《Journal of Neurochemistry》：Astrocytes in Brain Aging and Neurodegeneration: Cellular Mechanisms and Interventional Strategies
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衰老伴随着大脑细胞生理功能的进行性变化，这可能导致认知能力下降，最终发展为痴呆并损害生活质量。衰老细胞（包括大脑中的胶质细胞）的增加是正常衰老的一个普遍特征，并且与年龄相关疾病有关。尽管近期证据表明星形胶质细胞在这些条件下会发生衰老，但其背后的分子和细胞机制尚
衰老伴随着大脑细胞生理功能的进行性变化，这可能导致认知能力下降，最终发展为痴呆并损害生活质量。衰老细胞（包括大脑中的胶质细胞）的增加是正常衰老的一个普遍特征，并且与年龄相关疾病有关。尽管近期证据表明星形胶质细胞在这些条件下会发生衰老，但其背后的分子和细胞机制尚不清楚。这篇为《拉丁美洲神经化学》特刊准备的微型综述，聚焦概述了星形胶质细胞在生理性衰老和神经退行性疾病中的功能障碍，整合了该领域的研究成果以及我们小组近期的贡献。研究人员讨论了星形胶质细胞衰老如何导致认知能力下降，并重点介绍了通过基因和药理学方法靶向星形胶质细胞可能改善与衰老和神经退行性疾病相关的认知功能衰退的新证据。星形胶质细胞产生多种控制突触形成和功能的分子，而这些分子在衰老大脑和阿尔茨海默病模型中会减少。在此背景下，近期研究表明星形胶质细胞在衰老过程中经历了显著的分子和功能重塑。值得注意的是，星形胶质细胞衰老与 lamin-B1 缺失、核结构改变、突触生成和轴突引导能力受损、谷氨酸代谢异常以及线粒体功能障碍有关，所有这些都可能削弱对神经元的支持和神经环路完整性。同时，近期的进展表明，衰老过程中的星形胶质细胞反应还包括多种反应性状态，这些状态因大脑区域、微环境和疾病阶段而异。重要的是，与衰老相关的特征和反应性特征并不相互排斥，它们可能共存或相互作用，进一步导致突触功能障碍和神经退行性疾病易感性增加。最后，研究人员讨论了旨在调节星形胶质细胞功能的新兴治疗策略，包括靶向星形胶质细胞衍生的突触生成因子和代谢通路，作为减轻认知能力下降的潜在方法。总之，现有证据表明，衰老过程中的星形胶质细胞功能障碍反映了一系列复杂且动态的细胞状态谱系，在大脑易感性中发挥核心作用，并代表了在衰老和神经退行性疾病干预中极具前景的靶点。
1 大脑衰老中的星形胶质细胞异质性与易感性
过去十年，神经科学经历了范式转变，越来越多的证据将胶质细胞定位为神经系统功能的核心组成部分。胶质细胞最初被描述为被动的支持细胞，但在过去二十年中，其重要性日益凸显，特别是发现它们直接影响人类认知的关键要素——突触传递的敏锐性和复杂性。越来越多的证据表明它们参与了多种神经退行性疾病和/或神经系统疾病的发病和进展，这进一步丰富了这一场景，凸显了胶质细胞作为理解大脑衰老和与年龄相关的易感性机制以及作为治疗干预潜在靶点的关键性。
