综述：基于策略性模型选择与定量预测路线的用于透皮药物筛选的皮肤微生理系统工程化

《Materials Today Bio》：Engineering Skin Microphysiological Systems for Transdermal Drug Screening based on Strategic Model Selection and Quantitative Prediction Roadmaps

随着透皮给药系统（TDDS）的重要性日益提升，能够精准复现人类皮肤生理特征的筛选平台已成为迫切需求。传统静态评价方法（如Franz扩散池）在模拟体内动态转运、代谢及清除过程方面存在固有局限。本综述探讨了皮肤微生理系统（MPS）作为下一代透皮药物筛选平台的技术意义与新兴适用性。研究人员首先概述了皮肤的多层结构、主要渗透途径以及调控透皮吸收的关键生理决定因素，同时批判性地评估了传统离体（ex vivo）与体外（in vitro）方法的局限性。随后，研究人员系统阐述了不同类型皮肤MPS的设计原理、评价指标及代表性应用，并根据血管化程度与流体条件进行分类。通过分析，研究人员强调了皮肤MPS如何提高渗透性评估的准确性，并实现更具生理相关性的药物疗效与毒性评价。重要的是，研究人员指出皮肤MPS的核心价值不在于追求最大程度的复杂性，而在于根据具体研究目标策略性地选择模型架构。最后，研究人员讨论了迈向定量预测的未来方向，包括通过体外-体内外推（IVIVE）将皮肤MPS数据与生理药代动力学（PBPK）模型相整合，同时也指出了与结构保真度、标准化及监管转化相关的关键挑战。

