综述：苯并咪唑骨架的绿色合成方法：抗菌和抗癌药物发现领域的最新进展

《Results in Chemistry》：Green synthetic approaches to benzimidazole scaffolds: recent advances in antimicrobial and anticancer drug discovery

　　**Mrityunjay Banerjee | Ritesh Kumar Sethi | Swagatika Das | Debadash Panigrahi | Prakash Chandra Senapati | H.K. Sundeep Kumar | Sujit Kumar Sahu | Durga Madhab Kar**
**印度奥里萨邦布巴内斯瓦尔Siksha 'O' Anusandhan（被认定为大学）Phulnakahara校区药学科学学院-II**

**摘要**
随着对可持续和高效药物开发需求的增长，绿色化学在杂环合成领域受到了广泛关注。在各种药效团中，苯并咪唑因其显著的结构多样性和广泛的生物活性而成为备受青睐的骨架。本文综述了近年来在环境友好型合成方法方面取得的进展，这些方法用于苯并咪唑衍生物的合成及其在抗菌和抗癌药物发现中的潜在作用。诸如微波辅助反应、超声辐射、无溶剂条件、机械化学方法以及可回收催化剂的使用等绿色合成策略，通过减少反应时间、能耗和有害废物的产生，彻底改变了传统合成方法。这些方法不仅提高了产率和选择性，还符合可持续化学的原则。最新研究表明，结构多样的苯并咪唑衍生物对多重耐药微生物株和多种癌细胞系表现出强大的活性。将不同的官能团引入苯并咪唑环中显著改善了其药代动力学和药效学特性，强调了其在合理药物设计中的重要性。本文全面概述了绿色合成方法，并探讨了苯并咪唑衍生物的结构-活性关系和生物学评价，旨在激发进一步研究，以开发出环保、经济且生物活性强的治疗剂，从而弥合可持续化学与现代医疗需求之间的差距。

**1. 引言**
绿色合成技术是一种旨在最小化或消除有害化合物使用和产生的新型化学过程和产品。20世纪90年代，Paul Anastas和John Warner针对传统化学实践对环境的污染和对人类健康的威胁提出了这一理念。绿色化学在现代药物研究和工业应用中发挥着关键作用，特别是在制药、农业和材料科学领域。通过采用更环保的方法，化学家可以显著减少有毒副产物，降低能耗，并提高工艺效率。这不仅有助于环境可持续性，还能通过降低成本和提高安全性带来经济效益。绿色合成方法优于传统合成方法，因为它减少了环境影响，提高了安全性，降低了实验和工艺成本，并支持可持续发展。最近，已经开发出多种新的绿色合成工艺，包括微波辅助合成、超声合成、催化绿色合成以及使用绿色溶剂来合成生物活性化合物[1][2]。

杂环化合物以其高稳定性而著称，在新型生物活性化合物的设计和合成中非常重要。在药物发现中，N-杂环化合物由于结构多样性和药理多样性而起着关键作用。这些化合物在自然界中广泛存在，构成了许多生物活性天然产物、药物和合成药物的核心结构。氮原子引入杂环系统后，会深刻影响其电子性质、溶解度以及形成氢键的能力，从而增强其与生物靶标的相互作用。

**2. 苯并咪唑的化学**
苯并咪唑是最古老且研究最深入的N-杂环化合物之一，具有广泛的药理活性。它是一种双环分子，由芳香基团咪唑和苯融合而成（图1）。苯并咪唑的双环结构表现出显著的化学稳定性和芳香特性，使其成为有机化学和药物化学中的关键骨架。基于苯并咪唑的化学研究始于19世纪，当时发现了5,6-二甲基苯并咪唑（维生素B12的可降解片段“brink”）的一系列衍生物。20世纪50年代，通过苯-1,2-二胺衍生物的环化反应，苯并咪唑成为合成途径的第一步[3]。

**图1. 苯并咪唑骨架的2D结构**
苯并咪唑衍生物具有多种药理活性，包括抗菌剂[4]、抗病毒剂[5]、抗寄生虫药[6]、抗抑郁药[7]、抗结核药、阿尔茨海默病药物[8]、脂肪酶氧化抑制剂[9]、抗癌药[10]以及口服给药的脱水酶抑制剂[11][12][13]。一些含有苯并咪唑核的商业药物包括阿苯达唑、甲苯达唑、泮托拉唑、替米沙坦、雷贝拉唑、阿司咪唑、苯达莫司汀和达比加群（图2）。由于在大气和其他环境条件下缺乏稳定性，一些临床药物（如奥美拉唑、阿苯达唑、甲苯达唑和噻苯达唑）被提议用于特定药物递送[14]。这种生物活性的表现源于苯并咪唑环的结构灵活性，使其在与生物体的复杂相互作用中表现出不同的机制[15]。

**图2. 含苯并咪唑骨架的上市药物**
传统的合成方法，如邻苯二胺与羧酸或醛在强酸性和脱水条件下缩合，长期以来一直用于苯并咪唑结构的合成[16]。然而，这些方法通常具有苛刻的反应条件、低选择性和显著的环境影响[17]。为应对这些挑战，近年来开发了采用微波辐射、超声、纳米催化剂、无溶剂反应和可再生环保催化剂的创新策略。这些方法不仅提高了反应产率和效率，还通过减少有毒副产物和能耗符合可持续化学的原则[18]。

为了展示苯并咪唑衍生物作为高效药效团和绿色合成基础的双重重要性，本文旨在全面分析苯并咪唑衍生物在环境可持续合成方面的最新进展及其生物活性。为了将可持续化学与药物开发联系起来，我们概述了多种环保的苯并咪唑合成方法及其抗菌和抗癌药理用途。

**2.1. 苯并咪唑的反应性**
苯并咪唑的反应性非常多样，反映了其芳香体系与其咪唑部分的相互作用。经典研究表明，苯并咪唑可以进行多种转化，包括与亲核试剂和亲电试剂的反应，以及自由基、卡宾和芳烃化学反应，同时容易发生氧化、还原、金属化以及形成参与取代和环化过程的活性苯并咪唑鎓盐[19]。这种多样性的关键因素是1,3-互变异构，其中两个氮原子之间的质子转移会导致吡啶类和吡咯类形式的形成（图3）。这种平衡强烈依赖于溶剂的极性和取代基，最终决定了酸碱行为和反应模式[20]。除了固有的互变异构外，苯并咪唑还对过渡金属具有高亲和力，能够稳定多种氧化态并介导氧化还原转化。例如，含苯并咪唑的席夫碱配体形成的氧钒复合物容易氧化为五价钒，进而形成过氧钒形式，这些形式在选择性氧化（如苯乙烯的氧化）中具有催化能力[21]。同样，铜(II)在肽复合物中的结合突显了苯并咪唑氮的强给体性质，显著影响其氧化还原性质和生物活性[22]。从定量角度来看，动力学研究表明，苯并咪唑是一种中等亲核性的化合物，是一种有效的路易斯碱，能够根据取代模式产生区域异构体产物[23]。这些特性（如互变异构、配位能力、氧化还原活性和中等亲核性）共同解释了苯并咪唑广泛的反应性，使其成为合成和生物化学中的宝贵骨架。

**2.2. 苯并咪唑的立体化学**
苯并咪唑的立体化学性质主要取决于其能够采取多种互变异构和异构形式的能力。在正常条件下，最稳定的形式是1H互变异构体，但光照或外部刺激可以将其转化为较不稳定的4H和6H形式，反映了其固有的结构灵活性[24]。在Ugi反应中发生的级联转化中，苯并咪唑衍生物发生重排，形成(Z)-苯并咪唑-2-酮异构体，这种异构体通过分子内相互作用得到稳定，并通过晶体学方法得到证实[25]。同样，立体选择性的1,3-偶极环加成会导致螺环结构的形成，新形成的立体中心的取向受到严格控制，从而产生单独的区域异构体和立体异构体[26]。质子转移过程增加了另一个维度：在苯并咪唑酮和苯并咪唑硫醇衍生物中，不同形式之间的互变异构强烈依赖于溶剂，酮或硫醇形式更为稳定[27]。最近，不对称催化技术实现了精确的立体化学控制，例如CuH催化的C2位烯丙基化反应，可生成具有高对映纯度的Z构型衍生物[28][29]。

