PLSCR1通过METTL3/IGF2BP3介导的mRNA稳定作用以及EGFR-MAPK通路的激活，促进三阴性乳腺癌（TNBC）的化学抗性

《Cell Death & Disease》：PLSCR1 drives chemoresistance in TNBC via METTL3/IGF2BP3-mediated mRNA stabilization and EGFR-MAPK pathway activation

　　

摘要

三阴性乳腺癌（TNBC）常出现化疗耐药性，导致临床治疗效果不佳。磷脂 scramblase 1（PLSCR1）已被证实与乳腺癌进展有关，但其在中性乳腺癌化疗耐药性中的确切作用及机制仍不明确。本研究显示，PLSCR1在化疗耐药的 TNBC 细胞系和患者样本中显著上调。从机制上看，PLSCR1 与 EGFR 相互作用，促进其磷酸化并激活 MAPK 信号通路，进而上调外排泵 P-gp 和 MRP1 的表达。同时，PLSCR1 的 mRNA 经过 METTL3 介导的 m6A 修饰，这种修饰能被 m6A 识别蛋白 IGF2BP3 承认，从而提高 mRNA 的稳定性和翻译效率。功能研究表明，PLSCR1 的敲低可重新使耐药细胞对表柔比星敏感，而其过表达则会在体外和体内均加剧耐药性。临床观察发现，PLSCR1 表达水平升高与 TNBC 患者对新辅助化疗的反应降低及预后较差相关。值得注意的是，特异性 PLSCR1 抑制剂 Mogroside IV-A 通过阻断 PLSCR1 介导的 EGFR 激活作用有效克服了化疗耐药性。综上所述，我们的研究证实 PLSCR1 是连接 METTL3/IGF2BP3 表观遗传轴与 EGFR-MAPK 信号通路的关键节点，驱动 TNBC 的化疗耐药性，并表明 PLSCR1 是对抗 TNBC 药物耐药性的有前景的治疗靶点。

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