疫情第一波对法国慢性呼吸系统疾病的不同影响

《Respiratory Medicine and Research》：Differential impact of the pandemic first wave on chronic respiratory diseases in France

　　穆里尔·法图赫（Muriel Fartoukh）| 露西·布罗隆（Lucie Brolon）| 玛丽·阿尔·拉赫蒙（Marie Al Rahmoun）| 亚历山大·萨巴特-埃拉巴迪（Alexandre Sabaté-Elabbadi）| 迪迪埃·吉勒莫（Didier Guillemot）| 克里斯蒂安·布伦-比松（Christian Brun-Buisson）| 劳伦斯·瓦蒂埃（Laurence Watier）
巴黎索邦大学，巴黎公共医疗系统-医院（AP-HP），泰农医院（H?pital Tenon），重症监护与复苏科，法国巴黎

**摘要**

**引言**
COVID-19大流行导致了慢性呼吸系统疾病（CRD）患者管理方式的巨大变化，这些变化体现在患者的临床特征和医疗服务使用情况上。

**方法**
利用法国国家医院数据库，我们分析了大流行第一波期间因COVID-19住院的CRD患者的流行病学特征、入院时的临床表现以及治疗结果（包括重症监护病房（CCU）入住情况、住院期间死亡率等）。

**结果**
结构性肺疾病和肺血管疾病（PVD）是最常见的CRD类型（占93%）。CRD患者在总住院患者中的比例较高，但在封锁期间有所下降（从26.5%降至23.8%），之后又回升至封锁前的水平（27.2%）。与对照组相比，CRD患者通常为年龄较大的男性，并伴有更多并发症，他们入住CCU和死亡的风险更高。大约一半的CRD患者表现出复杂的临床状况（需要CCU治疗或死亡）。总体而言，住院时间为9（4-16）天，死亡率为19.8%。这些特征随时间有所变化。多变量分析显示，PVD和间质性肺疾病与患者需要CCU治疗或死亡的风险增加相关（aOR值分别为1.34 [1.16-1.55] 和 1.78 [1.52-2.10]）；PVD还与18-55岁和56-75岁年龄段的死亡率增加相关（hR值 > 1.5）。

**结论**
研究结果表明，因COVID-19住院的CRD患者占总住院患者的较大比例，且初始临床表现更为严重，复杂治疗的情况较为常见。这些变化可能反映了不同患者对医疗资源的差异性需求。在整个研究期间，PVD患者始终与较差的预后相关。

**引言**
COVID-19大流行对慢性疾病（包括慢性呼吸系统疾病）的管理产生了深远影响，该疾病是全球主要的死亡原因之一，也是重要的公共卫生问题[1]。最初报告称，在因COVID-19住院的患者中，慢性呼吸系统疾病的发病率较低[2]。可能的解释包括对慢性呼吸系统疾病的漏诊或识别不足，或者某些长期治疗措施（如吸入性皮质类固醇）具有保护作用[3-6]。然而，大型研究显示，因COVID-19住院的慢性呼吸系统疾病患者的病情更严重，预后更差[7-10]。COVID相关急性加重的住院率意外下降可能与疫情期间医疗资源获取受限及护理方式从医院转向社区护理有关[11,12]。此外，慢性呼吸系统疾病患者更遵守隔离规定，也可能影响了这一现象。因此我们假设，在大流行期间及控制措施实施后，因COVID-19住院的CRD患者的特征发生了变化，他们对医疗资源的利用也存在差异。通过分析法国国家医院数据库，我们描述并比较了法国大流行第一波期间因COVID-19住院的慢性呼吸系统患者的流行病学特征、入院时的临床表现以及治疗结果（包括CCU入住情况、住院期间死亡率等）。

**患者与方法**
SNDS数据库是一个包含法国国家医院数据库（Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information, PMSI）的综合性匿名数据库，该数据库通过伪匿名识别号与所有法国的门诊医疗服务消费数据（Inter-Scheme Consumption Datamart, Données de Consommation Inter-Régimes）相连。该数据库能够追踪患者的医疗服务使用情况并识别一些合并症[13]（补充材料附录1）。

