实现N-杂环配位

《Chemical Communications》：A dual-metal strategy for N-heterocycle coordination using nickel and aluminum

我们提出了一种新的两亲性P–Al配体，该配体可以预先排列氮杂环以进行镍的配位，从而形成明确的共活化复合物。这些复合物通常是氮杂环升级过程中提出的中间体，但实际观察到的情况很少。含有氮的杂环在生物活性分子中非常普遍，据统计，2013年至2023年间，大约82%的FDA批准药物中含有氮杂环。选择性功能化这些特殊结构一直是合成化学的核心目标，尤其是由于实现位点选择性的C–H键活化非常困难。过渡金属催化的C–H键活化提供了一个有前景的方法，然而氮杂环的固有路易斯碱性往往导致非生产性或选择性较差的结果。

深入了解底物的配位行为对于扩展杂环功能化策略至关重要。关键的机制问题是：底物是如何被活化的？配体的作用是什么？几何限制如何影响产物的形成？这些问题构成了配体和催化剂设计的核心。一种新兴策略是使用异金属复合物，其中主族路易斯酸与过渡金属催化剂协同作用来活化底物。在这样的系统中，路易斯酸（例如三价铝物种）可以将氮杂环固定在一个特定的方向上，从而便于相邻的过渡金属进行选择性配位。

在这一领域取得的进展表现在使用三价铝添加剂作为“催化混合物”的组成部分，其中铝和过渡金属（通常是镍）协同作用来共同活化特定的底物。虽然铝、镍和L型供体配体（如卡宾和膦）的混合物已被证明对氮杂环的升级催化有效，但底物在两种金属的配位体系中都被明确表征的例子却很少。一个值得注意的例外是Yap及其同事在2010年的研究，他们报道了一个Ni(0)–Al(iii) η2-吡啶中间体的晶体结构，显示了Ni(0)与吡啶π系统的事实上N–Al给电子相互作用。这种双重活化方式阻止了吡啶作为σ-供体的常见配位模式，并被证明在杂芳基底物的选择性对位炔基化反应中具有催化相关性。

图1 化学反应示意图
(a) {Ni,Al}共同催化吡啶的升级反应；(b) 一个共活化中间体的例子。尽管{Al, Ni, 和 L型配体}的混合体在氮杂环功能化中得到了应用，但将这三个组分（Ni(Ln), Al, 底物）结合在一起会带来显著的熵成本，通常需要高浓度的铝添加剂。含有供体（如膦）和悬挂式路易斯酸的两亲性配体降低了底物活化的障碍。对于{Ni,Al}异金属配体来说，所谓的两亲性配体由于协同导向作用而表现出更好的选择性和反应性。这种骨架的实现使得使用传统配体结构难以实现的催化转化成为可能，包括非传统的C3选择性吡啶烯烃化反应。

在这里，我们报道了一种新型的铝-磷两亲性配体的分离和表征，这种配体能够实现协同的η2-吡啶/喹啉配位。这种独特的结合模式源于次级球层中的三价铝路易斯酸与镍(0)中心之间的协同作用。利用这一对配体，通过镍-二膦模板实现了杂环的双重活化，该模板包含一个次级配位球层的路易斯酸。作为引入膦和烷基麟功能的合适宿主，选定了磷电极子1。1中的极化P–I键在-78°C下容易与o-溴化苯基镁反应，生成2，2带有三个庞大的叔丁基和一个适合引入路易斯酸的邻位苯基溴化物位点。全氟芳基环显著增强了路易斯酸性，因此选择了{Cl–Al(C6F5)2}2作为烷基麟的伴侣。为了促进锂卤素交换，2与1当量的n-BuLi在室温下反应。加入0.5当量的{Cl–Al(C6F5)2}2后，反应颜色停止，过滤后得到无色的油状物3，产率为81%。值得注意的是，尽管尝试了多次纯化，包括改变溶剂系统和结晶条件，化合物3仍无法以100%的纯度分离出来，并且含有一些含有-P(tBu)2的杂质（见图S3）。然而，它仍然是配位复合物的宝贵前体，其独特的溶解度特性使得纯化过程更为简单。通过大气压化学电离质谱（APCI-MS）检测到[M]+信号，m/z = 713.211（计算值 = 713.210，对于C33H38AlF10P2）。通过31P{1H}核磁共振（NMR）谱谱，还观察到了两个双峰，比例为1:1，分别位于δP = 37.4和1.13 ppm（JP,P = 39.3 Hz）；值得注意的是，由于分子内的P–Al相互作用（由于27Al核的四极性质），上移的信号明显变宽。19F{1H} NMR谱进一步支持了加合物的形成，对位和间位芳基氟原子之间的距离接近（Δp,m = 8.2 ppm）。通过苯甲基CH2质子的明显分裂，进一步证明了五元-P–(C)3–Al环的形成，这些质子表现为δH = 3.21和2.63 ppm处的两个双峰（2JH,H = 16.4 Hz）。这些峰与前体2中的峰有显著差异，前体2中的苯基信号在δH = 2.93 ppm处重叠。

