精神分裂症患者在身体健康方面对运动和认知干预的不同反应：CORTEX-SP研究的结果

《European Journal of Sport Science》：Differential Responsiveness to Exercise and Cognitive Remediation in Physical Health in People With Schizophrenia: Results From the CORTEX-SP Study

　　**摘要**

非药物干预措施，如运动和认知修复，已在精神分裂症（SZ）患者中得到广泛研究，显示出有益效果，并支持其作为药物治疗的补充方法的作用。随着向精准医疗的转变，考虑个体反应的差异性变得尤为重要。因此，本研究旨在分析精神分裂症患者在运动或认知修复计划后，在身体组成、心肺功能（CRF）和睡眠质量方面的反应者比例。共有159名精神分裂症患者（平均年龄41±10岁）被随机分配到常规治疗组（TAU，n=53）、运动组（EX，n=59）或认知修复组（REHACOP，n=47）。使用标准化方法在干预前后评估了人体测量结果、CRF和睡眠效率。计算了典型误差（TE）以识别反应者。运动组在体重指数（21.2%）和脂肪质量百分比（20%）方面的反应者比例最高。运动组在CRF方面有显著改善（Δ=21.0%，p<0.001），其反应者比例显著高于REHACOP组和TAU组（p<0.001）。运动组的睡眠效率也显著提高（Δ=1.75%，p=0.004），其反应者比例同样最高（27.7%）。这些发现表明，运动是改善精神分裂症患者身体健康状况的特别有效策略。然而，认知修复可能仍通过支持维持运动参与和健康生活方式改变所需的认知资源而发挥补充作用。

**1 引言**

精神分裂症（SZ）是一种慢性且致残的精神疾病，与过早死亡率显著升高相关，主要原因是心血管疾病（Correll等人，2022年；Goldfarb等人，2022年）。尽管药物治疗取得了进展，但仅靠抗精神病药物不足以解决该人群中观察到的所有身体功能障碍。现有强有力的科学证据支持运动（Bull等人，2020年；Stubbs等人，2018年）和认知修复（Barlati等人，2025年；Sampedro等人，2025年）作为SZ的辅助治疗方法的有效性。研究表明，运动可以改善身体状况，特别是心肺功能（CRF），这是心血管健康的重要预测指标，同时还能减少心血管代谢风险因素（Firth等人，2020年）。尽管接受相同的运动剂量，但个体对运动的反应差异很大。这一现象突显了需要采用精准医疗方法，并更好地了解该人群中的反应者特征（Bouchard等人，2011年；Ross等人，2019年）。除了运动之外，认知修复作为一种基于证据的非药物策略也出现了，旨在改善SZ特有的认知缺陷（Vita等人，2024年）。这些缺陷，特别是在注意力、记忆和执行功能方面，与长期残疾和不良的功能结果密切相关（Vita等人，2021年）。最近的荟萃分析结果强调了认知修复在改善认知表现方面的有效性，支持将其纳入SZ治疗的临床指南中（Buonocore等人，2018年；Shu等人，2024年）。鉴于认知改善与功能能力、自主性和生活质量提升之间的强烈关联，这种方法尤为重要（Martini等人，2024年；McGuinness等人，2025年）。增强注意力、记忆和执行功能等领域有助于提高日常生活活动的参与度和社交参与度，从而减少功能残疾（Tulliani等人，2022年）。此外，更好的认知功能可能促进更健康的生活方式行为，如增加体力活动依从性和减少久坐行为，这对预防心血管代谢并发症和支持心血管健康至关重要（Qi等人，2023年）。这些发现与早期质疑认知修复临床效用的结论形成鲜明对比，反映了干预设计和结果评估方法上的进步（McGrath和Hayes，2000年）。总之，现有文献表明，运动和认知修复计划可以对精神分裂症患者的身体健康产生有益影响。尽管现有研究报道了平均改善效果，但不同运动干预措施之间的个体差异显著（Gallardo-Gómez等人，2023年；Rahmati等人，2025年）。这种差异表明存在不同的反应模式，一些个体表现出有意义的积极适应（“反应者”），而另一些个体则几乎没有或根本没有改善，在某些情况下甚至出现负面反应（“非反应者”）。环境和遗传因素被认为是个体差异的关键因素；然而，抗精神病药物和不健康生活方式行为的影响——这两种因素在该人群中非常普遍——仍不清楚（Mann等人，2014年）。传统的统计方法侧重于平均差异，无法准确捕捉个体对干预的反应，导致解释上的空白（Bouchard等人，2011年）。相比之下，新兴的统计方法，如使用标准差、对照组比较和典型误差（TE），提供了更可靠的工具来评估个体对标准化运动剂量的反应（Atkinson等人，2019年）。尽管这些方法具有潜力，但尚未在精神分裂症患者中得到广泛应用。因此，本研究旨在分析干预计划（监督运动[EX]、认知修复[REHACOP]和常规治疗[TAU]的效果，以及精神分裂症患者在身体组成、CRF和睡眠质量方面的反应者比例。基于先前的证据，我们假设运动组在CRF、身体组成和睡眠效率方面的改善将大于REHACOP组和TAU组；运动组的反应者比例将更高，尤其是在CRF方面；并且所有干预组之间都会观察到显著的个体差异，这支持了需要精准医疗框架的必要性。