**研究设计与参与者**
在大流行的第一波期间（2020年3月1日至6月30日），我们从PMSI数据库中确定了法国本土地区因症状性COVID-19（ICD-10编码第10版国际疾病及相关健康问题统计分类中的主要诊断PD、相关诊断RD或次要关联诊断SAD）住院的成年患者（≥18岁）的情况（附录2）。数据库管理细节见附录3。研究分为三个阶段：
1. 封锁前（3月1日至3月16日）：此时确认并隔离COVID-19患者及其接触者14天；
2. 封锁期间（3月17日至5月10日）：建议患者尽量居家治疗，症状严重者被送往医院；
3. 解锁后（5月11日至6月30日）：重新采取“检测并隔离”策略，患者尽量在家治疗。

**定义与研究变量**
根据SARS-CoV-2患者的不同临床表现，根据初始病情严重程度及其是否需要入住重症监护病房（包括大流行期间新建的专用病房）或需要生命支持治疗，定义了三种临床类型[14]：
- **非复杂性临床类型（NCp）**：指未入住CCU且出院存活的患者；
- **快速加重临床类型（RCp）**：指COVID-19症状出现后48小时内入住CCU或死亡；
- **缓慢加重临床类型（SCp）**：指症状出现后48小时后入住CCU或死亡。
记录了患者的性别、年龄、Charlson指数[15]、合并症（重点关注CRD）以及相应的住院特征（入院来源、CCU入住情况、住院时间（LOS）和出院时的生命状况）。CRD首先根据ICD-10编码（PD、RD或SAD）分为六类。考虑到神经肌肉疾病和肺移植病例较少，将神经肌肉疾病归为结构性肺疾病，将肺移植归为间质性CRD（附录4）。

**统计分析**
离散变量以百分比表示频率，定量变量以中位数和四分位数范围（IQR）表示。由于数据涵盖全国范围，百分比未计算置信区间。使用Chi2检验比较不同时期的离散变量，使用Kruskal-Wallis检验或Chi2检验比较定量变量的分布一致性。Cochran-Armitage检验用于分析二元变量的趋势变化。根据CRD类型比较患者和住院特征。通过多项逻辑回归分析影响临床类型的因素。由于临床类型的定义包括CCU入住和死亡，还使用了Cox比例风险模型分别分析住院死亡率（考虑CCU入住的时间）。考虑到不同年龄段的入住政策差异，检验了年龄（18-55岁、56-75岁、>75岁）与CCU入住之间的关系。纳入多变量分析的变量需满足99%置信区间不包括1且P值<0.01的条件。

**结果**
研究期间，共有103,397名成人（≥18岁）因症状性COVID-19住院，总住院次数为137,174次。经数据清洗后，分析了91,028名患者及其住院情况（图1）。排除重复患者、无死亡情况的日间住院病例以及连续住院记录后，最终保留91,028名患者，共94,499次住院记录。
*入院中位年龄为72岁（58-84岁），41,517名（46%）为女性。22,065名（24.2%）患者至少有一种预定义的CRD。大多数患者直接从家中入院。60%的患者为非复杂性临床类型，40%患者的结局复杂，表现为快速加重（16%）或缓慢加重（24%），分别需要CCU治疗或死亡。各阶段中NCp比例依次为50.6%、60.1%和72.3%，而SCp比例依次为34.1%、23.9%和13.9%（表1）。总体住院时间为9（4-16）天，死亡率为19.8%。

**结论**
除了临床特征随时间变化外，患者和住院特征也存在差异（表1）。
- **患者特征**：
- 年龄：中位年龄72岁（58-84岁），女性占41.5%；
- 合并症：最常见的合并症包括心血管疾病（9.5%）、心力衰竭（17.0%）、慢性肺疾病（12.8%）等；
- **住院特征**：
- 入院来源以急性护理机构为主；
- 住院时间：中位住院时间为9（4-16）天；
- CCU入住情况：52.6%的患者需要CCU治疗；
- **临床类型**：
- 非复杂性临床类型患者占多数（54.7%）；
- 表现快速加重的患者占34.1%；
- 表现缓慢加重的患者占21.8%；

**结论**
COVID-19大流行期间，因CRD住院的患者占比较高，初始临床表现更为严重，复杂治疗情况更为常见。PVD患者在整个研究期间始终与较差的预后相关。CRD患者的特征随时间而变化（表3）：他们更常从长期护理机构转诊，年龄较大，合并症更多，男女比例下降，PVD的比例增加。NCp的发生率逐渐上升，而住院时间（LOS）则有所减少。值得注意的是，在PVD患者中，RCp的比例随时间呈上升趋势，这与患有结构性或间质性肺疾病的患者形成对比（表4）。