**图3. 苯并咪唑的互变异构**
本综述表明，苯并咪唑不是刚性结构，而是一种高度可适应的结构，其立体化学可以通过互变异构、异构化、环加成或对映选择性催化进行调整——这一特性增强了其作为绿色合成和药物发现支持结构的价值。

**3. 从邻苯二胺绿色合成苯并咪唑的不同方法**
苯并咪唑衍生物可以通过多种环保的合成方法合成，涉及邻苯二胺与取代醛的反应。表1列出了许多通过邻苯二胺与取代醛反应制备苯并咪唑衍生物的环保方法。

**表1. 通过邻苯二胺与取代醛反应合成苯并咪唑衍生物的绿色合成方法**
| 序号 | 催化剂 | 反应条件 | 溶剂 | 反应时间 | 产率（%） |
| ---- | ---- | ---- | ---- | ---- |
| 1 | 研磨 | RT | 乙醇-86 | 2 | 88.8 |
| 2 | NaHSO3 | 加热至100°C | DMA | 2小时 | 88.8 |
| 3 | Fe3O4纳米颗粒 | RT | PEG-400/H2O | 9 | 91.4 |
| 4 | 锌氧化物纳米颗粒 | 超声辐射 | RT | 乙醇 | 10分钟 | 97.5 |
| 5 | 铜金属囊泡（CuMV） | 30°C | 水 | 45-80分钟 | 90-96 |
| 6 | SBA-15基钴纳米催化剂 | 加热至60°C | 乙醇 | 4小时 | 85-96 |
| 7 | 磁性铜铁氧体纳米颗粒（CuFe?O?） | 返流 | 水 | 25-90分钟 | 86-94 |
| 8 | 1-乙基吡啶inium四氟硼酸盐 | 50°C，500 W微波功率 | -20分钟 | 97.6 |
| 9 | 铕(OTf)? | 60°C，500 W微波功率 | -5-10分钟 | 99.9 |
| 10 | Cu复合-菲罗啉-MCM-41和Cu复合-联吡啶-MCM-41 | 60°C，超声辐射 | 乙醇/甲醇 | 90分钟 | 93 |
| 11 | 三氯乙酸在硅胶上 | 50°C，超声辐射 | 乙醇和水 | 6-8分钟 | 98 |
| 12 | 蓝色LED辐射，RT | 甲醇 | 4-7小时 | 99 |
| 13 | 3,6-二(吡啶-2-基)-1,2,4,5-四嗪 | 可见光辐射，RT | 乙醇 | 2–3小时 | 90 |
| 14 | 高交联聚合物催化剂 | 6瓦白光LED灯，RT | 乙醇 | 0.5-4小时 | 82–99 |
| 15 | 深共晶溶剂（DES） | 80°C | 共晶溶剂（氯化胆碱（ChCl）和邻苯二胺 | 10分钟 | 98 |
| 16 | 咪唑鎓三氟乙酸盐 | RT | 6小时 | 72-85 |
| 17 | 1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐 | [bmim][BF?] | 120°C | 3小时 | 82-94 |
| 18 | 柠檬酸（CA）和DMU的4:6混合物 | 70°C | N,N'-二甲基脲（DMU）和L-(+)-酒石酸（TA）的7:3混合物 | 2–3小时 | 80-96 |
| 19 | PF6结合的Amberlite 900（PHP）树脂 | RT | 甲醇和水 | 1小时 | 96 |
| 20 | 1-戊基-3-甲基咪唑鎓溴化物 | [pmim]Br | 微波辐射（120 W） | -3-5分钟 | 95 |
| 21 | 磺化石墨烯氧化物 | RT | 7小时 | 89 |
| 22 | 柑橘汁 | RT | 6小时 | 90-93 |
| 23 | 在空气中100°C的1,4-二氧烷 | 2小时 | 91 |
| 24 | 2–4°C的乙醇 | 2小时 | 96 |
| 25 | 硼酸铈铵 | 50°C | PEG 400 | 2小时 | 90-98 |
| 26 | Au-CeO2和Pd-MgO | 在5巴氧气压力下，90°C | 三氟甲苯 | 4小时 | 91 |
| 27 | 沸石 | 70°C | 乙醇 | 45–75分钟 | 94 |
| 28 | Co(OH)2 | RT | 乙醇 | 4–7小时 | 82–98 |
| 29 | Er(OTf)3 | 1-2°C | 水 | 2-5分钟 | 99 |
| 30 | 蒙脱石K10 | 60°C，温和微波加热 | -5分钟 | 99.6 |
| 31 | 锌-硼氮化物 | 微波辐射，140°C | -15分钟 | 95-97 |
| 32 | 植稻秸秆灰催化剂 | 80°C | -30-60分钟 | 98 |
| 33 | 分支纤维纳米二氧化硅负载的MgO | RT | 乙醇 | 3小时 | 94 |
| 34 | Clinoptilolite型沸石 | 130°C | 苯 | 8小时 | 81 |
| 35 | MoO3/CeO2-ZrO2 | RT | 3-5分钟 | 94 |
| Banerjee等人描述了一种高效且环保的机械化学方法，通过简单的研钵研磨在无催化剂和无溶剂条件下合成2-取代和1,2-取代的苯并咪唑。优化后的方案包括在室温下用芳香醛和少量乙醇（每1 mmol 0.5 mL）研磨，产物选择性由醛的比例决定：1当量促进2-取代衍生物的形成，产率为54–66%；而2.2当量主要产生1,2-取代产物，产率显著提高（78–86%）。取代基的影响至关重要，吸电子基团（如硝基、卤素、氰基）会加速反应，而供电子基团（如羟基、甲氧基）则会略微抑制反应。该反应无需额外氧化剂，因大气中的氧气能有效支持最终芳香化，使过程本质上环保且无废物。该方法能够快速合成苯并咪唑，产率高达86%，并表现出不同的反应特征，显示出其在连续杂环合成中的潜力。（方案1）[30]。

**方案1. 通过无催化剂研磨技术制备取代苯并咪唑的合成路线**
类似地，Yamashita及其同事描述了一种高效且环保的方法，通过邻苯二胺与各种醛的缩合合成2-烷基苯并咪唑，使用亚硫酸钠（NaHSO?）作为优选的硫试剂，因其高效、经济和安全性。在改进的方案中，1 mmol邻苯二胺、1 mmol醛和1 mmol NaHSO?溶解在2 ml N,N-二甲基乙酰胺（DMA）中，加热至100°C，2小时后大多数芳香醛的产率超过90%。另一方面，脂肪醛的初始产率较低（30-40%），但采用滴加法后产率显著提高，在相同温度和反应时间下，正庚基醛的产率达到64.8%。在优化条件下，叔丁基醛在100°C下2小时的产率最高，达到97.6%，证明了该方法对空间受阻底物的有效性。该反应的可扩展性通过合成2-环己基苯并咪唑得到了验证，产率为88.8%，且无需色谱纯化，这证明了该技术提供了一种简单、经济且环保的方法来高产率地生产2-烷基苯并咪唑（方案2）[31]。下载：下载高分辨率图片（99KB）下载：下载全尺寸图片

El-Sayed等人指出，Fe?O?纳米颗粒（Fe?O?-NP）由于其较大的表面积、碱性以及强大的催化活性，已成为环保合成苯并咪唑的有效且可持续的催化剂。作为有效的路易斯酸催化剂，Fe?O?-NP增强了醛基的活化反应，提高了亲电性，并促进了o-苯二胺与亚胺中间体的聚合，从而减少了分子内环化步骤，产率为91%。使用PEG-400/H?O溶剂混合物在室温下，并通过绿色气泡实现了产物的获得，因此该方法在缩短反应时间方面非常高效。这种方法的主要优点是Fe?O?-NP催化剂易于回收和再利用，可以通过磁力分离，用乙醇洗涤，在60°C下干燥后可以多次重复使用（方案3）[32]。下载：下载高分辨率图片（99KB）下载：下载全尺寸图片

Paulo等人提出了一种环保且高效的2-取代苯并咪唑合成方法，该方法使用生物合成的ZnO纳米颗粒（NPs）（纳米米）作为声催化剂。该过程涉及在室温下，乙醇中，在超声波（US）照射下，o-苯二胺与各种芳香醛的缩合，仅需0.5摩尔%的催化剂。ZnO纳米颗粒和超声波的协同效应显著加速了反应，优化了催化剂分散，增加了分子碰撞，激活了醛的羰基功能，从而促进了亚胺的快速形成并随后环化生成苯并咪唑。在最佳条件下，o-苯二胺与苯甲醛的反应在10分钟内产率达到了97%，而几种取代的苯甲醛也高效转化为所需产物，在相同的温和条件下，分离产率始终保持在91%至97%之间。对照实验表明，在没有催化剂的情况下，两小时后转化率显著下降至约40%；而没有超声波时，反应进展极慢，从而证实了ZnO纳米颗粒和超声波在实现高效率方面的协同作用（方案4）[33]。下载：下载高分辨率图片（62KB）下载：下载全尺寸图片

Kaur等人记录了一种使用铜金属囊泡（CuMV）作为纳米反应器的可持续且高效的水相合成2-芳基-1H-苯并咪唑的方法。该方法描述了在303 K下，水存在下o-苯二胺与芳香醛的相互作用，其中囊泡作为具有路易斯酸位点的纳米反应器，促进了缩合和有氧芳香化。随着CuMV浓度的增加（最高20 mL），反应效率提高，而温度波动的影响很小；在没有这种催化剂的情况下则没有产物生成。一系列含有电子给体和电子吸引基团的醛类化合物的分离产率在90%到96%之间。在理想条件下，4-氰基苯甲醛的反应产率最高，达到96%，仅需60分钟。该催化剂表现出优异的重复使用性，在连续五个循环中保持了几乎恒定的活性，从而验证了这种方法作为一种可持续、环保且高效的苯并咪唑合成方法（方案5）[34]。下载：下载高分辨率图片（97KB）下载：下载全尺寸图片

Rajabi等人展示了使用基于SBA-15的钴纳米催化剂在乙醇中的一锅法合成2-芳基苯并咪唑的方法。在改进的反应中，反应物在60°C的氧气气氛下，用少量催化剂在乙醇中催化。反应在4小时内完成，有效产率在85%到96%之间。该系统环保，所需催化剂少，便于材料回收，并允许催化剂重复使用多达七次而不会损失活性（方案6）[35]。与传统方法相比，这种方法提高了生产力和成本效益。

类似地，Mohammadi及其同事报道了一种使用磁性铜铁氧体纳米颗粒（CuFe?O? NPs）作为可磁回收催化剂的高效且可重复的苯并咪唑衍生物合成方法[36]。改进的过程包括在回流条件下，o-苯二胺（1 mmol）与各种芳香醛（1 mmol）在5 mL水中缩合，使用20 mg的CuFe?O? NPs。在测试的不同试剂中，o-苯二胺与4-氯苯甲醛之间的相互作用显示出最高的分离效率，产率为96%，仅需25分钟。其他含有电子给体和电子吸引基团的芳香醛也获得了良好的结果，产率分别在86%到94%之间。该方法具有多个优点，包括使用水作为环保溶剂、保持温和的反应条件、缩短反应时间以及催化剂易于回收和重复使用（最多六次），活性损失很小，使其成为一种可持续且高效的苯并咪唑合成方法（方案7）[37]。下载：下载高分辨率图片（147KB）下载：下载全尺寸图片