**2 材料与方法**

**2.1 研究设计**

CORTEX-SP是一项随机、单盲（由医学专家评估精神病学变量）的对照实验试验（Clinical Trials.gov标识符）。该研究获得了自治区临床研究伦理委员会的批准（PI2017044），并在数据收集前获得了所有参与者的书面知情同意。基线测量后，参与者被随机分配到三个干预组之一：TAU对照组、EX组或REHACOP组。

**2.2 研究参与者**

2018年5月至2021年7月期间，共有159名非西班牙裔白人参与者（平均年龄41±10岁，男性n=128人，女性n=31人）参与了这项研究。图1展示了研究过程的流程图。所有参与者均来自为社区居民提供精神卫生服务的心理健康网络。根据《精神疾病诊断与统计手册》（第五版；DSM-5；美国精神病学协会，2013年）的诊断标准，这些患者符合精神分裂症的诊断标准。作为CORTEX-SP研究的一部分，还收集了其他临床特征，包括疾病持续时间、症状严重程度、药物治疗情况和临床环境（Tous-Espelosin等人，2021年）。记录并分类了所有给参与者的药物，按抗精神病药物类型分类（例如，阿立哌唑、氯氮平、帕利哌酮、奥氮平、喹硫平、氟哌啶醇、利培酮、齐拉西酮、左旋多巴嗪和鲁拉西酮）（Tous-Espelosin等人，2021年）。此外，根据定义的日剂量方法，使用氯丙嗪当量标准化了药物剂量（Tous-Espelosin等人，2023年）。这些变量被视为潜在的反应调节因素。参与者包括住院患者（46.3%）和门诊患者（53.7%）。住院患者在精神康复单元接受治疗，即将出院回到社区。研究的纳入和排除标准已先前发表（Tous-Espelosin等人，2021年）。

**2.3 测量**

研究测量在20周干预期之前（T0）和之后（T1）进行。用于评估身体组成、CRF和睡眠效率的程序已在先前的出版物中详细描述（Tous-Espelosin等人，2021年）。简要来说，身体组成，特别是脂肪质量百分比（FM%），是通过生物电阻抗分析（Tanita BF 350，美国伊利诺伊州阿灵顿高地）来评估的。CRF通过症状限制的心肺运动测试进行评估，该测试从40瓦开始，每分钟增加10瓦，使用电子制动自行车测力计（Lode Excalibur Sport，荷兰格罗宁根）来确定任务的峰值代谢当量（METpeak）。最后，通过三轴加速度计（ActiGraph GT3X+，ActiGraph LLC，美国佛罗里达州彭萨科拉）客观且连续地评估睡眠效率。参与者在非主导手腕上佩戴三轴加速度计，使用魔术贴固定，连续佩戴8天（每天24小时），除非在进行水上活动时。

