PIKfyve在光感受器和视网膜色素上皮（RPE）细胞中维持内溶酶体的功能，从而保持视网膜的完整性

《Cell Death & Disease》：PIKfyve preserves endolysosomal function in photoreceptors and RPE cells to maintain retinal integrity

　　

摘要

感光细胞依赖于有效清除外段物质和错误定位的蛋白质，以维持细胞健康和视觉功能。虽然视网膜色素上皮（RPE）细胞通过日常的吞噬作用清除脱落的外段结构，但感光细胞清除错误折叠或定位异常的蛋白质的机制尚不完全清楚。在这里，我们发现了一种名为PIKfyve的脂质激酶，它能合成磷脂酰肌醇3,5-二磷酸[PI(3,5)P?]，该激酶是视网膜中降解和代谢途径的关键调节因子。PIKfyve在杆状感光细胞中高表达，其选择性缺失会导致进行性视网膜变性，表现为空泡形成、溶酶体标记物增多、外核层厚度减少以及杆状和锥状感光细胞功能下降。在P23H视紫红质突变小鼠中，部分或完全降低PIKfyve的表达会进一步加速视网膜变性。在RPE中，PIKfyve的缺失会破坏吞噬作用和自噬过程，导致视紫红质、溶酶体蛋白质及脂滴的积累，并伴随代谢紊乱。这些结果表明，PIKfyve通过支持溶酶体功能、促进蛋白质更新和维持代谢稳定来确保感光细胞和RPE的完整性，暗示增强PIKfyve的活性可能为视网膜退行性疾病的治疗提供新的途径。这项研究非常及时，因为目前用于治疗自身免疫性疾病、神经退行性疾病和传染性疾病的药物apilimod在抑制PIKfyve时存在显著的安全问题，包括溶酶体肿胀、空泡形成和蛋白质降解受损，这些情况最终可能影响视网膜的稳态和视觉功能。