Qin及其同事描述了使用1-乙基吡啶四氟硼酸盐 {[EtPy]BF?} 作为催化剂，通过微波加速合成苯并咪唑衍生物的方法。最佳反应条件为试剂与催化剂的摩尔比为1:1:0.200，温度为50°C，微波功率为500 W，反应时间为20分钟。4-甲氧基苯甲醛的产率最高，达到97.66%。作者强调该催化剂可重复使用多达5次，活性损失很小。该方法快速、高效、稳定且环保，适用于苯并咪唑的有机合成（方案8）[37]。下载：下载高分辨率图片（118KB）下载：下载全尺寸图片

Nardi及其同事报道了一种无溶剂、微波辅助的合成1,2-取代苯并咪唑的方法，使用铒三氟酸盐（Er(OTf)?）作为路易斯酸催化剂。在优化条件下，1 mmol N-苯基-o-苯二胺、1 mmol醛和1 mol% Er(OTf)?在60°C下用微波照射5–10分钟即可完成反应。与苯甲醛的反应在5分钟内产率最高，达到99.9%；N-苄基-o-苯二胺在相同条件下的产率为99.9%。作者指出，微波活化显著提高了效率，将反应时间从60分钟缩短至5分钟，并将产率从61.4%提高到99.9%。该方法的简单性和有效性体现在产物可通过加水后用乙酸乙酯提取轻松分离（方案9）[38]。这种方法比传统方法更环保，且便于合成苯并咪唑衍生物。

Bharati及其同事合成了基于多孔MCM-41的铜Schiff碱催化剂，即Cu-complex-phenanthroline-MCM-41和Cu-complex-bipyridyl-MCM-41，用于在超声波照射下通过o-苯二胺与芳香醛的反应合成苯并咪唑。在最佳条件下，30 mg的催化剂与1 mmol o-苯二胺和1 mmol苯甲醛在6 ml酒精中，在60°C下用超声波照射90分钟。然后过滤催化剂以供重复使用。使用未取代的苯甲醛和phenanthroline催化剂在60°C下用乙醇在超声波照射90分钟，产率最高为95%；而bipyridyl催化剂在甲醇中的产率为93%。这些催化剂易于回收并可在三个循环中重复使用而不会损失活性，该方法适用于合成多种醛类化合物（方案10）[39]。下载：下载高分辨率图片（151KB）下载：下载全尺寸图片

Kumar及其同事使用硅胶上的三氯乙酸作为催化剂，报道了一种在水相环境中高效且环保的2-芳基-1-芳基甲基苯并咪唑合成方法。反应在6至18分钟内快速完成，使用100 mg硅胶上的三氯乙酸（6.5 mol%）和2 mmol芳香醛以及1 mmol o-苯二胺，在66%乙醇-水溶液中，在50°C下用超声波照射。在这些理想条件下，p-甲氧基苯亚甲基的产率最高，达到98%。该方法快速、环保且高效，适用于苯并咪唑的合成，因为催化剂易于回收并可重复使用三次，活性仅略有下降（方案11）[40]。下载：下载高分辨率图片（178KB）下载：下载全尺寸图片

Park等人展示了在温和条件下，使用分子氧作为氧化剂，通过可见光辅助合成苯并咪唑的方法。在最佳条件下，1 mmol o-苯二胺与1.05 mmol芳香醛在甲醇中，在蓝色LED照射下进行反应，温度为50°C，时间为4–7小时。在所有测试的底物中，2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑的产率最高，达到99%。该方法耐受多种芳香族和杂芳香族醛类化合物，产率优异。作者强调反应需要可见光和氧气，提供了一种环保且高效的苯并咪唑合成方法（方案12）[41]。下载：下载高分辨率图片（116KB）下载：下载全尺寸图片

Samanta等人成功地使用3,6-di(pyridin-2-yl)-1,2,4,5-tetrazine作为光催化剂，无需任何金属即可从o-苯二胺和各种醛类化合物合成2-取代苯并咪唑[42]。在理想条件下，1 mmol o-苯二胺和1 mmol醛在20–30 ml乙醇中，在可见光照射下反应2–3小时。该方法将芳基、杂芳基、脂肪族、有机金属和糖衍生的醛类化合物高效转化为相应的苯并咪唑。在优化条件下，2-(1H-苯并咪唑-2-yl)酚的产率最高。这种方法提供了一种环保、高效且持久的苯并咪唑合成方案（方案13），展示了可见光和四嗪光催化剂相对于传统方法的优势。

An等人报道了一种可持续且高效的光催化方法，使用含有s-四嗪官能团的超交联聚合物催化剂（TZ-HCP1D）将o-苯二胺与醛类化合物结合合成苯并咪唑。优化过程在室温下的环境条件下进行，使用6瓦白光LED灯，催化剂负载量为0.8 mol%，溶剂为乙醇。该方法适用于多种底物，产率在82%到99%之间，反应时间为0.5–4小时。苯甲醛的产率为99%，另外七种或八种底物的产率也类似。该催化剂表现出优异的稳定性和可回收性，在至少21个循环中保持96%以上的产率，证明了其在苯并咪唑合成中的高效性和可持续性（方案14）[43]。下载：下载高分辨率图片（142KB）下载：下载全尺寸图片

方案14. 使用可重复使用的TZ-HCP1D催化剂在可见光下进行室温光催化合成苯并咪唑。

De Gioia及其同事开发了一种环保且高效的方法，利用由氯化胆碱（ChCl）和邻苯二胺组成的深共晶溶剂（DES）来合成2-取代和1,2-取代的苯并咪唑，这种溶剂同时充当溶剂和试剂。将醛类以1:1的摩尔比溶解在ChCl:o-PDA DES中，并将混合物加热至80°C持续10分钟以达到最佳条件。从1毫摩尔的醛类中选择性地生成2-取代的苯并咪唑，而在相同条件下从2毫摩尔的醛类中生成1,2-取代的化合物。在1,2-取代的苯并咪唑中，对甲基苯甲醛的分离产率最高，达到98%。这种方法提供了一种简单、可扩展且环保的苯并咪唑合成途径，无需使用传统溶剂和色谱纯化（方案15）[44]。下载：下载高分辨率图片（104KB）下载：下载全尺寸图片

方案15. 在温和加热条件下，无需溶剂利用DES辅助合成苯并咪唑衍生物。

此外，Majumdar等人描述了一种环保且高效的、无溶剂的木材提取方法，通过邻苯二胺与各种醛类在质子性离子液体催化剂的存在下进行反应，选择性合成1,2-取代和2-取代的苯并咪唑。在评估的催化剂中，咪唑ium三氟乙酸盐（PIL-II）表现出最佳性能，允许在室温下进行反应，且催化剂用量仅为2摩尔%，既可以在烤箱中也可以在普通条件下使用。含有吸电子基团的醛类选择性地生成2-取代的苯并咪唑，产率在72%到85%之间；而使用2.2当量的醛类时，分别在6小时内生成1,2-取代的苯并咪唑，产率为70%到50%。在理想条件下，从吲哚-3-甲醛衍生的1,2-取代苯并咪唑的分离产率最高，达到90%。这种方法被认为具有环保性，使用质子性离子液体催化剂提高了效率并简化了反应过程，使其比传统技术更实用和可持续（方案16）[45]。下载：下载高分辨率图片（99KB）下载：下载全尺寸图片

方案16. 由质子性离子液体（PIL-II）催化的无溶剂选择性合成苯并咪唑衍生物。

Sadeghi及其同事开发了一种高效的方法，通过邻苯二胺与各种苯甲醛衍生物的反应来合成苯并咪唑衍生物，使用离子液体1-丁基-3-甲基咪唑ium四氟硼酸盐（[bmim][BF?]）作为催化溶剂。在120°C下煅烧3小时后，使用10摩尔%的[bmim][BF?]，苯甲醛产生了最高的94%分离产率。该过程遵循绿色化学的原则，使用非挥发性、可回收的离子液体，避免了有害有机溶剂或金属催化剂的使用，促进了产品纯化并减少了有害废物。通过使用可回收的非挥发性离子液体作为催化剂，产率在82%到94%之间，证明了这种合成方法相对于传统方法的高效率和环保性（方案17）[46]。下载：下载高分辨率图片（125KB）下载：下载全尺寸图片

方案17. 使用可回收离子液体[bmim][BF?]高效合成苯并咪唑衍生物。

Wagay等人开发了一种快速高效的方法，利用低熔点混合物（LMMs），特别是干共晶溶剂（DESs）来合成苯并咪唑衍生物。发现最佳的反应介质是N,N'-二甲基脲（DMU）与L-(+)-酒石酸（TA）的7:3混合物以及柠檬酸（CA）与DMU的4:6混合物。这两种物质同时充当溶剂和催化剂。反应需要在大约70°C的低温下将邻苯二胺和各种脂肪族及芳香族醛类一起加热2-3小时。这产生了单缩合和双缩合的苯并咪唑产物，产率优异。含有吸电子基团（EWGs）的芳香族醛类倾向于形成更多的单缩合产物，而含有给电子基团（EDGs）的醛类倾向于形成更多的双缩合产物。该过程需要对苯并咪唑衍生物进行纯化以去除双缩合副产物。可回收性测试表明，DES介质至少在四个反应循环中仍保持有效，活性损失不大。这种无需催化剂或溶剂制备合适苯并咪唑骨架的方法具有很高的成本效益和可持续性（方案18）[47]。下载：下载高分辨率图片（102KB）下载：下载全尺寸图片