**2.4 干预**

运动干预方案的详细描述已先前发表（Tous-Espelosin等人，2023年）。简而言之，参与者每周进行3次监督训练，持续20周。这些训练由社区设施中的合格运动专业人士进行。每次训练包括40分钟的核心训练部分，由低量和高强度间歇训练组成，总时间约为20分钟，高强度训练时间少于10分钟，使用固定自行车；随后是20分钟的阻力训练循环。骑行部分根据每个参与者的心率进行定制，目标是中等至高强度区间。阻力训练部分遵循一个循环系统，每个循环包含10种不同的练习。REHACOP组的干预方案也有详细描述（Sampedro等人，2023年）。参与者被分为9个小组，每个小组由4-8名患者组成。实施干预的临床团队接受了REHACOP方法的培训，确保所有组使用的材料和程序的一致性。每次训练持续60分钟，每周进行3次，持续20周。在REHACOP干预期间，提供了以下模块：注意力、学习和记忆、语言、执行功能、社会认知、社交技能和功能技能单元。此外，在前四个单元中还训练了处理速度。在项目期间，没有对参与者进行额外的认知干预。TAU组的参与者参加了与其他两组相同频率和持续时间的职业活动课程。通过根据TE将参与者分类为反应者或非反应者，分析了他们对EX、REHACOP和TAU干预的反应的个体差异。计算了以下变量的TE：体重指数（BMI）、FM%、METpeak和睡眠效率。计算公式如下：

其中SDdiff是对照组（即TAU）干预前后结果差异的方差（标准差）（Hopkins，2000年）。反应者被定义为从治疗或干预中获得临床意义益处的个体，表现出状况或症状的理想变化。在本研究的背景下，反应者的METpeak和睡眠效率有所提高（即METpeak ↑ + 1.01，睡眠效率 ↑ + 2.2%），BMI和FM%有所下降（即BMI ↓ - 1.4 kg/m2，FM% ↓ - 2.6%）。超过TE的变化表明观察到的反应很可能是真实的生理适应，而不是由于技术误差或固有的生物学变异（Hopkins，2000年）。

**2.5 统计分析**

计算了所有变量的描述性统计量。数据以平均值±标准差和范围的形式呈现。进行了单因素方差分析（ANOVA）以评估组间潜在的基线差异。使用卡方检验比较组间分类变量的频率分布。为了评估组内从干预前到干预后的差异，进行了配对样本t检验。采用协方差分析（ANCOVA）来检查每个组（EX、REHACOP和TAU）的Δ分数，并调整了年龄和性别的影响。此外，还探讨了相关社会人口统计和临床变量，包括疾病持续时间、基线身体素质、症状严重程度和药物治疗，作为与反应者状态相关的潜在协变量。应用Bonferroni校正来调整单个数据集中进行的多次比较的p值，无论测试是相关的还是独立的。此外，计算了TE以评估个体对干预的反应差异。使用Kruskal–Wallis检验分析了反应者和非反应者比例的组间差异。统计显著性设定为p≤0.05。所有统计分析均使用IBM SPSS Statistics 25.0版本（IBM公司，美国纽约州阿蒙克）进行。

3 结果
在分析开始时，社会人口统计学和临床变量被作为反应状态的潜在协变量进行了检查。然而，这些变量中没有任何一个与所评估的任何结果显示出显著的关联。

3.1 随访
在干预期间没有报告不良事件，平均干预依从性超过60个预定会话的85%。除非存在精神不稳定，否则没有参与者在干预期间改变他们的药物。EX组有8名参与者、REHACOP组有5名参与者以及TAU组有15名参与者失访（n = 28）。在研究组的任何测量变量中，干预退出者和完成者之间没有显著差异。因此，131名精神分裂症患者完成了20周的干预，并被纳入最终分析（图1）。