表2. 根据慢性呼吸系统疾病状态划分的患者特征、相应住院时间和临床概况。

空单元
CRDN患者=22,065（24%）
无CRDN患者=68,963（76%）

空单元
空单元
n%
P值

1. 患者特征
空单元
空单元
空单元
空单元
空单元
空单元
性别 <.0001
男性 13,216 59.93
女性 8,849 40.13

年龄（岁）<.0001
18-30 362 1.62
1-45 1,122 5.16
46-55 1,998 9.18
65-85 3,747 17.01

2. 合并症
癌症 3,612 16.45
充血性心力衰竭 6,498 29.51
肾病 3,980 18.07
慢性肺病 2,127 25.78
转移性癌 1,561 7.12
糖尿病伴并发症 2,120 9.63
截瘫或偏瘫 1,286 5.83
痴呆 1,987 9.08
轻度肝病 902 4.11
中度或重度肝病 255 1.26

3. 住院特征
入院来源 <.0001
急性护理 1,338 6.13
长期护理 1,062 4.82
家庭 19,665 89.16

住院时间（天）<.0001
<7 天 7,158 32.42
7-14 天 3,878 34.52
15-30 天 4,911 22.31
>30 天 2,389 10.84

4. 重症监护病房（CCU）入院
CCU入院 4 <.0001
是 7,090 32.11
否 14,975 67.95

5. 院内死亡
<7 天 5,089 23.11
7-14 天 3,747 17.32
>30 天 5,242 18.94

表3. 根据疫情时期划分的CRD患者特征、相应住院时间和临床概况。

空单元
封锁前 N=2,015（26.5%）
封锁期间 N=18,293（23.8%）
封锁后 N=1,757（27.2%）

1. 患者特征
性别 0.36
0.15
男性 1,232 61.11
女性 7,833 88.97
年龄（岁）0.002
18-30岁 371 1.82
1-45岁 934 4.69
46-55岁 1,768 8.71
66-85岁 3,231 6.03
>85岁 3,121 5.53

2. 合并症
癌症 3,612 16.45
充血性心力衰竭 6,498 29.51
肾病 3,980 18.07
慢性肺病 2,127 25.78
转移性癌 1,561 7.12
糖尿病伴并发症 2,120 9.63
截瘫或偏瘫 1,286 5.83
痴呆 1,987 9.08
轻度肝病 902 4.11
中度或重度肝病 255 1.26

3. 住院特征
入院来源 <.0001
急性护理 1,338 6.13
长期护理 1,062 4.82
家庭 19,665 89.16

住院时间（天）<.0001
<7 天 7,158 32.42
7-14 天 3,878 34.52
15-30 天 4,911 22.31
>30 天 2,389 10.84

4. 重症监护病房（CCU）入院
CCU入院 4 <.0001
是 7,090 32.11
否 14,975 67.95

5. 院内死亡
<7 天 5,089 23.11
7-14 天 3,747 17.32
>30 天 5,242 18.94

表4. 根据疫情时期划分的COVID-19患者临床概况（包括无并发症（NCp）、逐渐复杂化（SCp）和快速复杂化（RCp）患者）。多项研究探讨了患有特定慢性呼吸道疾病的患者住院率，结果显示，慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重的患者住院率降低了50%[8,11,23]，这可能归因于控制措施实施期间社区病毒负担的减少。在我们的研究中，封锁期间慢性呼吸道疾病的患病比例略有下降，同时入院来源的分布也发生了变化（长期护理占比较高，而急性护理和居家入院的比例相对较低）。封锁解除后，患有慢性呼吸道疾病的患者年龄更大、合并症更多，但预后比封锁前更为良好。然而，肺血管疾病（PVD）亚组的病情却有所加重。总体而言，这些结果表明，在整个疫情期间，慢性呼吸道疾病患者的病情严重程度有所增加，且封锁期间某些患者可能难以获得重症监护病房（CCU）的救治。