方案18. 在无催化剂绿色条件下，利用深共晶溶剂（基于DMU的LMM）介导的苯并咪唑衍生物合成。

Ghosh等人使用PF6结合的Amberlite 900（PHP）树脂作为回收催化剂，在1:1的水甲醇介质中，将醛类与苯二胺偶联，实现了1,2-取代苯并咪唑的绿色选择性合成。使用纯水处理时，反应在室温下进行，并通常在一小时内完成。该技术适用于敏感的杂芳基底物，适用于含有给电子和吸电子基团的多种醛类。使用Amberlite PF6树脂催化剂时，苯甲醛在室温和1:1的水甲醇比例下反应1小时后，产率最高，达到96%。作者强调了该树脂介导的协议的易用性和环保特性，避免了有害酸的使用，并在温和条件下实现了高产率（方案19）[48]。下载：下载高分辨率图片（81KB）下载：下载全尺寸图片

方案19. 通过绿色树脂介导的合成方法，从邻苯二胺和醛类合成苯并咪唑衍生物。

Pandey等人进行了微波辅助的离子实验，使用1-戊基-3-甲基咪唑ium溴化物（[pmim]Br）作为催化介质，从芳基醛类和O-苯二胺合成苯并咪唑。将1.0克醛类与1.25克苯二胺和500毫克离子液体混合，在120 W功率下进行3分钟的微波照射。产物通过醚萃取和重结晶获得，包括给电子和吸电子醛类的萃取。文章中记录的最高分离产率为4-硝基取代苯并咪唑，在最佳微波条件下的产率为95%。作者观察到离子液体可以回收和重复使用，因此这种过程是更快、更直接且更环保的苯并咪唑生产方法（方案20）[49]。下载：下载高分辨率图片（92KB）下载：下载全尺寸图片

方案20. 由1-戊基-3-甲基咪唑ium溴化物催化的绿色微波合成苯并咪唑衍生物。

Swami及其同事报道了一种一步法、环保且无溶剂的苯并咪唑衍生物合成方法，通过苯并-1,2-二胺与各种醛类的缩合，使用磺化石墨烯氧化物（GO-HSO?）作为可重复使用的异相酸催化剂。催化剂通过氯磺酸与石墨烯氧化物共价磺化。优化的反应条件包括在室温下使用1.0毫摩尔苯并-1,2-二胺、1.0毫摩尔醛类和0.1当量的GO-HSO?催化剂，无需溶剂，反应在7小时内完成。在评估的底物中，苯甲醛在优化条件下获得了最高的98%分离产率。催化剂通过简单过滤有效分离，并可重复使用多达六个循环，活性损失很小（方案21）[50]。一步法和使用可重复使用的磺化石墨烯氧化物催化剂消除了有毒溶剂的释放和苛刻的酸性条件，使得这种方法更有效地合成苯并咪唑衍生物。

Gulati等人使用天然果汁作为酸催化剂，在无溶剂和室温条件下，展示了邻苯二胺与各种芳香族醛类的缩合反应。他们报告使用柑橘汁（Citrus sinensis）在6小时内获得了最高的分离产率，对于3,4-二羟基苯甲醛（93%）、2-羟基苯甲醛（92%）和4-甲氧基苯甲醛（90%）。在无溶剂和室温条件下，柑橘汁始终提供更高的分离产率和更短的反应时间（方法C），相比之下，柠檬酸橙汁（方法B）和椰子汁（方法A）的效果较差（方案22）[51]。这种方法优于传统的苯并咪唑合成方法，因为它简单、高效且无废物。它使用可再生催化剂，不需要额外的有机溶剂。

Lin等人开发了一种简单且环保的苯并咪唑合成方法，仅使用空气作为氧化剂。他们的方法涉及在1,4-二氧烷中加热等量的苯二胺和醛类，在空气中进行，无需金属催化剂或有害氧化剂，简化了过程并避免了有毒副产物的形成。这种温和的方法成功地使用4-甲基-1,2-苯二胺和4-溴苯甲醛等试剂，产率高达91%。选择1,4-二氧烷是因为其高转化率、高产率和易于去除。1,4-二氧烷因其高转化率、高产率和易于去除而成为实用且环保的选择（方案23）[52]。下载：下载高分辨率图片（99KB）下载：下载全尺寸图片

方案23. 通过空气介导的氧化环化在1,4-二氧烷中绿色合成苯并咪唑衍生物。

Vlocsko及其同事描述了一种绿色、无催化剂的2-取代苯并咪唑合成方案，通过将醛类与苯二胺在乙醇中偶联，仅产生水作为副产物。优化系统将醛类溶解在乙醇中，并以1:2的醛类:苯二胺比例逐滴加入硝基或苯二胺中，然后在0–4°C下搅拌2小时，随后在室温下搅拌，通常无需纯化即可获得几乎定量的产物；硝基取代的醛类反应较慢，但在温和加热或短暂回流下可以获得高产率。研究表明，所有EDG/EWG样品在温和条件下都具有较高的底物耐受性，多次实验的产率高达96%，并表明通过分子内N–H加成和氧吸收酯的形成。总体而言，乙醇作为稳定的溶剂，结合简单的温度控制和逐滴加入，实现了高效、可扩展且无废物的苯并咪唑衍生物合成（方案24）[53]。下载：下载高分辨率图片（123KB）下载：下载全尺寸图片

方案24. 在温和条件下，无需催化剂在乙醇中绿色且可扩展地合成苯并咪唑衍生物。

Kidwai等人展示了一种生态友好且可重复使用的方法，其中硝酸铈（CAN）促进邻苯二胺与各种芳香族的协调，在PEG 400中进行。这种方法使用PEG作为方便且可重复使用的溶剂，产率高达90–98%，仅需5摩尔%的催化剂。PEG通过醚萃取分离，可重复使用三次，损失很小。然而，当温度超过50°C或在催化剂过载（10摩尔%）的情况下，产率会下降。在50°C下使用5摩尔%的CAN和PEG 400时，2-苯基苯并咪唑的产率高达98%。含有卤素、硝基、甲氧基和羟基的几种化合物也获得了90–96%的相同产率。总体而言，这种方法产生的废物最少，不使用有毒物质或化学废物，使用低剂量的PEG 400作为反应介质，符合绿色合成原则（方案25）[54]。下载：下载高分辨率图片（120KB）下载：下载全尺寸图片