3.2 基线
参与者的基线特征已在前文中发表（Tous-Espelosin等人，2021年）。在人体测量变量、CRF和睡眠效率方面，各组之间没有显著差异。已发表的数据将参与者分类为代谢不健康，超重（27.6 ± 7.4 kg m?2），体脂百分比高（26.5% ± 10.4%），CRF低（METpeak = 6.4 ± 2.7），睡眠效率最佳（91.5% ± 5.4%）。

3.3 人体测量变量的前后变化及反应者的比例
虽然EX组在人体测量变量上没有显著变化，但REHACOP组在BMI（Δ = 2.55%，p = 0.002，图2A）和体脂百分比（Δ = 4.65%，p = 0.002，图2C）上显示出显著增加。应用Bonferroni校正后，各组之间没有显著差异（p > 0.05）。EX组在BMI（EX：21.2% vs REHACOP：7.0% vs TAU：13.9%）和体脂百分比（EX：20.0% vs REHACOP：6.9% vs TAU：16.3%；图2B,D）方面的反应者比例最高。然而，根据Kruskal–Wallis检验，BMI（p = 0.187）和体脂百分比（p = 0.148）在各组之间没有显著差异。

3.4 CRF的前后变化及反应者的比例
EX组的METpeak显著增加（Δ = 21.0%，p < 0.001）。应用Bonferroni校正后，各组之间存在显著差异：EX组的增加幅度大于REHACOP组（平均差异 = ?1.501，95%置信区间[CI]：?2.209至0.793）和TAU组（平均差异 = ?1.618，95% CI：?2.324至0.912，图2E）。然而，REHACOP组和TAU组之间没有显著差异（p > 0.05）。EX组的反应者比例也显著高于REHACOP组（51.0% vs REHACOP：14.6% vs TAU：27.9%）（图2F）。Kruskal–Wallis检验确认EX组与REHACOP组和TAU组之间的反应者比例存在显著差异（H = 16.120，p < 0.001）。

3.5 睡眠效率的前后变化及反应者的比例
EX组的睡眠效率显著增加（Δ = 1.75%，p = 0.004），但其他两组没有变化。应用Bonferroni校正后，EX组与TAU组相比有显著增加（平均差异 = ?2.228，95% CI：?3.865至0.591，p = 0.004，图2G）。然而，EX组与REHACOP组（p = 0.067）或TAU组之间没有差异（p > 0.05）。EX组的反应者比例（27.7%）高于REHACOP组（19.4%）和TAU组（16.3%）（图2H）。然而，Kruskal–Wallis检验显示组间差异不显著（p = 0.365）。

4 讨论
本研究调查了运动和认知修复对精神分裂症患者身体健康结果的差异性反应。主要发现是EX组在CRF（即METpeak增加）和睡眠效率方面有显著改善，同时EX组的反应者比例也高于REHACOP组和TAU组（图3）。尽管各组在人体测量变量上没有差异，但EX组在BMI和体脂百分比方面的反应者比例最高。相比之下，单独的认知修复与BMI和体脂百分比的增加有关，这表明如果没有同时进行生活方式改变或体育活动干预，认知修复可能不会直接带来身体健康益处。