星形胶质细胞是控制大脑发育和功能多种事件的胶质细胞，例如提供营养支持、调节神经递质稳态、维持血脑屏障以及调节突触形成和功能。除了支持作用外，星形胶质细胞表现出显著的结构和功能多样性，这种多样性因大脑区域和不同的生理或病理条件而异。除了灰质和白质中原浆性和纤维性星形胶质细胞的经典区分外，近期研究揭示了该胶质细胞群内部存在区域内和区域间的异质性。目前普遍认为，星形胶质细胞在形态、基因表达和功能特性方面构成一个多样化群体，这取决于其在中枢神经系统内的位置、年龄以及对不同损伤的反应。在形态上，它们在皮层、海马和皮层下区域在胞体大小、突起复杂性和领域范围上存在差异，反映了对局部神经元结构和突触组织的适应。这些区域特异性与神经递质清除、代谢偶联和突触形成的不同能力相关。与此一致，研究显示，从不同大脑区域分离出的小鼠星形胶质细胞表现出突触生成分子的差异表达模式，表明其对神经环路组装的贡献本质上是区域特异性的。
在过去十年中，星形胶质细胞的多种功能已被证明在神经炎症疾病中受损。研究组特别发现了与衰老以及阿尔茨海默病和帕金森病等多种衰老相关疾病相关的、参与营养支持、神经递质调节和突触形成的星形胶质细胞通路发生改变，表明星形胶质细胞功能障碍可能也是这些疾病的诱因。最近，研究人员描述了这些细胞作为阿尔茨海默病和大脑衰老新治疗靶点的潜力。
在大多数神经退行性疾病的临床管理中，主要挑战之一是缺乏有效和治愈性的疗法，这不仅因为这些疾病具有多因素性质，还由于缺乏能够忠实复制人类状况的可靠临床前模型，以及未能为药物开发确定有效的分子和细胞靶点。在此背景下，2025年针对各种神经退行性疾病的药物管线反映了对胶质细胞作为治疗靶点的日益重视，尽管其全部潜力仍未得到充分探索。通过药物或基因手段调节神经炎症并通过胶质细胞维持大脑稳态，已显示出作为神经退行性疾病替代治疗策略的前景。除了专注于胶质细胞的新兴疗法外，胶质生物标志物的识别已在某些疾病中显示出用于早期诊断和监测治疗反应的潜力。然而，推进这些转化策略需要更好地理解年龄相关疾病中胶质细胞功能障碍发生前的细胞事件。在此背景下，表征胶质细胞（特别是星形胶质细胞）随年龄出现的早期分子和功能改变，对于揭示大脑易患此类疾病的机制至关重要。事实上，转录组学研究显示，衰老诱导胶质细胞（尤其是星形胶质细胞）的基因表达谱发生显著且区域特异性的变化，这可能导致了不同大脑区域的易感性差异。
在小鼠模型中，星形胶质细胞富集的转录组分析已识别出依赖于区域的衰老特征。位于下丘脑和小脑的星形胶质细胞表现出显著的与年龄相关的基因表达变化，与皮层星形胶质细胞相比，富集了与突触消除、免疫相关过程和胆固醇稳态相关的通路。同样，海马和纹状体星形胶质细胞显示支持稳态功能的转录程序显著下降，包括代谢调节、线粒体完整性和抗氧化防御，同时通常与炎症或星形胶质细胞反应性相关的基因上调。在人类中，多区域转录组分析表明，随着年龄增长，神经元转录谱保持相对保守，而胶质细胞（特别是星形胶质细胞和少突胶质细胞）的基因表达则发生显著的年龄相关变化，尤其在神经退行性疾病中选择性易损的大脑区域（如海马和黑质）最为明显。
星形胶质细胞的异质性还包括一系列不同的细胞状态，统称为星形胶质细胞反应性，定义为响应组织稳态紊乱而产生的协调的分子、形态和功能变化。重要的是，星形胶质细胞反应性并非单一反应，而是包含了由损伤性质、区域背景和局部细胞环境影响下的多样化动态状态范围。最初对星形胶质细胞反应性概念化的尝试提出了将其分为神经毒性（A1）和神经保护性（A2）状态的分类，但后来认识到这不足以捕捉星形胶质细胞异质性的全部范围。扩展到衰老领域，有研究报告了多个大脑区域存在A1样转录程序。然而，这些发现也揭示了其他反应性特征共存，进一步证实衰老过程中的星形胶质细胞反应并不遵循严格的A1/A2二分法。