方案25. 在可回收的PEG 400介质中使用硝酸铈（CAN）环保合成苯并咪唑衍生物。

Ruiz及其同事使用稳定且可重复使用的催化剂（如Au-CeO?和Pd-MgO）在90°C下进行反应，然后通过直接沉积分离产物。他们开发了一种环保的一锅法合成苯并咪唑，结合了苄醇氧化、二胺缩合和氧化芳香族反应，在氧气气氛下进行。值得注意的是，使用Au-CeO?催化剂时，从p-甲氧基苄醇和邻苯二胺在5巴氧气压力下与三氟甲苯作为溶剂反应，获得了2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑，产率为91%。与其他金载体（TiO?、Fe?O?）相比，Au-CeO?表现出更高的活性和选择性，副反应（如转移氢化）较少，并且在氧气气氛下与钯催化系统具有竞争力。这些催化剂的优点包括高化学选择性、固相中的可回收性以及与串联反应的兼容性，减少了操作步骤并简化了过滤分离过程。尽管这种方法使用了氟化溶剂和贵金属，但它仍然环保，因为它利用了多种可以在一锅反应中回收的催化剂，并且分子氧是唯一的终端氧化剂（图26）[55]。下载：下载高分辨率图片（109KB）下载：下载全尺寸图片图26. 通过Au-CeO?催化的氧化-缩合-环化反应在氧气下制备苯并咪唑。Gadekar等人描述了一种使用常见沸石——改性scolecite作为可重复使用的酸催化剂，在乙醇中一步法制备苯并咪唑的环保方法。该方法通过过滤容易纯化，反应时间短，为45-75分钟。进一步将催化剂浓度提高到3 wt%后，获得了优异的结果：在60分钟内以94%的产率获得了2-(4-氯苯基)苯并咪唑。此外，scolecite价格低廉，易于获取，并且可以循环使用三次。这种方法结合了无毒溶剂和众所周知的可重复使用催化剂，通常比使用腐蚀性矿物酸的方法获得更高的产率和更好的工艺（图27）[56]。下载：下载高分辨率图片（106KB）下载：下载全尺寸图片图27. 使用改性scolecite作为可重复使用的异相酸催化剂绿色合成苯并咪唑衍生物。此外，Chari等人揭示了一种在乙醇中通过可重复使用的钴固体在室温下制备苯并咪唑的简单方法，使用Co(OH)?可以在多种醛类化合物上实现更快的反应和更高的产率。在空气中使用10 mol%的催化剂，Co(OH)?在4-7小时内通常能产生82-98%的产率，其中2-(4-氯)苯并咪唑的产率高达98%。氧气对于清洁的氧化芳香化是必需的；没有钴时，转化率较低，并且会发生副反应苯基化，表明该催化剂同时具有路易斯酸和氧化作用。在实际应用中，乙醇是最好的溶剂，基于过滤的回收过程简单，催化剂价格低廉且可回收，经过三次循环后活性仅略有下降。总体而言，Co(OH)?是在速度和产率之间取得最佳平衡的首选催化剂，提供了一种比成本更高或更苛刻的催化系统更环保的替代方案（图28）[57]。下载：下载高分辨率图片（107KB）下载：下载全尺寸图片图28. 在温和条件下使用可回收的Co(OH)?催化剂可持续合成苯并咪唑衍生物。Herrera Cano等人提出了一种改进的一锅法、环保的从邻苯二胺和醛类合成苯并咪唑的方法，表明路易斯酸Er(OTf)?显著影响了产物的选择性。在80°C下使用10 mol%的Er(OTf)?，在常规加热条件下大约2分钟内可以选择性地合成1,2-取代苯并咪唑，产率优异。在无催化剂、1-2°C的低温条件下，2-取代苯并咪唑的选择性单缩合在2-5分钟内完成，其中4-甲氧基苯甲醛的产率最高，达到99%。作者通过计算羰基氧的电荷密度阐明了选择性，证明富电子的醛类与Er(OTf)?更有效地相互作用，从而促进了双缩合，使得这种方法快速、高选择性且废物少（图29）[58]。下载：下载高分辨率图片（81KB）下载：下载全尺寸图片图29. 在受控温度条件下使用Er(OTf)?选择性合成1,2-取代和2-取代苯并咪唑衍生物。Bonacci等人记录了一种使用蒙脱石K10（MK10）粘土快速且无溶剂地合成苯并咪唑的方法，在60°C下通过温和的微波加热和简单的过滤过程5分钟内实现完全转化。使用20%重量的MK10，苯二胺与醛类的比例为1:2时，1,2-取代苯并咪唑的产率可达99%；而在1:1的比例下，单取代苯并咪唑的产率同样高达99.0%。该过程高效，废弃催化剂通过过滤回收并在多个循环中重复使用而不会失去活性，从而减少了废物和劳动。总体而言，MK10的Bronsted/Lewis酸性结合使其成为速度和产率最佳平衡的优选催化剂，提供了一种比成本更高或更苛刻的催化系统更环保的替代方案（图30）[59]。下载：下载高分辨率图片（107KB）下载：下载全尺寸图片图30. 使用MK10粘土在微波照射下快速合成单取代和1,2-取代苯并咪唑。Mahalingam及其同事使用新型锌硼氮化物（Zn-BNT）催化剂从乙酸锌和氮化硼开始，以95%的产率高效绿色合成了几种2-取代苯并咪唑衍生物。在140°C下微波照射15分钟后，邻苯二胺与不同浓度的芳香醛类在乙腈中反应，得到了令人满意的产物。该催化剂的效率通过最高产率97%（即2-苯基-1H-苯并咪唑）得到证明。Zn-BNT催化剂的催化活性仅下降了5%，可以重复使用多达八次，热稳定性高达800°C，并且环保。与传统方法相比，这种方法显著缩短了反应时间，提供了一种简单、节能且负责任的苯并咪唑衍生物合成路线（图31）[60]。下载：下载高分辨率图片（109KB）下载：下载全尺寸图片图31. 使用锌-硼氮化物（Zn-BNT）催化剂在微波辅助下合成2-取代苯并咪唑。Shamsi-Sani等人报道了一种使用可再生的稻草灰催化剂（RHA-SO?H）绿色合成2-取代苯并咪唑衍生物的方法。邻苯二胺在80°C下无溶剂条件下与芳香醛类反应，产物易于获得。2-苯基-1H-苯并咪唑的产率达到98%。RHA-SO?H成本低廉、环保、稳定，并且可以回收六次，催化活性损失很小。与现有方法相比，这种方法合成苯并咪唑的速度更快，环境影响更低，产率更高（图32）[61]。下载：下载高分辨率图片（123KB）下载：下载全尺寸图片图32. 使用基于稻草灰的磺酸催化剂环保合成苯并咪唑衍生物。此外，Kusuma等人报道了一种在室温下使用MgO负载在树枝状纳米二氧化硅（MgO@DFNS）催化剂上，通过邻苯二胺与芳香醛类和脂肪醛类在乙醇中的反应高效一锅法合成2-取代苯并咪唑衍生物的方法。这种方法获得了良好的结果，2-环己基-1H-苯并咪唑的产率为94%，证明了催化剂的有效性。MgO@DFNS催化剂由负载在树枝状纳米二氧化硅上的氧化镁组成，具有较大的表面积和许多活性位点，使得反应快速且产物易于分离。此外，催化剂可以重复使用六次而活性损失不大，使得该过程具有成本效益和可持续性。总体而言，这种方法简单、环保且高效，在适当的反应条件下能高产率地制备苯并咪唑衍生物（图33）[62]。下载：下载高分辨率图片（122KB）下载：下载全尺寸图片图33. 使用负载在树枝状纳米二氧化硅（MgO@DFNS）上的MgO绿色合成苯并咪唑衍生物。Hegedus等人报道了一种使用 clinoptilolite 类型沸石催化剂（Ersorb-4, E4）环保合成2-取代苯并咪唑衍生物的方法。该方法涉及在130°C下将邻苯二胺与各种芳香醛类在二甲苯中反应8小时。2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑显示出最佳的催化活性和最高的产率（81%）。E4沸石催化剂高效且价格低廉，熔点为500–600°C。此外，经过简单的再生过程后可以重复使用。总体而言，这种方法环保、快速且方便，能够在适当的反应条件下高产率地合成苯并咪唑衍生物（图34）[63]。Rathod等人详细描述了使用MoO?/CeO?-ZrO?有机溶液合成苯并咪唑衍生物的方法，这是一种高效且环保的方法。该设备通过逐层沉积材料并随后成型制成。随着MoO?含量的增加，催化剂活性提高；含有20 wt% MoO?/CeO?-ZrO?的复合材料被证明是最优的。通过将反应时间缩短至3-5分钟，实现了在非催化微循环条件下邻苯二胺和芳香化合物的合成。该试剂的效率通过实现多种苯并咪唑的最大产率94%得到证明。这种方法快速、环保且高效，适用于苯并咪唑的合成（图35），因为催化剂可以重复使用三次而不会失去活性[64]。下载：下载高分辨率图片（126KB）下载：下载全尺寸图片图35. 使用可重复使用的MoO?/CeO?–ZrO?催化剂可持续合成苯并咪唑衍生物。