20周不同干预计划后，精神分裂症患者的反应者比例。‘反应者’被定义为从治疗或干预中获得临床意义上的益处，表现出其状况或症状的理想变化的个体[括号中描述]。CORTEX-SP试验对EX组内四个健康相关变量的影响已在前文中报告（Tous-Espelosin等人，2023年，2024年）。这些发现与先前的证据一致，强调了运动作为提高精神分裂症患者身体健康和降低心血管代谢风险的有效干预措施（Firth等人，2020年；Vancampfort等人，2013年）。20周干预后，各组在人体测量变量上没有差异，也没有统计学上的显著积极效果。考虑到精神分裂症患者的特定特征，有几个因素可以解释这些发现：首先，必须考虑药物治疗，因为第二代抗精神病药物会抑制脂质氧化，从而阻止脂肪分解（Halstead等人，2025年；Perez-Cruzado等人，2018年）。因此，精神分裂症患者常常难以减少体脂百分比，这可能部分解释了本研究中反应者比例较低的原因。其次，众所周知，精神分裂症患者有较高的久坐行为（Firth等人，2020年），而低水平的体育活动直接限制了每日总能量消耗，从而阻碍了体脂百分比的减少。因此，仅靠运动干预可能不足以改善这一群体的状况，还需要更广泛的策略来促进更健康、更活跃的生活方式（Sethi等人，2024年；Teasdale等人，2025年）。尽管存在这些障碍，但先前的研究以及本研究的发现表明，结构化的运动计划确实对人体测量变量有积极影响。实际上，EX组在BMI和体脂百分比方面的反应者比例高于其他两组。CRF是一个众所周知且相关的健康指标，因为它是精神分裂症患者心血管健康和早死率的最强预测因素之一（Correll等人，2022年）。EX组中反应者的比例（51%）进一步支持了监督下的综合运动训练是改善精神分裂症患者身体健康的有效手段的观点（Ross等人，2019年）。与先前的研究一致（Atkinson等人，2019年；Bouchard等人，2011年），即使在暴露于相同标准化运动计划的参与者中，结果也存在显著异质性。一个重要的概念问题是，对行为干预的反应性是否代表了一个稳定的个体特征。尽管本研究的平行组设计不允许直接测试这一假设，但观察到的个体间显著变异性支持了这种可能性。来自运动科学的新兴证据表明，适应性的变异性可能部分反映了内在的生物学特征，包括遗传倾向和生理适应性（Ross等人，2019年）。在精神分裂症中，这个问题特别相关，因为该疾病的异质性非常明显。需要纵向和交叉设计来确定个体在不同类型干预中的反应是否一致（或不一致），这对精准医学方法具有重要意义（Ross等人，2019年）。虽然大约一半的EX组参与者在CRF方面被归类为反应者，但其他人几乎没有或没有改善，这突显了精准医学方法在这一领域的重要性。几个因素可能有助于解释这些结果：首先，药物治疗（特别是抗精神病药物）与心血管代谢副作用有关（例如，体重增加、镇静、自主调节受损），这些副作用可能会减弱运动适应（De Hert等人，2011年；Pillinger等人，2020年）。其次，阴性症状如快感缺失、缺乏动机或认知障碍可能会降低参与度，导致训练强度降低，从而限制了适应（Firth等人，2015年；Vancampfort等人，2013年）。因此，一些参与者可能在干预后的CRF评估中无法达到最佳表现（Mann等人，2014年）。最后，精神分裂症本身的异质性，包括症状严重程度的个体间差异、生活方式行为和共病情况，可能导致了运动反应性的观察到的差异（Stubbs等人，2016年；Vancampfort等人，2017年）。重要的是，这种个体间变异性可能受到多种患者特定因素的影响，包括疾病持续时间、基线身体素质、症状严重程度、药物治疗和临床环境。然而，在本研究中，这些变量被作为潜在的协变量进行了探讨，但没有一个与反应状态显示出显著关联。这一发现表明，常见的临床和人口统计因素可能不足以单独解释精神分裂症患者干预反应的变异性（Ross等人，2019年）。所有组中睡眠质量的反应者比例都很低：EX组为27.7%，REHACOP组为19.4%，TAU组为16.3%。重要的是，EX组观察到的睡眠效率改善补充了先前的报告，表明运动对睡眠质量有积极影响，而睡眠质量又是精神分裂症患者心理和身体健康的关键决定因素（Subotnik等人，2023年）。几个因素可能有助于解释各组中反应者比例相对较低的原因。首先，CORTEX-SP试验的参与者已经具有最佳的基线睡眠效率（> 85%），元分析证据表明，睡眠结果的改善幅度与基线水平呈负相关（Hasan等人，2022年）。实际上，初始睡眠效率较差的个体往往表现出更大的干预相关收益，而基线值相对较高的个体由于“天花板效应”而变化有限（即，当已经接近上限时，进一步改善的可能性较小；Hasan等人，2022年）。其次，第二代抗精神病药物已知可以改善睡眠效率，这可能掩盖了运动或认知修复等行为干预的具体贡献（Monti和Monti，2004年）。尽管有这些限制因素，EX组仍显示出显著改善，并且在三个组中反应者比例最高（Tous-Espelosin等人，2023年），这加强了先前的证据，即体育活动干预可以有效改善精神分裂症患者的身体健康（Lederman等人，2019年）。REHACOP干预已被证明可以改善认知结果，提供了证据表明综合认知修复对主要阴性症状、创造力和认知变量有积极影响（Sampedro等人，2021年）。然而，在本研究中，REHACOP组的参与者在CRF或睡眠效率方面没有改善，并且他们的BMI和体脂百分比有所增加。这些结果可能反映了体育活动缺乏直接的代谢刺激，并表明虽然认知修复对改善神经认知和功能结果有效（Martini等人，2024年；McGuinness等人，2025年），但单独使用时似乎不会转化为短期身体健康的变化。尽管如此，认知领域（如计划、注意力和执行功能）的改善可能有助于提高对体育活动的依从性和健康生活方式的选择（Qi等人，2023年；Tulliani等人，2022年）。因此，将认知修复与运动干预相结合可能提供协同效益，使个体能够持续参与体育训练并最大化改善心血管健康。总之，这些发现强调了未来研究需要纳入更广泛的决定因素——包括遗传、生理、行为和环境因素——以更好地识别反应者特征并推进精准医学（Teasdale等人，2025年）。本研究有几个优点，包括相对较大的样本量（n = 159）、采用严格的方法来评估超出平均组效应的反应者比例，以及高依从率（> 85%）。本研究中观察到的依从率明显高于许多先前的精神分裂症运动干预报告的依从率，后者通常在60%到80%之间（Firth等人，2015年）。这种高依从率可能反映了干预的监督性质以及其在社区心理健康服务中的整合。然而，也应承认一些局限性：首先，本研究缺乏结合认知修复和运动训练的干预组。其次，人体测量指标上没有显著的组间差异可能部分是由于本研究未控制的药物副作用或饮食因素所致。此外，尽管研究探讨了多个临床和药理学变量，但样本量可能不足以检测到与反应状态相关的小到中等程度的关联。最后，TAU组较高的退出率可能会影响组间比较的结果。