随后的研究通过识别与特定细胞内应激机制相关的反应性星形胶质细胞状态，进一步扩展了这一观点。这些包括自噬失调的星形胶质细胞，其特征是在衰老过程中自噬-溶酶体功能受损和突触生成能力降低。此外，在神经退行性疾病背景下，与疾病相关的星形胶质细胞富集了参与内吞作用、补体激活和脂质代谢的基因。炎症信号也促进反应性星形胶质细胞状态，这通过识别两种相互作用的炎症反应性星形胶质细胞特征得到证实，分别主要由IL-6–STAT3和干扰素依赖性信号通路驱动。同时，在人类颞叶癫痫和相应的小鼠模型中描述了以异常脂质积累为特征的星形胶质细胞群，进一步强调了脂质处理改变是疾病中星形胶质细胞功能障碍的一个特征。
因此，当前证据表明，星形胶质细胞反应性不能通过二元A1/A2分类来充分表征，而是反映了一系列依赖于环境的、连续的状态谱系。相应地，衰老和神经退行性疾病期间的星形胶质细胞反应包含多种通常相互重叠的轮廓，而不是单一的反应性表型，并且可能与其他与衰老相关的星形胶质细胞变化（包括细胞衰老）共存。
2 细胞衰老：机制及其对年龄相关疾病的意义
衰老是一个复杂的过程，其特征是生物体发生导致衰老和生物功能衰退的生理变化。这主要涉及细胞和组织损伤随时间逐渐积累，导致线粒体功能障碍、氧化应激、慢性炎症，并最终导致认知能力下降、痴呆风险增加和生活质量显著下降。
在衰老的标志中，细胞衰老的特点是细胞周期不可逆的停滞和多种分子标记的表达，如肿瘤抑制基因 p16INK4a、β-半乳糖苷酶活性升高以及细胞因子和蛋白酶的分泌，从而形成一种称为衰老相关分泌表型的特殊表型。虽然衰老最初在有丝分裂的体细胞中被描述，但越来越多的证据表明，中枢神经系统的长寿、有丝分裂后细胞在衰老和疾病过程中也会获得衰老样特征。在这篇综述中，研究人员使用“衰老星形胶质细胞”一词来指代表现出细胞衰老典型分子和功能特征的星形胶质细胞，尽管它们在成年大脑中主要处于非增殖状态。
在中枢神经系统内，这些衰老相关状态主要见于胶质细胞群，包括星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质前体细胞，尽管也有证据表明阿尔茨海默病人脑组织中的有丝分裂后神经元存在衰老。这些细胞逐渐表现出衰老的分子和形态特征，但这些改变的功能性后果仍然知之甚少。衰老细胞在衰老过程中的积累与不同组织疾病的发生有关。在中枢神经系统中，胶质细胞衰老是阿尔茨海默病和帕金森病等衰老相关神经退行性疾病发病机制的关键组成部分。因此，通过使用衰老溶解药物清除衰老细胞，或通过衰老形态干预减弱衰老相关分泌表型因子，已成为治疗年龄相关疾病的一种有前景的方法。在正常衰老、阿尔茨海默病和帕金森病小鼠模型中的研究表明，通过基因方法清除p16INK4a阳性细胞，或通过全身给药衰老溶解药物清除衰老细胞，可显著减轻神经炎症并改善认知和运动功能。然而，这些策略的转化潜力仍受到缺乏可靠的中枢神经系统特异性衰老生物标志物（特别是在胶质细胞群中）的限制。因此，识别分子特征代表着完善诊断工具和开发针对大脑衰老和神经退行性疾病靶向干预措施的关键一步。