还有其他环保方法通过邻苯二胺与羧酸、醇类和酰胺类的反应合成苯并咪唑衍生物（表2）。此外，还报道了一些不需要邻苯二胺的替代绿色合成方法（表3）。表2. 通过邻苯二胺与非醛类试剂反应合成苯并咪唑衍生物的环保合成方法。序号催化剂反应条件溶剂反应时间产率（%）1ZnO纳米颗粒70°C-30分钟942三苯基亚磷酸酯220°C吡啶10分钟863-350°C水2小时824氧化铁改性的海泡石70°C水20–30分钟955W–ZnO纳米颗粒RT乙醇2小时95-986TEMPO–PEG4000–NHC–Cu (II)复合物75°C水8小时967--100°C或微波照射（150W）在150°C--2分钟80-958六甲基二硅氮烷120°CCDMF12小时979--RT-50°C乙醇1小时80–9810二氯双(1,2-二苯二胺)乙烷钌(II)CO?/H?压力15 MPa--12小时88 -95表3. 不使用邻苯二胺的环保合成苯并咪唑衍生物的方法。序号催化剂反应条件溶剂反应时间产率（%）1--回流乙酸6小时79-882银纳米颗粒80°C乙醇10–12小时803氧化钴纳米颗粒80°C乙醇2小时85-944Pt/TiO?-B,NLight乙醇12小时965Ru(bpy)3Cl?RT--12小时85- 906[BDBDMIm]BrRT60–120分钟85-947Cu2O100°C水30分钟83Alinezhad等人开发了一种使用机械化学制备的ZnO纳米颗粒作为可重复使用的异相催化剂，在70°C下将苯二胺与甲酸偶联的无溶剂合成苯并咪唑的方法。在最佳条件下，该方案在30分钟内一致地提供了5-甲基-1H苯并咪唑的94%产率，而对于甲氧基取代产物，产率可达98%；而使用溶剂或较低温度会减慢反应并降低产率。ZnO纳米颗粒通过简单研磨后短暂煅烧获得，并通过简单过滤分离，确保了清洁的工艺。总体而言，该方法避免了有毒溶剂和苛刻试剂，减少了废物，提供了一种实用、更环保的苯并咪唑结构合成路线，反应时间短且产率优异（图36）[65]。下载：下载高分辨率图片（118KB）下载：下载全尺寸图片图36. 在温和加热下使用可回收的ZnO纳米颗粒无溶剂合成苯并咪唑衍生物。Lin等人使用三苯基亚磷酸酯在吡啶介质中展示了使用邻苯二胺和羧酸通过微波合成苯并咪唑的方法。220°C下加热10分钟后反应完成，邻苯二胺与丁酸反应生成2-丙基苯并咪唑的产率为86%。该方法对多种脂肪族、芳香族和杂环羧酸有效，转化率在78%到100%之间，分离产率在32%到86%之间。微波方法高效，短时间内产率高，节能，并为各种苯并咪唑的合成提供了简单的方法（图37）[66]。下载：下载高分辨率图片（89KB）下载：下载全尺寸图片图37. 使用三苯基亚磷酸酯在吡啶中通过微波辅助从邻苯二胺和羧酸合成苯并咪唑。Dudd等人使用连续流反应器在高温水中将邻苯二胺与苯甲酸缩合，报道了一种无溶剂、环保的苯并咪唑合成方法。根据研究，当邻苯二胺的浓度从0.003 M增加到0.766 M时，2-苯基苯并咪唑的产率从4%增加到最高82%，在2小时内实现。该技术仅使用水作为介质，避免了有机溶剂或外部催化剂的使用。虽然其他取代醛类在相同条件下也能生成苯并咪唑，但苯甲醛的产率最高。与现有方法相比，这种水热方法提供了一种直接、可扩展且可持续的苯并咪唑衍生物合成方式（图38）[67]。下载：下载高分辨率图片（99KB）下载：下载全尺寸图片图38. 在高温水流条件下无溶剂绿色合成苯并咪唑。Eren等人描述了在70°C下通过邻苯二胺与甲酸和氧化铁改性的海泡石（IMS）作为异相催化剂快速高效合成苯并咪唑衍生物的方法。最佳条件需要3 mmol的甲酸和0.1 g的IMS，反应时间为20–30分钟，获得了优异的产率。在测试的底物中，5,6-二甲基化邻苯二胺在20分钟内产率为92%，5-甲基取代二胺在20分钟内产率为95%，而游离邻苯二胺在30分钟内产率为95%。IMS成功替代了未使用的海泡石，并在三个连续循环中显示出可重复性，始终达到95%的产率。该程序相对简单、快速且环保，在温和的反应条件下为苯并咪唑的合成提供了一条可行的途径（方案39）[68]。下载：下载高分辨率图片（110KB）下载：下载全尺寸图片方案39。使用可重复使用的氧化铁改性海泡石催化剂可持续快速合成苯并咪唑衍生物。陈等人声称，邻苯二胺和苄基醇可以在空气中和高压汞灯下在室温下缩合，以环保的方式生成苯并咪唑。该过程只需要0.02克催化剂和乙醇作为溶剂。在理想情况下，许多苄基醇衍生物的产率可达到99%，更多衍生物的产率在95-98%之间。高产率的试剂组包括一毫摩尔取代苄基醇、一摩尔半邻苯二胺、十毫升乙醇以及少量用于辅助照射的空气。当暴露在紫外-可见光下时，具有染料敏化W掺杂ZnO纳米杂化结构的催化剂W-ZnO@NH?-CBB可将ZnO的带隙从约3.5电子伏特降低到2.9电子伏特，并且在1:1的W-ZnO@NH?:CBB比例下表现最佳。通过XRD、FT IR、FESEM/EDS、TGA和BET对其进行了全面表征，证实了其环保和异质性的特点。该催化剂至少可以重复使用五次，同时保持高产率（方案40）[69]。由于这种方法避免了使用苛刻的试剂和高温，并且在温和条件下（室温、空气和乙醇）采用光催化方法，因此优于传统方法。下载：下载高分辨率图片（113KB）下载：下载全尺寸图片方案40。使用染料敏化W–ZnO@NH?催化剂环保光催化合成苯并咪唑衍生物。王等人描述了一种在水介质中从醇类合成苯并咪唑的可持续一步法，优化条件下从苄基醇的产率可达96%。使用10毫摩尔苄基醇和10毫摩尔邻苯二胺，结合TEMPO–PEG4000–NHC–Cu (II)体系（包含5摩尔% CuCl?和5摩尔% TEMPO–PEG4000–NHC），以及0.5毫摩尔t-BuONa，在75°C下反应约8小时，获得了最佳结果。许多其他苄基醇也表现出良好的性能，典型产率在90%到95%之间，而脂肪族底物甲醇的产率显著较低，为66%，这表明苄基底物更受青睐。两亲性TEMPO–PEG4000–NHC–Cu (II)催化剂在水介质中有效，并且可以回收并至少使用六次（方案41）[70]。这种方法采用水中的一步有氧过程；避免使用有毒溶剂，并在相对温和的条件下使用可回收的催化系统，使其成为合成苯并咪唑衍生物的一种环保、快速且方便的方法。下载：下载高分辨率图片（108KB）下载：下载全尺寸图片方案41。使用两亲性铜–TEMPO催化系统从醇类一步绿色合成苯并咪唑衍生物。Kattimani及其团队描述了一种无需催化剂的清洁方法，通过将1,2-芳基二胺与DMF或其他简单酰胺在酸性条件下偶联来合成苯并咪唑，该方法反应迅速、操作简单且产率优异。在70% HCl和150°C的微波照射下，使用DMF或甲酰胺与1,2-苯二胺反应，产率最高可达97%，反应在大约2分钟内完成。底物范围扩展到C取代的酰胺，2-取代的苯并咪唑在150°C的微波照射下产率为80-95%，而传统加热方法则需要较长时间才能获得较低产率。使用1,2-苯二胺与DMF或甲酰胺在70% HCl下获得了最佳结果，确保了甲酰基的有效转移。该过程依赖于酸激活和微波能量，提供了一个实用、廉价、高效且环保的合成平台（方案42）[71]。下载：下载高分辨率图片（123KB）下载：下载全尺寸图片方案42。在酸性条件下，无需催化剂通过微波辅助从1,2-苯二胺和酰胺合成苯并咪唑。此外，Mostafavi等人描述了一种简单高效的方法，使用六甲基二硅氮烷（HMDS）作为活化剂在DMF中合成苯并咪唑衍生物，无需金属修饰。在优化条件下（2摩尔HMDS当量，120°C，12小时），邻苯二胺与DMF的反应产率高达97%，证明了该方法的高效率。该协议对多种底物具有耐受性，并以良好的产率生成了6-甲基苯并咪唑（87%）、6-硝基苯并咪唑（68%）和苯并噻唑（90%）等产品。该反应可成功放大到3毫摩尔规模，产率为96%，证实了其效率。该方案提供了一种在温和和可持续条件下合成苯并咪唑衍生物的清洁、无金属且高产率的方法（方案43）[72]。下载：下载高分辨率图片（101KB）下载：下载全尺寸图片方案43。使用六甲基二硅氮烷作为活化剂可持续合成苯并咪唑。Mishra等人通过在室温下将2-乙炔基苯甲醛与邻苯二胺在乙醇中反应，展示了一种环保且无需催化剂的苯并咪唑[2,1-a]异喹啉衍生物的合成方法。优化反应条件获得了良好的结果；例如，3-苯基-1H-苯并咪唑[2,1-a]异喹啉的最大产率为98%，表明该过程非常高效。