综述：调控性细胞死亡机制：从分子机制到NINJ1介导的膜破裂

《Progress in Biophysics and Molecular Biology》：The Regulated Cell Death Nexus: From Molecular Mechanisms to NINJ1-Mediated Membrane Rupture

叶涛|邱天明|张静远|王宁宁|孙贤

大连医科大学第二医院医学部，中国辽宁省大连市中山路467号，116023

摘要

调控性细胞死亡（RCD）是一种基本的、基因程序化的过程，对于维持细胞内稳态和协调生理功能至关重要。越来越多的证据表明，包括凋亡、焦亡、铁死亡和坏死在内的不同RCD途径在多种疾病的发病机制中起着关键和复杂的作用，如癌症、代谢功能障碍、神经退行性疾病和炎症性疾病。然而，这些细胞死亡方式之间的复杂分子相互作用及其对疾病进展的集体影响仍有待充分阐明。本综述系统地阐述了主要RCD途径的分子基础，特别强调了它们之间的精细相互作用。此外，我们探讨了NINJ1的新作用，NINJ1是质膜破裂的关键执行者，作为一种新的调节因子，统一了多种裂解性细胞死亡过程的最终阶段。重要的是，我们讨论了纳米医学的最新进展如何为克服RCD靶向剂的临床转化挑战提供有希望的策略，实现细胞死亡途径的时空控制调节，并提高治疗精度。最后，我们讨论了靶向特定RCD途径及其关键调节因子的治疗潜力，以及基于纳米医学的方法的整合，强调了减轻疾病负担和推进未来公共卫生倡议的创新策略。

引言

细胞死亡是一种基本的生物过程，对于维持生物体的稳态不可或缺，但其失调是许多人类疾病的根本原因（Qi等人，2025年）。因此，精确控制细胞死亡的方式和时机不仅对正常的发育和生理更新至关重要，而且对于预防各种病理状况的发生和发展也至关重要（Danial和Korsmeyer，2004年）。这种双重性质突显了阐明控制细胞死亡的具体机制的重要性，以便更好地理解疾病发病机制并发现新的治疗机会（Galluzzi等人，2018年）。

目前，从功能角度来看，细胞死亡基本上可以分为两种类型：意外细胞死亡（ACD）和调控性细胞死亡（RCD）（Galluzzi等人，2015年）。当组织或细胞突然暴露于急性或极端刺激下时，包括物理化学损伤或机械应力，超过细胞的调节能力，会导致细胞结构的不受控制的破坏，从而引发ACD（Tang等人，2019年）。本质上，ACD是一种失控的细胞死亡形式。与ACD不同，RCD是一种由基因调控的自动且有序的细胞死亡形式，对于维持内部环境的稳态具有重要意义（Peng等人，2022年）。RCD以前被称为程序性细胞死亡（PCD），涉及一系列可以通过遗传或药物干预来调节的分子级联和信号转导途径（Galluzzi等人，2015年；Galluzzi等人，2018年）。一方面，在正常的生理条件下，RCD对于身体发育、组织重塑、器官形成和免疫调节至关重要。另一方面，当细胞受到极端压力时，RCD也与癌症、神经退行性疾病和炎症性疾病等疾病的发病机制有关（Kayagaki等人，2024年；Peng等人，2022年；Santagostino等人，2021年）。在RCD的子集中，越来越多的细胞死亡方式已被NCCD正式认可，其中最具代表性的包括凋亡、焦亡、铁死亡和坏死（Gong等人，2023b）。

章节摘录

凋亡途径和分子机制

凋亡是一种存在于大多数真核细胞中的保守死亡机制，是最广泛研究和最了解的RCD类型，它可以由内部和外部生理因素或病理攻击引起，例如内质网应激、DNA损伤、活性氧（ROS）积累、激素刺激（Cui等人，2021年）。凋亡的发生伴随着显著的细胞形态变化，大致包括细胞收缩，

NINJ1在RCD期间介导质膜破裂

质膜破裂（PMR）是裂解性细胞死亡的最终灾难性事件。多年来，PMR一直被视为一种被动渗透事件。然而，随着神经损伤诱导蛋白1（NINJ1）的发现，这一传统观点被推翻了。NINJ1是一种16 kDa的质膜蛋白，在所有高等真核生物中都存在（Kayagaki等人，2021年）。最初被鉴定为一种粘附分子，它在神经

纳米医学的视角和应用

随着对RCD分子机制理解的不断深入，包括NINJ1在最终质膜破裂中的非冗余作用，已经确定了许多适用于各种疾病（如癌症）的治疗靶点。然而，RCD调节剂的临床转化面临根本性的瓶颈：小分子诱导剂/抑制剂通常具有较差的水溶性、短暂的循环半衰期、脱靶的全身毒性和有限的

结论和展望

总之，复杂的RCD途径网络在多种疾病的发病机制中起着基础性作用。大量研究表明，在各种病理条件下可以激活多种形式的RCD，这突显了它们在细胞应激反应和疾病进展中的核心重要性（Zhou等人，2025年）。这些途径之间的复杂相互作用强调了细胞自杀机制的适应性，它们可以独立运作或

CRediT作者贡献声明

叶涛：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，概念构思。王宁宁：撰写——审稿与编辑，监督。孙贤：撰写——审稿与编辑，监督，资金获取，概念构思。邱天明：撰写——初稿，软件使用，资源提供。张静远：撰写——初稿，可视化，资源提供

利益冲突

所有作者均无需要披露的利益冲突。

作者未从与本文直接或间接相关的任何方获得或将会获得任何财务或非财务利益。

作者声明没有竞争利益。

数据可用性

所有数据和材料均可在手稿的正文中找到。

临床试验编号

不适用。

资助

本工作得到了大连医科大学跨学科研究辽宁省自然科学基金（资助编号2024-BS-176）；辽宁省高等教育机构基础科学研究教育创新团队项目（LJ222510161008）；辽宁省高等教育机构基础科学研究教育创新团队项目（LJ212510161014）的支持。

利益冲突声明

作者声明在本研究中不存在利益冲突。