基于算法、以表型为导向的生物活性分子发现

《Communications Chemistry》：Algorithm-driven, phenotype-directed bioactive molecular discovery

　　

摘要

生物活性小分子的发现主要依赖于针对特定蛋白质靶点的迭代设计-制备-纯化-测试循环。相比之下，基于表型驱动的发现方法可以产生具有意想不到作用机制的生物活性分子，并为开发首创药物开辟新途径。在这里，我们提出了一种完全闭环的、由算法驱动的表型驱动分子发现工作流程。首先，从潜在的底物和辅底物对构建出一个庞大的虚拟反应空间。然后，通过算法设计并自动执行多轮反应，对产物进行表型检测；根据观察到的结果，算法会指导后续的发现和优化过程，直到达到用户定义的终点。该方法以Rh催化的羟胺酯与烯烃/炔烃辅底物的环化反应为例进行了说明，并结合了细胞染色检测技术，成功发现并研究了多种微管调节剂的结构特性。由于该工作流程对化学性质和检测方式具有通用性，因此可以用于自动化探索合成可获得的化学空间。这种方法有望加速化学探针的发现，并为药物研发开辟新的机会。

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