具有强吸电子基团的底物需要小心加热至50°C才能完成反应，但该协议对多种底物具有广泛的耐受性，并以80-98%的产率生成了多种衍生物。此外，该反应可放大到40毫摩尔规模而不损失产率（92%），证明了其实际应用价值。方案44概述了一种在温和条件下制备复杂苯并咪唑偶联框架的简单、环保且无需催化剂的方法[73]。随后，Yu及其同事报道了在无溶剂环境中用CO?和H?环化邻苯二胺的方法，为苯并咪唑衍生物的合成提供了一种高效且环保的方法。该反应使用了二氯双(1,2-二苯二胺)乙烷钌(II)（RuCl?(dppe)?）这种均相催化剂，该催化剂以其高活性而闻名，用于将各种取代的邻苯二胺转化为取代的苯并咪唑。大多数其他产物的产率在88%到95%之间，其中2-甲基-1H-苯并咪唑的产率最高，为98%。该过程高度可持续，因为在理想条件下仅产生水作为副产物，包括CO?/H?压力为15 MPa、催化剂负载量为0.2摩尔%以及反应时间为12小时。总之，该方法为从CO?合成苯并咪唑提供了一种可持续、经济且产率最高的技术（方案45）[74]。根据Arya等人描述的一种绿色方法，从绿色藻类Botryococcus braunii的水提取物制备的银纳米颗粒（AgNPs）催化了2-硝基苯胺一步转化为2-芳基-1H-苯并咪唑。这些生物生成的AgNPs表面覆盖有生物分子（蛋白质/多糖），表面等离子体带约为490纳米，大小主要在40-90纳米之间。0.10毫克的AgNPs在0-5°C下使用NaBH?将2-硝基苯胺还原为邻苯二胺。然后加入醛类，混合物加热至约80°C并保持10-12小时以生成苯并咪唑。作者提取了九种2-芳基苯并咪唑，产率在56%到80%之间；其中2-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑的产率最高，为80%。由于这些纳米颗粒是通过生物辅助方法制备的，因此该过程被描述为操作简单且可持续。控制实验验证了AgNPs在还原阶段是必需的。总体而言，这项研究展示了一种有用的、环保的纳米催化剂方法，用于一步合成具有生物意义的苯并咪唑（方案47）[76]。Hajipour等人开发了一种使用氧化钴纳米颗粒（Co-NPs）作为可重复使用纳米催化剂的高效有效方法来合成1,2-二取代苯并咪唑衍生物[77]。在所有合成的衍生物中，4-羟基苯基取代的苯并咪唑的回收率最高，为96%，而其他衍生物的产率在85%到94%之间，证明了Co-NPs的优异催化效率。该催化剂在连续五个循环中表现出可回收性和重复使用性，活性仅有轻微下降，从而实现了经济且可持续的过程。Montini等人开发了一种一步环保光催化策略，使用乙醇作为氢源和醛生成剂，从2-硝基苯胺或1,2-二硝基苯合成2-甲基-1H-苯并咪唑及其衍生物[78]。TiO?掺杂了硼和氮，铁含量低，Pt/TiO?-B,N催化剂表现出优异的性能，在大约10小时内实现了接近定量的2-甲基-1H-苯并咪唑产率（约100%）。该反应产生了H?和乙醛，促进了还原环化。铂催化剂有效保持了卤化作用，使卤代苯并咪唑的产率为93-96%。总之，这种可持续且环保的方法为苯并咪唑的合成提供了一种选择性高、实用且清洁的途径（方案49）。Siddiqui等人使用蓝色LED光开发了一种可持续的、可见光介导的过程，通过Ru(bpy)?Cl?作为光催化剂制备苯并咪唑-胺杂化物[79]。该反应在一个一步串联过程中进行，其中苯并咪唑和胺类生成了o-苯基胺中间体，然后在可见光下环化生成所需的杂化物。虽然其他衍生物的产率在85%到90%之间，但在优化反应条件下（0.7摩尔% Ru(bpy)?Cl?，7瓦蓝光，无溶剂，室温），模型苯并咪唑-胺分子的产率最高，达到91%。该方法环保，因为它对环状和非环状胺类都有效，并且不使用任何有毒溶剂。在常温条件下，该技术提供了一种中等效率和生态友好的方法来合成具有结构变化的苯并咪唑基杂化物（方案50）。Nikpassand等人描述了一种简单且环保的一步反应，当在催化量的离子液体[BDBDMIm]Br存在下将偶氮连接苯并酰醛与萘-2,3-二胺或1,2-二氨基苯混合时，可生成偶氮连接的2-苯基苯并咪唑。在室温下进行优化实验表明，0.04毫摩尔[BDBDMIm]Br产生了最佳结果，将反应时间缩短至60-120分钟。在最佳条件下，两种化合物的产率分别为2-(1H-苯并[d]咪唑-2-yl)-4-((2,4-二甲基苯基)二氮基)酚和4-((4-氯-2-硝基苯基)二氮基)-2-(1H-萘[2,3-咪唑-2-yl)酚，产率为96%。通过水洗后回收离子液体，可以多次重复使用而不显著降低其活性，使得该过程快速且可回收，简单易行，且不涉及潜在的危险氧化剂或溶剂（方案51）。Peng等人开发了一种方便且可行的铜基反应，用于在水中对(o-卤代芳基)苯酰胺进行分子内N-芳基化，生成苯并咪唑。在100°C下，使用N, N′-二甲基乙二胺（DMEDA，10摩尔%）作为配体，K?CO?作为底物，Cu?O（5摩尔%）作为催化剂，模拟了反应条件。在这些条件下，该反应产生了最佳结果，2-苯基-1H-苯并咪唑的纯化产率为98%，而其他衍生物的产率在85%到94%之间。这种方法表现出高底物亲和力，通过使用水作为环保介质避免了有害化学溶剂的使用，并提供了一种可持续、温和且高产量的苯甲酰胺衍生物大规模生产路线（图52）[81]。下载：下载高分辨率图像（120KB）下载：下载全尺寸图像图52. 在水中Cu?O催化的（o-卤代芳基）苯甲酰胺的分子内N-芳基化反应用于苯并咪唑的合成。N-杂环骨架——苯并咪唑环，在药物发现和合成化学领域是一个非常重要的杂环支架，因为其衍生物参与了广泛的生物活性。O-苯二胺与取代醛的缩合是传统的合成方法，但这种方法存在产率低、需要苛刻的反应条件以及增加环境污染等缺点。然而，采用各种绿色合成方法不仅提高了从O-苯二胺和取代醛反应中大规模生产苯并咪唑衍生物的效率，还降低了成本并防止了污染物的释放。在本综述文章中，介绍了不同的环保方法，如无溶剂反应、水相反应、微波辅助合成、超声辅助合成、离子液体和深共晶溶剂的使用、机械化学合成以及基于可回收金属催化的绿色方法；其中，无溶剂和机械化学方法是最环保的方法。基于研磨的合成在温和条件下进行，无需外部催化剂或氧化剂，利用大气中的氧气进行芳香化并产生最少的废物。同样，天然催化剂系统（如果汁）和无催化剂乙醇基方法也在温和条件下操作，仅产生水作为副产品，使其具有高度可持续性。深共晶溶剂（DES）通过同时充当溶剂和催化剂，为传统有机溶剂提供了一种更环保的替代品。这些系统是可生物降解的、可重复使用的，并减少了额外试剂的需求。水和PEG基系统（例如Fe?O?/PEG–H?O、水中的CuMV）也因其使用无毒溶剂和温和的反应条件而非常环保。这些方法显著降低了环境危害，同时保持了高效率。光催化和可见光驱动的方法是利用光能和分子氧作为清洁氧化剂，从而消除了对苛刻氧化剂的需求。这些反应在常温下进行，具有优异的产率且对环境的影响最小。微波和超声辅助方法通过提高产率、减少时间和能源消耗来改善反应效率。本文讨论了许多利用可回收纳米金属催化剂的绿色合成方法，强调催化可回收性是评估这些过程可持续性的关键特征。磁性纳米催化剂（例如Fe?O?、CuFe?O?）的使用表现出优异的可回收性，因为它们易于通过磁分离进行5-6次重复使用，活性损失很小，这大大减少了催化剂废物的产生并降低了运营成本。类似地，非均相催化剂如沸石、氧化石墨烯、蒙脱石K10和支持金属催化剂也表现出良好的稳定性，通常可以重复使用3-8次。光催化剂和聚合物负载催化剂表现出卓越的可回收性，活性可维持长达20次循环，突显了它们的稳健性和长期适用性。总体而言，磁性可回收和固体负载催化剂由于易于分离、污染减少以及催化寿命延长而比其他催化剂更可持续。尽管方法多样，但大多数反应都遵循共同的机制路径：羰基活化、亚胺形成、分子内环化和氧化芳香化来合成苯并咪唑衍生物。使用不同的催化剂可以促进特定机制，例如使用纳米催化剂通过增加吸附表面积和降低活化能来增强羰基活化。超声辅助合成促进空化作用，增加分子碰撞并加速反应速率。微波辅助方法通过快速均匀加热增强亚胺形成和环化，从而显著缩短反应时间。光催化反应涉及激发态电子转移，允许在大气氧存在下进行温和条件下的氧化。金属催化剂的使用促进了缩合和氧化芳香化步骤，而DES和离子液体的存在通过氢键和离子相互作用稳定了中间体，提高了选择性和反应速率。