在第一波疫情中，多位学者报告指出，与没有慢性呼吸道疾病的人相比，患有慢性呼吸道疾病的人群住院和死亡的风险更高，尤其是COPD、间质性肺病和肺癌患者[9,20]。我们的研究结果支持了这些发现，并强调了PVD患者的特殊风险。根据不同时间段，PVD患者的临床特征发生了变化，且这些变化与CCU入住和死亡率之间存在显著关联，考虑到SARS-CoV2对肺血管的独特病理生理影响，这一点尤为重要[24]。这一现象表明，疫情干扰了某些需要专业医疗资源进行诊断和治疗的疾病患者的医疗照护，这些疾病患者容易出现病情恶化[25]。美国胸部医师学会的一项调查显示，疫情导致肺动脉高压患者的诊疗受到严重干扰，评估转诊率下降，远程医疗的使用率上升，主要针对低风险患者[12]。

除了我们预先定义的慢性呼吸道疾病类别外，其他患者特征也与多变量分析中的住院死亡率相关。除了年龄和合并症（如癌症、慢性心血管疾病和肾脏疾病[20]）外，女性和肥胖与较低的死亡风险相关。然而，除癌症和CCU入住外，性别等因素仅在55岁以上年龄组中与死亡率显著相关，这表明急性病毒感染在年轻人群中的内在致病性更强。肥胖虽与不良预后风险增加有关，但能降低死亡率，这提示肥胖患者住院和病情严重的可能性更高，同时也暗示了“肥胖悖论”[Zhang W, Wang Y, Li W, Wang J. 根据柏林定义的急性呼吸窘迫综合征患者短期和长期死亡率的关联。Front. Endocrinol. 2020; 11: 611435. Subramaniam A, Ling RR, Ridley EJ, Pilcher DV. COVID-19导致ICU入住后的长期生存率受体重指数影响：一项回顾性多中心研究。Crit. Care Resusc. 2023; 25: 182-192.] 在重症COVID-19患者中仍然存在。

我们研究的优势之一是它关注的是单一病毒株流行期间，从而避免了多种病毒株带来的混杂因素。我们的研究主要是描述性的，并未专门分析不同类型的结构性肺疾病（如COPD、哮喘和支气管扩张症）。我们计划通过州级序列分析来研究这些慢性呼吸道疾病亚型患者COVID-19住院后一年的病情变化[26]。由于本研究主要关注的是住院患者中的少数重症患者，因此无法提供每种慢性呼吸道疾病类别的风险因素估计和影响信息。数据库研究能够覆盖大规模人群，但限制了更细致的分析可能性。

在第一波疫情期间，慢性呼吸道疾病患者占COVID-19住院患者的比例超过20%，其中结构性肺疾病和PVD最为常见。与对照组相比，这些患者的初始临床表现更严重，住院并发症和死亡率也更高，且随着时间的推移，医疗服务和资源的利用情况也有所变化。在整个研究期间，PVD亚组始终与不良预后和死亡率相关。

**结论**：
- 第一波疫情对法国因COVID-19住院的慢性呼吸道疾病患者的临床结果产生了不同的影响。
- 两个亚组（肺血管疾病PVD和间质性肺疾病）与重症监护病房入住相关。
- PVD还与死亡率相关。

**伦理批准和参与同意**：
- 本研究分析及数据提取得到了法国数据保护局（Commission Nationale de l'Informatique et des Libertés, CNIL, DR-2020-378）的批准。根据《社会保障法》第L161-28-1条，使用这些匿名化二手数据无需获得患者知情同意。
- 所有方法均符合CNIL的规定以及STROBE（加强流行病学观察性研究报告）指南。

**出版同意**：
- 不适用。

**资金支持**：
- 本研究得到了La Fondation du Souffle、Inserm公共卫生研究所以及凡尔赛-圣昆汀大学提供的F07REC02N - 20NAAP03项目的支持。

**作者贡献**：
- MF、CBB和LW参与了研究的概念设计和实施。
- LW、LB、AE和MAR负责数据采集和分析。
- MF、CBB、LW、LB、AE和MAR负责数据分析与解释。
- MF、CBB和LW撰写了文章，并共同对稿件进行了重要内容的修订。
- 所有作者均批准了最终版本的稿件。

**数据和材料的可用性**：
- 支持本研究结果的数据来自法国行政医疗数据库（SNDS），但由于受到法国数据保护局的规定限制，这些数据不能公开获取。