5 结论

本研究提供了证据，表明运动训练是改善精神分裂症患者心肺功能（CRF）、睡眠效率以及身体成分反应性的有效干预措施。相比之下，单独的认知干预并不能直接影响身体健康结果。尽管如此，认知干预可以通过增强维持运动参与和生活方式改变所需的认知能力来发挥重要的补充作用。这些发现共同强调了需要综合性的、多模式的干预措施以及基于精准性的方法，以优化精神分裂症患者的心理和身体健康。

致谢

我们特别感谢Amaia Ortiz de Zarate在参与者招募和管理方面所做的出色工作。最后，感谢所有参与这项研究的参与者，正是他们的积极参与使该项目得以实现，同时也感谢所有参与该项目的本科生。

资金支持

本研究得到了西班牙经济与竞争力部以及“Carlos III健康研究所卫生研究基金”（PI16/01022）的支持。巴斯克大学为MT-E项目提供了博士前研究资助（UPV/EHU, PIF19/40）。维多利亚-加斯特伊斯市议会为运动干预提供了体育活动与健康研究中心的设施。

伦理声明

本研究已获得巴斯克自治区临床研究伦理委员会的批准（PI2017044）。CORTEX-SP研究是一项随机、单盲的对照实验（由医学专家评估精神病学变量）（Clinical Trials.gov标识符：NCT03509597）。

知情同意

在收集任何数据之前，均已从所有参与者处获得了书面知情同意。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可向通讯作者索取。由于隐私或伦理限制，这些数据并未公开。