3中的路易斯酸-碱相互作用非常稳定。对开环和闭环形式的计算分析显示，环闭合形式的能量差ΔG° = ?22.6 kcal mol?1，有利于闭环产物。利用铝能够容纳超过四个配位原子的能力，我们考虑是否可以通过添加目标氮杂环来“启动”3中的环系统，从而形成五配位的铝加合物。在一个代表性的反应中，将化合物3与吡啶反应。当3与1.5当量的吡啶反应后，31P{1H} NMR谱观察到两个新的信号，分别位于δP = 37.3和?1.10 ppm；归属于P–(C)3–Al臂的信号从1.12 ppm轻微移动，这与铝配位环境的改变一致，形成了3-吡啶（见图2）。尽管添加了过量的杂环，31P NMR谱的宽度和1H NMR谱中立体异构CH2基团的持久存在，都支持了3-吡啶中P–Al相互作用的维持。值得注意的是，3在较弱的供体溶剂THF中的溶解也会导致31P NMR共振峰的类似移动（δP = 36.6和?3.4 ppm），这表明形成了3-THF加合物。对于THF，这种反应在真空条件下是可逆的，复合体3可以恢复；而对于吡啶，即使施加真空，3-吡啶也会持续存在。将3与过量的吡啶长时间接触会导致分解，生成不含铝的产物（一个含有苯基悬挂基团的二膦配体）。

合成途径指向铝功能化的二膦2及其与镍(0)的配位。ΔG°值是使用DLPNO-CCSD(T)计算的（见补充信息）。形成3-吡啶和3-THF在热力学上是自发的（ΔG° = ?26.4 kcal mol?1对于吡啶（3-吡啶），ΔG° = ?22.4 kcal mol?1对于THF（3-THF））。两种产物的优化结构都显示了一个畸变的三角双锥形铝杂环烷结构，其中三个X型配体分布在赤道位置，两个给电子供体占据了两个轴向配位位点。在加合物形成后，P–Al键的长度从2.432 ?分别延长到2.621 ?和2.593 ?。这一结果支持了我们的假设：向3中添加L型供体会削弱P–Al相互作用。接下来我们研究了金属化反应。正如3的稳定性所暗示的，它与[Ni(COD)2]（COD = 1,5-环辛二烯）在C6D6中的组合没有反应性。鉴于3倾向于与像THF这样的弱供体配位，我们考虑是否可以通过供体诱导环打开。因此，在存在1当量的吡啶的情况下重复了上述反应，生成了原位的3-吡啶。向这个混合物中添加[Ni(COD)]2后，通过31P{1H} NMR谱观察到两个信号，分别位于δP = 79.7和56.7 ppm（JP,P = 58.5 Hz）。通过LIFDI-MS确认了吡啶的配位和COD在镍上的解离，观察到一个[M]+信号，m/z = 849.179（计算值 = 849.180，对于C38H42NAlF10NiP2+），其同位素模式合适。这种化合物被鉴定为4-吡啶，其化学位移与Fryzuk合成的相关η2-键合芳基二膦复合物相似，后者的31P峰位于δP = 79.5和40.2 ppm（JP,P = 102.9 Hz）。值得注意的是，4-吡啶可以存在六种可能的异构体：其中两种是η2-N,C型，四种是η2-C,C型。这些异构可能性在下面有详细讨论。在处理后，4-吡啶的1H NMR谱显示了在δH = 4.21和3.71 ppm处的宽峰，都显著高于典型的吡啶1H环境（在C6D6中为δH = 6.66–8.53 ppm）。另外三个共振（总共五个）包括一个在δH = 5.26处的多重峰，以及在δH = 6.40和8.43 ppm处的宽化向下移动的峰，这些峰通过1H–1H COSY NMR谱显示出明显的耦合。这些峰被归属于主要的吡啶结合异构体，与第二个次要组分配对，后者具有相似的化学位移（见图3a中的1D TOCSY NMR谱）。使用吡啶-d5验证了这些五个信号是来自吡啶的，得到了4-pyr-d5，其31P特征与之前的描述相同。