最近，研究小组在啮齿动物和人类中发现了一种新的星形胶质细胞衰老标志物。研究人员证明，核纤层的结构变形和 lamin B1 水平降低（核纤层由一种中间丝蛋白构成）发生在衰老的星形胶质细胞中，并与小鼠和人类的衰老相关。通过使用体外星形胶质细胞衰老模型，研究人员观察到衰老的星形胶质细胞培养物中 lamin B1 表达和分布降低以及核变形，这些事件与细胞核圆度降低有关。为了在体内表征星形胶质细胞衰老，研究人员在小鼠和人类脑组织海马中寻找星形胶质细胞衰老标志物。一致地，在老年小鼠海马中也观察到 lamin B1 表达降低、核变形以及其他几种衰老标志物。具体来说，在非痴呆老年人的死后大脑海马颗粒细胞层的人类神经细胞中，研究人员发现了 lamin B1 分布减少和核变形。基于实验结果的这些衰老相关改变的代表性图像和示意图总结见图1。
支持 lamin B1 缺失是衰老特征的证据不仅限于星形胶质细胞。lamin B1 表达降低在衰老的小鼠和人类细胞培养物以及多种衰老组织中一致有报道，这强化了其作为保守的衰老相关标志物的价值。在中枢神经系统中，年龄依赖性的 lamin B1 下调也在海马成体神经干细胞和祖细胞中被描述，与增殖能力降低和神经生成受损相关。与这些观察结果一致，X射线照射在体外产生的衰老人类星形胶质细胞表现出 lamin B1 表达降低以及经典衰老标志物水平升高，这提供了独立证据表明 lamin B1 缺失在人类模型中伴随着星形胶质细胞衰老。
尽管导致星形胶质细胞中 lamin B1 下调的上游机制尚不清楚，但 lamin B1 的缺失已被认为与其他细胞类型中衰老程序的建立和维持有关，与核纤层结构重组、染色质区室化改变和持续的转录重编程相关。从这个意义上说，在与年龄相关的神经退行性疾病实验模型中，包括 tau 转基因果蝇和人类阿尔茨海默病脑组织中，已报道了核纤层蛋白异常和核形态异常，其中 lamin-B 水平降低和核内陷与细胞骨架偶联受损和神经元易损性相关。类似的核结构缺陷也在额颞叶痴呆脑组织和 iPSC 来源的神经元中被观察到，导致核质运输改变。此外，帕金森病患者脑组织中的星形胶质细胞显示，与邻近细胞类型相比，存在选择性的 lamin B1 缺陷，这表明在患病大脑中，星形胶质细胞可能特别容易出现衰老相关的核改变。
除了核结构变化外，星形胶质细胞衰老伴随着与神经元支持和环路完整性相关的功能改变。研究小组表明，星形胶质细胞中 lamin B1 减少和核变形与突触生成和神经营养潜能减弱、谷氨酸-谷氨酰胺循环活性上调以及线粒体代谢和生物发生受损有关。
与星形胶质细胞谷氨酸-谷氨酰胺循环的年龄相关调节已有报道，但在不同研究之间存在相当大的差异，可能反映了实验模型、大脑区域和疾病阶段的差异。虽然一些研究报告了在衰老或病理背景下谷氨酸转运体表达减少和谷氨酸摄取受损，但其他研究表明，在啮齿动物和人类的生理性衰老过程中，谷氨酸转运体和谷氨酰胺合成酶的表达得到保留或增加。此外，最近的一项单细胞转录组分析发现了一个与衰老相关的星形胶质细胞亚群，其上调了参与谷氨酸摄取的基因，同时显示出突触支持方面的缺陷。在老年小鼠海马中描述的自噬失调的星形胶质细胞表现出谷氨酸转运体基因（包括 Slc1a2 和 Slc1a3）表达增加，同时突触生成因子的表达和分泌减少，这与星形胶质细胞介导的突触形成支持受损一致。值得注意的是，虽然研究结果证明这些改变在体外和老年人类脑组织中始终与星形胶质细胞衰老相关，但目前尚不清楚老年大脑中描述的自噬失调的星形胶质细胞和其他反应性星形胶质细胞亚群是否表现出细胞衰老的典型特征，或者它们代表了与衰老星形胶质细胞共存的不同细胞状态。