1. 1.
   引言
   皮肤是人体最大的器官，作为保护机体免受外界环境侵害的首要屏障，同时承担着体温调节、保湿及感知等多种生理功能。其高度有序的多层结构由表皮、真皮及皮下组织构成，兼具阻隔外部刺激与有害物质、选择性允许特定分子进入体内的双重特性。凭借这些独特属性，皮肤已成为重要的非侵入性给药途径。透皮吸收是指药物或化学物质穿过角质层并进一步穿透活性表皮及真皮层的生理过程，受皮肤结构特征及渗透物理化性质的双重调控。透皮给药系统（TDDS）利用皮肤的选择性渗透性，以非侵入、持续且可控的方式递送治疗药物。相较于口服给药，TDDS可规避肝脏首过效应，维持更稳定的血药浓度，提升治疗效能并减少全身副作用。近年来，TDDS的应用已从尼古丁、激素类药物等小分子扩展至蛋白质、多肽及纳米颗粒制剂，并在个性化药物治疗与非侵入性生理监测领域备受关注。透皮给药研究的总体目标是确保治疗药物高效跨越皮肤屏障，并以可预测的速率进入体循环。然而，由于个体间、解剖部位及皮肤状态的显著差异，传统评价模型难以准确预测透皮吸收行为。动物模型常因种属间皮肤结构与生理差异而无法复现人类透皮渗透；二维细胞培养模型缺乏复现人类皮肤分层屏障、血管清除及代谢反应所需的复杂性；Franz扩散池及离体切除皮肤模型主要在静态条件下评估浓度梯度驱动的被动扩散，无法复现灌注驱动的清除及代谢活动等生理因素。因此，尽管传统方法在屏障渗透性分析中仍具价值，但其不足以支持定量体外-体内外推（IVIVE），特别是在预测透皮给药后的全身暴露量方面。为克服这些局限，整合了可灌注血管组分的血管化皮肤微生理系统（MPS）已成为TDDS研究的下一代平台。本综述概述了皮肤的生理结构及透皮吸收机制，批判性评估了传统体内、离体及体外方法的局限，进而提出了基于血管化程度及流体条件（静态与动态）的皮肤MPS分类框架，并依据该框架系统整理了采用皮肤MPS的代表性TDDS研究，最后展望了提高重现性、开发患者来源模型、拓展至多器官MPS整合及推动工业转化的未来方向。
2. 2.
   透皮吸收机制
   透皮吸收是药物或外源性物质跨皮肤屏障转运入体的复杂生理过程，其机制理解对药物递送、化妆品配方及毒性评估至关重要。该过程受皮肤结构、渗透途径及渗透物理化性质的共同调控。
   2.1 皮肤的分层结构
   皮肤由表皮、真皮及皮下组织三层构成，其独特的结构与功能属性共同决定了屏障功能及透皮药物的吸收途径与速率。表皮作为最外层，主要由角质形成细胞构成，包含基底层、棘层、颗粒层及最外层角质层，其中角质层由扁平无核的角质细胞嵌入有序脂质基质中构成，是透皮转运的主要屏障。真皮位于表皮下方，富含胶原蛋白与弹性纤维的细胞外基质，包含成纤维细胞、免疫细胞及血管内皮细胞，分为乳头层与网状层，是透皮物质遇到的首个血管化区室，决定了局部药物分布及向体循环的清除。皮下组织位于真皮下方，富含脂肪组织，除提供隔热、缓冲及能量储存外，也是透皮吸收途径的终末层，吸收后的化合物经此进入体循环。
   2.2 透皮渗透的主要途径
   透皮吸收主要通过三种途径实现：细胞间途径（物质通过角质层细胞间脂质基质扩散，是亲脂性化合物的主要通路）、跨细胞途径（物质直接穿过角质细胞与角质形成细胞，亲水性化合物可能利用此途径，但因需反复穿越脂质与蛋白域而效率较低）及附属器途径（物质通过毛囊、汗腺等皮肤附属器绕过部分角质层，虽占皮肤表面积小，但对离子型化合物及颗粒制剂的渗透有贡献）。药物穿透角质层后，经活性表皮与真皮扩散，最终被真皮毛细血管网摄取进入体循环。
   2.3 影响吸收行为的主要决定因素
   透皮吸收受多重因素交织影响，主要包括皮肤结构特征（如角质层厚度、血流量、解剖部位差异导致吸收率可相差数十倍）、皮肤生理状态（如 hydration 增加可破坏脂质结构增强渗透，温度升高可加速扩散与清除，炎症状态可损害屏障完整性）及渗透物理化性质（分子量通常需低于500 Da，脂溶性以log P值在1-3之间为宜，浓度梯度是扩散驱动力，电离状态影响脂质溶解度，制剂特性决定药物溶解度与释放动力学）。
3. 3.
   皮肤微生理系统（MPS）
   皮肤MPS旨在复现人体组织微环境的关键特征，主要分为自上而下（直接整合离体皮肤组织）与自下而上（组装细胞组分构建组织）两种构建策略。
   3.1 静态与动态条件
   静态条件下无主动流体流动，物质主要依靠浓度梯度被动扩散，适用于短期渗透筛选但长期培养易致代谢废物积累；动态条件引入连续或间歇流体循环，产生的剪切应力可促进细胞形态与连接成熟，支持长期培养与生理相关性的提升。
   3.2 非血管化皮肤MPS
   此类模型仅包含表皮与真皮组分。静态非血管化模型结构简单，操作便捷，适用于早期渗透筛选与配方比较，但缺乏血管灌注限制了代谢与清除功能的模拟。动态非血管化模型引入流体流动，可支持长期培养、炎症模型构建及性别特异性反应研究，但仍无法复现血管内皮介导的摄取与清除。
   3.3 血管化皮肤MPS
   此类模型整合了血管组分，显著提升生理相关性。静态血管化模型虽引入了内皮屏障，但运输仍依赖被动扩散，无法模拟血流依赖现象。动态血管化模型结合了流体灌注与血管结构，可支持长期培养、免疫应答研究（如白细胞滚动与渗出），并可扩展至包含皮下脂肪组织及与其他器官（如心脏、肝脏）互联的多器官MPS，实现系统生理药代动力学（PBPK）评估。
4. 4.
   用于透皮给药系统筛选、评价与定量的皮肤MPS
   研究人员依据血管化与否及流体条件对代表性研究进行了系统总结。非血管化静态皮肤MPS可实现感觉刺激与肝毒性的同步成像量化；非血管化动态皮肤MPS利用离体皮肤可量化渗透动力学与转运体功能，利用皮肤等效物可进行长期渗透测试、屏障破坏及免疫毒性建模；血管化静态皮肤MPS可用于定量评估刺激诱导的血管生成；血管化动态皮肤MPS则能模拟炎症-水肿反应、评估抗炎疗效，并验证微针等先进给药策略的靶向递送优势。多项研究表明，皮肤MPS在重现性上优于或与Franz扩散池相当，并能同时评估局部与全身暴露，为TDDS提供了更具预测价值的平台。
5. 5.
   展望
   5.1 模拟人类皮肤的复杂结构架构
   未来需提升皮肤附属器（汗腺、毛囊、神经）的重构能力，以增强模型的生理保真度与应用广度。
   5.2 基于干细胞的个性化与疾病特异性皮肤建模
   利用诱导多能干细胞（iPSC）可构建遗传背景均一的患者来源模型，用于研究遗传皮肤病机制、药物反应性评估及基因编辑疗效验证。
   5.3 拓展皮肤MPS至多器官MPS
   通过微流控网络将皮肤模块与其他器官互联，可复现系统生理药代动力学（PBPK）、代谢及免疫串扰，突破单一皮肤模型在全身暴露预测上的局限。
   5.4 皮肤MPS在透皮给药系统中的标准化
   需明确细胞来源（原代细胞vs细胞系）、基质组成（胶原、纤维蛋白、脱细胞细胞外基质dECM）的选择标准，并将跨上皮电阻（TEER）、稳态通量（J_ss）、累积渗透量（AMT）及回收率等读数与OECD TG 428及FDA IVPT指南的监管逻辑对齐。
   5.5 传感器集成皮肤MPS的大数据生成以支持人工智能预测
   集成阻抗、电化学及光学传感器的皮肤MPS可产生高频时间序列大数据，用于训练人工智能模型，预测药物渗透性、优化实验设计，并与PBPK模型整合提升IVIVE准确性。
   5.6 皮肤MPS在透皮给药系统中的工业潜力
   皮肤MPS有望革新制药与化妆品行业的临床前评估，加速仿制药生物等效性评价、替代动物实验，并支持细胞外囊泡（EVs）等新型制剂的透皮递送验证。研究人员进一步提出了从皮肤MPS通量到全身暴露的定量转化路线图，通过面积缩放与清除率耦合，实现体外数据向体内暴露量的定量推算。
6. 6.
   结论
   皮肤MPS代表了透皮给药研究的重要范式转变，其核心价值在于根据应用目标策略性选择模型复杂度。未来的发展需聚焦于提升结构保真度、推进标准化、整合IVIVE与人工智能技术，最终实现监管级别的动物替代测试平台的建立。