(a) 一维1H TOCSY选择性照射实验；(b) 吡啶环行走异构体的优化；(c) 检验Ni和Al的作用。ΔG°值以kcal mol?1为单位，使用DLPNO-CCSD(T)计算（见补充信息）。总的来说，这些特征与镍(dπ)向吡啶(CC)π*的强烈反向捐赠一致，这种相互作用是由铝介导的。这一假设还得到了4-pyr-d5与游离吡啶之间没有观察到交换的进一步支持。尽管使用镍的杂环升级反应及其在吡啶功能化反应中的中间体角色非常普遍，但像这样的晚期金属η2-吡啶复合物的例子极为罕见。尽管我们尽了最大努力，仍无法获得4-pyr的X射线质量晶体，因此使用计算化学来评估结构可能性。虽然这排除了明确的鉴定，但我们的NMR光谱（对称性/化学位移）和计算数据（能量）表明η2-C4-C5和η2-C3-C4几何结构是最可能的（见图3b）。实际上，鉴于Ni(diphosphine)框架中的固有不对称性，存在六种可能的吡啶结合异构体，每种都显著破坏了吡啶的芳香性。通过任意指定η2-N1-C2几何结构的能量为0 kcal mol?1，顺时针方向的几何移动会循环通过5/6种可能的异构体，其中η2-C4–C5异构体是全局最小值。对于η2-C4–C5异构体，Ni结合的C–C键延长到了1.446 ?（见图3b）。相比之下，游离吡啶及其与Al(C6F5)2Et的加合物的优化结构显示了与芳香性质一致的均匀键长（吡啶：C–N = 1.342 ?，C–C = 1.398, 1.395 ?；吡啶–Al(C6F5)2Et：C–N = 1.35 ?，C–C = 1.39, 1.40 ?）。为了评估Ni和Al对底物活化的单独贡献，我们还优化了一个结构，其中吡啶以η2-C4–C5形式与Ni结合，但不包含Al。虽然这种物种也显示了去芳香化，但其C–N键较短（1.377, 1.319 ?），与η2-C4–C5 4-pyr中的键长（1.393, 1.345 ?）相比，表明两种金属中心都有协同活化作用。将范围扩展到不太对称的杂环，我们接下来评估了3与喹啉的反应性。与吡啶不同，喹啉可以产生一系列两个异构体，这些异构体在喹啉N杂环的位置（它是顺式还是反式）相对于P-Al含有臂的位置上有所不同（见图4）。通过任意指定顺式η2-N1–C2几何结构的能量为0 kcal mol?1，从顺式η2-N1-C2顺时针移动到顺式η2-C4-C5显示顺式η2-N1–C2是最小值，而顺式η2-C4-C5异构体是全局最大值（+ 10 kcal mol?1）；η2-C5-C6和η2-C6-N1异构体没有进行建模，因为它们包括Ni与环连接碳之间的相互作用（这会消除相邻苯环的芳香性，从而产生能量惩罚）。方案4：

喹啉环行走异构体的优化。ΔG°值以kcal mol?1表示，使用DLPNO-CCSD(T)方法计算（见补充信息SI）。n.d. = 未确定/未找到。由于syn-η2-C2-C3异构体会收敛到更稳定的syn-η2-C1-C2异构体，因此未能找到其结构。尽管计算得出syn-η2-N1-C2和syn-η2-C4-C5异构体的能量较高（分别为+13.1和+15.9 kcal mol?1），但最终获得了最稳定的anti-η2-C3-C4异构体（-2.0 kcal mol?1）。多次收敛到anti-η2-C3-C4异构体结构表明，这种配位模式是势能面上的一个主要极小值。

在实验中，3、[Ni(COD)2]与喹啉的反应导致了颜色从黄色立即变为红色。通过31P{1H}核磁共振（NMR）光谱分析，发现了两个主要双峰，分别位于δP = 78.0和55.0 ppm（JP,P = 44.0 Hz），这些双峰被鉴定为5-quin的异构体；还观察到一个次要产物，其双峰位于δP = 86.3和60.9 ppm（JP,P = 39.0 Hz）（见方案5）。常压化学电离质谱（LIFDI-MS）证实了喹啉的参与，得到[M]+峰的质量数为m/z = 899.195（理论值也为899.195，对应分子式C42H44AlF10NNiP2）。1H NMR光谱进一步支持了5-quin的结构，显示出两个向高场移动的宽峰，分别位于δH = 4.73和3.86 ppm。这些共振峰通过1H–1H COSY NMR光谱显示出明显的分子内键耦合，并通过1H–31P HMBC NMR光谱显示出与P(tBu)(BnAl)臂的31P耦合。由于两种异构体的1H化学位移相似（包括次要异构体的δH = 4.90和3.92 ppm），可以推断该异构体可能是由于苯环分别位于分子的两侧而形成的。

3与喹啉和Ni(COD)2的反应：合成了一个新的两亲性二膦配体，该配体具有P–Al的配位作用。尽管这种配位作用很强，但引入N杂环后Al中心的路易斯加合物的稳定性降低，从而使得该配体能够与Ni(0)发生金属化反应。所得复合物中，N杂环以η2配位方式与镍结合。这些结果表明了一种新的方法，可用于有价值的N杂环的协同结合和活化。

利益冲突：

本文不存在需要声明的利益冲突。

数据可用性：

支持本文的数据已包含在补充信息（SI）中。补充信息包括实验细节、光谱数据和计算方法。详见DOI: https://doi.org/10.1039/d6cc01343k。

致谢：

作者感谢西安大略大学、安大略大学理事会授予M. W. D.的John C. Polanyi奖项、加拿大创新基金会（LOF-212442）、加拿大自然科学与工程研究委员会（发现基金，RGPIN-2020-04480（M. W. D.）和发现启动补充基金，DGECR-2020-00183），以及研究生奖学金（CGRS-D授予G. J.）对本文研究的资助。