总的来说，这些发现支持了这样的观点：胶质细胞是研究的关键对象，不仅有助于理解生理性衰老的分子和细胞机制，而且有助于识别新的衰老生物标志物以及治疗干预的分子和细胞靶点。
3 衰老和神经退行性疾病中针对星形胶质细胞的干预
过去几十年越来越多的证据将星形胶质细胞从被动的反应者重新定位为中枢神经系统功能和功能障碍的主动贡献者，支持将其视为衰老和神经退行性疾病中直接的治疗靶点。如前所述，星形胶质细胞在衰老过程中发生转录、形态和功能变化，这可能增加对年龄相关神经退行性疾病的易感性。基于此，近期的研究强调了星形胶质细胞表型和功能导向策略的价值，例如恢复星形胶质细胞的代谢和线粒体能力、调节慢性炎症以及重建适当的星形胶质细胞-突触相互作用，而不是广泛抑制星形胶质细胞的激活/反应性。同时，细胞类型靶向递送和药理调节方面的进展增强了以星形胶质细胞为中心的干预措施的转化潜力。在大脑衰老的背景下，这些方法都基于这样一个观点：星形胶质细胞进行性功能障碍导致与年龄相关的易感性，将这些细胞定位于旨在保护组织稳态和认知功能的治疗策略的核心靶点。
在此背景下，研究人员最近证明，通过调节星形胶质细胞表型，无论是通过药理学方法还是通过基因疗法，都可以逆转与衰老和阿尔茨海默病临床前模型相关的认知功能衰退。
在第一种方法中，研究人员发现了一种新的分子 LASSBio-1911，它是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，通过调节星形胶质细胞逆转了β-淀粉样蛋白寡聚体诱导的突触和行为损伤。
组蛋白去乙酰化酶是通过染色质重塑调节基因表达的关键酶，影响许多细胞过程，包括细胞增殖、分化和存活。最近，鉴于其在调节神经元存活、可塑性和神经炎症中的作用，HDAC已成为阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病的治疗靶点。组蛋白去乙酰化酶抑制剂是防止组蛋白去乙酰化的小分子，从而促进更松弛的染色质结构并增强与神经保护通路相关的基因表达。临床前和临床研究表明，iHDAC 可以减轻神经退行性变，减少神经炎症标志物，并改善认知和运动功能，使其成为神经退行性疾病有前景的治疗剂。
为了探讨 iHDAC 在阿尔茨海默病中的作用，研究人员使用了 AβOs 毒性模型。AβOs 是淀粉样蛋白肽的可溶性寡聚体，在阿尔茨海默病患者大脑中积累，被认为是导致阿尔茨海默病患者突触丢失的重要毒素。研究人员先前发现，AβOs靶向小鼠和人类星形胶质细胞，导致星形胶质细胞活化并触发活性氧的异常生成，同时在体外伴随星形胶质细胞神经保护潜能受损。最近，研究人员表明，iHDAC 抑制剂 LASSBio-1911 减轻了 AβOs 对小鼠突触损失和认知能力下降的影响。这主要是由于其调节星形胶质细胞表型的能力。
来自未治疗动物的星形胶质细胞显示出毒性分子标志物，而 LASSBio-1911 治疗逆转了这种表型，导致胶质细胞群具有保护性特征。此外，AβOs损害星形胶质细胞的神经保护潜力，而 LASSBio-1911 恢复了这种潜力。这些数据表明，调节星形胶质细胞表型和功能可能代表神经退行性疾病的重要治疗替代方案，正如其他研究所观察到的那样。
来自不同大脑区域的星形胶质细胞通过分泌各种突触生成分子促进突触形成。其中，星形胶质细胞分泌的细胞外基质蛋白 Hevin 已成为关键角色。Hevin 通过桥接突触前和突触后蛋白来促进兴奋性突触的形成。最近对阿尔茨海默病动物模型和患者数据集的评估表明，Hevin 在动物和患者脑样本中均下调。
为了探索星形胶质细胞来源的 Hevin 在衰老和阿尔茨海默病中的治疗潜力，研究人员在老年和 APP/PS1 转基因小鼠的海马星形胶质细胞中采用腺病毒介导的 Hevin 过表达。使用 GFAP 基因启动子确保了转基因的星形胶质细胞特异性表达。行为学分析显示，Hevin 过表达不仅改善了 APP/PS1 小鼠的认知、突触和行为缺陷，还提高了老年野生型动物的表现。
为了阐明潜在的分子机制，研究人员对 Hevin 过表达动物的海马组织进行了蛋白质组学分析。分析显示，参与突触传递、认知和树突发育的蛋白质发生了显著调节，进一步支持了星形胶质细胞来源的 Hevin 在维持突触完整性中的作用。总之，研究结果证明，星形胶质细胞中 Hevin 的过表达可调节突触通路，并改善老年和阿尔茨海默病模型小鼠的认知功能。这些结果突出了靶向星形胶质细胞分泌的突触生成因子在减轻与衰老和神经退行性疾病相关的认知能力下降方面的治疗潜力。
最近，靶向细胞衰老的治疗策略已成为大脑衰老和神经退行性疾病中星形胶质细胞靶向干预的补充途径。基因或药理学方法清除 p16INK4a阳性衰老胶质细胞已被证明可以减轻神经炎症、保护神经元完整性并改善衰老、阿尔茨海默病和帕金森病小鼠模型的认知和运动结果，这提供了因果证据表明衰老胶质细胞主动导致中枢神经系统功能障碍。除了清除细胞外，旨在减轻衰老表型的衰老形态学方法在中枢神经系统中尤为重要，因为保护有丝分裂后细胞至关重要。在此背景下，通过代谢和线粒体通路调节星形胶质细胞衰老已被证明可有效恢复星形胶质细胞稳态功能并赋予神经保护作用，雷帕霉素诱导的 mTOR 抑制和二甲双胍介导的星形胶质细胞 cGAS–STING 信号传导抑制证明了这一点。同时，新兴的免疫治疗策略，例如工程化改造以识别衰老相关表面标志物的 CAR-T 细胞，已提供概念验证证据，表明衰老的星形胶质细胞可以被高特异性靶向，为衰老大脑中的精确衰老治疗开辟了新前景。
总之，本节讨论的研究支持这样的观点：无论是通过功能重编程还是选择性清除/减弱衰老细胞来操纵星形胶质细胞表型，都代表了一种针对神经退行性和年龄相关性认知能力下降的有前景的策略，同时也强调了在未来转化工作中需要仔细考虑细胞类型特异性、时机和安全性。
4 结论与未来方向
综上所述，过去十年的数据以及文献中积累的证据表明，衰老过程中星形胶质细胞的改变和功能障碍可能构成各种神经病理状况发生和进展的触发因素。这些变化可能导致大脑对衰老和其他损伤的易感性增加。如前所述，反应性和衰老的星形胶质细胞都经历了深刻的转录和代谢重编程，导致稳态功能、分泌谱和神经元-胶质细胞通讯的中断。然而，目前尚不清楚持续的星形胶质细胞反应性是否会演变为衰老样状态，或者相反，衰老的星形胶质细胞是否会促进胶质细胞反应性，从而形成病理性正反馈循环。未来整合单细胞和空间转录组学以及功能操作的研究，将有助于定义星形胶质细胞反应性、衰老和神经退行性变之间的因果关系，以及这些表型的区域特异性如何影响大脑的易感性/恢复力。理解这些状态如何相互作用，无论是作为连续过程还是重叠过程，对于确定能够阻止或逆转胶质细胞驱动的神经退行性变的干预点至关重要。因此，阐明星形胶质细胞功能障碍的分子机制并探索其作为治疗靶点的潜力，可能为年龄相关神经系统疾病的新型诊断和干预策略铺平道路。