4. 苯并咪唑的药理作用
苯并咪唑及其衍生物是一类重要的杂环化合物，在药物和制药研究中引起了广泛关注，因为它们具有多样且强大的生物活性。
4.1. 抗菌活性
Ansari等人合成了22种含有1,3,4-氧二唑片段的新苯并咪唑化合物，并评估了它们的抗菌活性。其中，化合物1a（1-{[5-(4-氯苯基)-1,3,4-氧二唑-2-基]甲基}-2-甲基-1H-苯并咪唑）和化合物1b（1-{[5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-氧二唑-2-基]甲基}-2-甲基-1H-苯并咪唑）对金黄色葡萄球菌表现出显著的活性，最小抑菌浓度（MIC）为2 μg/ml（图4）。在细菌学研究中，这些化合物还显示出对白色念珠菌和黄曲霉细胞的抑制作用，抑制圈为22–28 mm，表明它们至少具有一种与两性霉素B相似的活性。这项研究还显示了氧二唑环上的对位取代与抗菌活性之间的相关性[82]。
下载：下载高分辨率图像（99KB）下载：下载全尺寸图像图4. 作为抗菌剂的苯并咪唑衍生物。
Khalafi-Nezhad等人合成了17种新的氯芳氧基烷基苯并咪唑（3）和咪唑（2）衍生物，并评估了它们对金黄色葡萄球菌A15091株和伤寒沙门氏菌O-901株的抗菌活性[83]。在合成的化合物中，1-[2-(2,4-二氯苯氧基)乙基]-1H-咪唑（化合物2a）和1-[4-(4-氯苯氧基)丁基]-1H-咪唑（化合物2b）对这两种菌株表现出最高的抗菌活性，最小抑菌浓度（MIC）为7.5 μg/ml，与标准药物氯霉素相当（图5）。含有苯并咪唑结构的化合物对伤寒沙门氏菌无效，但对金黄色葡萄球菌表现出不同的抗菌活性。此外，QSAR分析表明，氧苯氧基和咪唑氮周围的负电势在增强抗菌活性中起着重要作用，最有效的化合物在这些区域表现出较高的负电荷密度[84]。
下载：下载高分辨率图像（76KB）下载：下载全尺寸图像图5. 作为抗菌剂的咪唑和苯并咪唑衍生物的结构。
此外，Ansari等人合成了24种新的苯并咪唑衍生物，包括席夫碱（4）和氮杂环丁烷-2-酮衍生物（5）。其中，八种化合物（4a、4b、4c、4e、4f、5b、5c和5d）对枯草芽孢杆菌表现出优异的抗菌活性，MIC值为100 μg/ml。此外，四种化合物（4b、4d、5a和5b）对大肠杆菌也表现出抑制作用（图6）。它们对大肠杆菌表现出高活性，MIC值为100 μg/ml。这项研究还表明，苯环上的o-氯、o-甲基、p-甲氧基、o-羟基和p-氨基取代基显著提高了抗菌活性[84]。
下载：下载高分辨率图像（248KB）下载：下载全尺寸图像图6. 作为抗菌剂研究的苯并咪唑衍生物。
El-Gohary等人合成了16种苯并咪唑衍生物并评估了它们的抗菌潜力。其中，化合物6和7对金黄色葡萄球菌的活性最高，MIC值为156.25 μg/mL，与参考药物氨苄西林（MIC值为19.53 μg/mL）相比显示出显著的抗菌效力[85]（图7）。
下载：下载高分辨率图像（285KB）下载：下载全尺寸图像图7. 作为抗菌剂研究的活性苯并咪唑衍生物。
Ravithej Singh及其团队创造了十一种新的香豆素-苯并咪唑杂化物，并研究了它们对细菌的作用。化合物8对金黄色葡萄球菌（ATCC 6538P）最有效，最小抑菌浓度（MIC）为1.56 μg/mL。这与标准药物氨苄西林（MIC为0.5 μg/mL）相比（图7）。此外，化合物8对枯草芽孢杆菌（MTCC 1789）也最有效，MIC为0.95 μg/mL，而氨苄西林的MIC为25 μg/mL[86]。
Ajani等人开发了一系列具有抗菌活性的9种2-烷氨基苯并咪唑衍生物。当测试其对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的作用时，一些化合物的活性优于标准抗生素庆大霉素。特别是化合物11对肺炎克雷伯菌表现出显著的保护作用，保护范围为42 ± 0.10 mm，而化合物9对多种菌株表现出广泛且一致的活性，保护范围达到40 mm。化合物9、10、11和12显然是最佳候选者，提供的保护作用优于庆大霉素，保护范围在4到18 mm之间。这些结果展示了苯并咪唑骨架作为强效抗菌剂的出色潜力[87]（图7）。
Archana Kapoor等人合成了系列2-取代苯并咪唑衍生物并评估了它们的抗菌活性。其中，化合物13b表现出最高的效力，对大肠杆菌的MIC为1.30 μmol/mL。其余衍生物也表现出显著的活性，对大肠杆菌、铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌和黑曲霉的MIC值在1.58到1.88 μmol/mL之间。相比之下，参考药物环丙沙星和氟康唑的MIC值分别为2.33 μmol/mL和1.99 μmol/mL（图8）。这些结果表明，在苯亚甲基苯环上引入电子给体基团可以提高合成苯并咪唑衍生物的抗菌效果[88]。
下载：下载高分辨率图像（146KB）下载：下载全尺寸图像图8. 作为抗菌剂研究的2-取代苯并咪唑衍生物。
Sandeep V. Shinde及其同事开发了一系列新型苯并咪唑衍生物，并在10 μM浓度下评估了它们的抗菌和抗真菌活性。在测试的分子中，化合物14a和14b表现出强烈的抑制作用，分别对TNF-α的抑制率为82%和对IL-6的抑制率为80%和96%。相比之下，化合物14c仅表现出中等活性，抑制率在64%到78%之间，但仍可与参考药物地塞米松相媲美（图9）。这些结果表明特定的苯并咪唑衍生物作为强效抗菌候选物具有很大的潜力[89]。
下载：下载高分辨率图像（116KB）下载：下载全尺寸图像图9. 作为抗菌和抗真菌剂研究的苯并咪唑衍生物。
Saritha Garrepalli等人设计并合成了一系列苯并咪唑衍生物，随后在不同浓度下测试了它们对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抗菌活性。结果表明，化合物16的活性最低，抑制圈为11 mm。相比之下，化合物15和17的效力更高，抑制圈分别为16 mm和15 mm，与参考药物诺氟沙星相比。研究结果表明，在芳香环上引入取代基显著增强了苯并咪唑衍生物的抗菌效力[90]（图10）。
下载：下载高分辨率图像（141KB）下载：下载全尺寸图像图10. 具有潜在抗菌作用的苯并咪唑衍生物示例。
H. Turkey等人合成了系列5-乙氧基-2-巯基苯并咪唑衍生物，并研究了它们对金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、铜绿假单胞菌和奇异变形杆菌的抗菌特性。结果表明，化合物18在100 μg/mL浓度下对金黄色葡萄球菌的活性最高，而化合物19在相同浓度下对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株均表现出广谱效力。结果表明，对苯并咪唑核心的结构修饰显著提高了抗菌活性，优于标准药物头孢噻肟和亚胺培南[91]（图10）。
Soni等人合成了系列5-(硝基/氯)-2-苯乙烯基苯并咪唑衍生物，并研究了它们的抗菌潜力。在测试的化合物中，20a是对金黄色葡萄球菌最有效的抗菌剂，相对抑制圈直径（%RIZD）为82.14%，对大肠杆菌的抑制圈直径为80.70%，与氟康唑相当。另一方面，20b表现出最高的抗真菌活性，在25 μg/mL浓度下对白色念珠菌的%RIZD为93.12%，与氟康唑相似（图11）。这些发现强调了在苯并咪唑核上进行靶向取代在增强抗菌和抗真菌效果中的关键作用[92]。
下载：下载高分辨率图像（119KB）下载：下载全尺寸图像图11. 具有抗菌特性的取代苯并咪唑衍生物。
苯并咪唑衍生物的抗菌活性是研究最广泛的领域之一。许多合成的化合物对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌表现出强烈的活性，特别是金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和枯草芽孢杆菌。一些衍生物的最低抑菌浓度（MIC）与标准抗生素如氨苄西林和氯霉素相当。增强的活性主要归因于苯环上存在吸电子取代基，如氯基、甲氧基和氨基；在第二位引入吡唑酮、吡咯烷、噻唑和取代苯环也增强了抗菌活性，表明电子效应对抗菌作用至关重要。此外，引入药效团如氧二唑、香豆素、席夫碱和氮杂环丁烷进一步提高了抗菌效力。这些修饰可能增加了脂溶性，从而促进了与细菌靶点的更好相互作用。研究还表明，电子因素（如氮原子和氧原子周围的电荷分布）在决定活性方面起着关键作用（图12）。下载：下载高分辨率图像（476KB）下载：下载全尺寸图像图12. 苯并咪唑衍生物的抗细菌活性结构活性关系（SAR）。4.2. 抗真菌活性Al-Blewi等人报告了苯并咪唑-1,2,3-三唑-磺酰胺杂化物的设计与合成，并对其进行了抗菌活性筛选。他们的发现表明，双三唑衍生物通常比单三唑衍生物具有更强的抗菌和抗真菌效果，这可能是由于磺酰胺和杂环基团的协同作用[93]。其中，化合物21表现出强烈的抗菌活性，其对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌以及真菌菌株的最低抑菌浓度（MIC）在32至64 μg/mL之间（图13）。这些结果表明，在苯并咪唑骨架上引入多个三唑-磺酰胺基团可以显著增强抗菌潜力。总体而言，该研究将化合物21作为进一步开发抗菌和抗真菌药物的有希望的候选物。下载：下载高分辨率图像（193KB）下载：下载全尺寸图像图13. 含有三唑环的活性苯并咪唑。另一方面，Chandrika等人合成并评估了18种烷基化的单苯并咪唑、双苯并咪唑和三苯并咪唑衍生物对各种念珠菌和曲霉菌菌株的抗真菌潜力。他们的研究表明，双苯并咪唑类似物最为有效，其MIC值在0.975至15.6 μg/mL之间，而单苯并咪唑和三苯并咪唑则基本无效（MIC ≥ 31.2 μg/mL）。在这些化合物中，化合物22a、22b和22c表现出最强的活性，其广谱活性等于甚至优于标准抗真菌药物如两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和伏立康唑（图14）。重要的是，化合物22a对哺乳动物细胞的毒性非常低（IC?? ≥ 31.2 μg/mL），使其成为一个有前景的候选物。进一步的研究表明，这些活性化合物的抗真菌效果可能与诱导真菌细胞中的活性氧（ROS）有关，这揭示了其潜在的作用机制[94]。下载：下载高分辨率图像（117KB）下载：下载全尺寸图像图14. 含有三唑环的活性苯并咪唑。Khabnadideh等人基于克霉唑骨架开发了两系列咪唑和苯并咪唑衍生物，并进一步评估了它们的抗真菌特性。在合成的化合物中，23（三苯基甲基咪唑）和25（双-4-甲氧基苯基-苯基甲基苯并咪唑）表现出最强的活性，完全抑制了包括毛癣菌、石膏小孢子菌、红色毛癣菌、犬小孢子菌、絮状表皮癣菌和白色念珠菌在内的多种真菌的生长。化合物24也显示出强烈的抗真菌活性，对几种皮肤癣菌的抑制率为70–86%，并且完全抑制了一些白色念珠菌菌株，尽管其MIC（1 μg/mL）略高于克霉唑（0.5 μg/mL）（图15）。这些结果清楚地表明，在克霉唑骨架上引入苯并咪唑和甲氧基取代基可以产生强效的抗真菌剂，在某些情况下其活性可与标准药物相当甚至超过标准药物[95]。下载：下载高分辨率图像（137KB）下载：下载全尺寸图像图15. 作为抗真菌剂研究的苯并咪唑衍生物。此外，Anjani K. Tiwari等人合成了两种新的苯并咪唑衍生物，化合物26a和化合物26b，并评估了它们对黄曲霉和黑曲霉的抗真菌活性（图16）。在50 μg/mL浓度下，化合物26b表现出最高的抑制效果，对黄曲霉的抑制率为92.1%，对黑曲霉的抑制率为83.6%；而化合物26a的抑制率分别为88.3%和84.6%。在20 μg/mL浓度下，化合物26a对黄曲霉的抑制率为76.7%，对黑曲霉的抑制率为76.8%；化合物26b的抑制率分别为73.4%和83.2%。在10 μg/mL浓度下，化合物26a对黄曲霉的抑制率为73.3%，对黑曲霉的抑制率为60.3%；而化合物26b的抑制率分别为60.8%和60.7%。参考药物两性霉素B（20 μg/mL）对黄曲霉的抑制率为86.4%，对黑曲霉的抑制率为79.9%[96]。下载：下载高分辨率图像（92KB）下载：下载全尺寸图像图16. 作为抗真菌化合物的新融合苯并咪唑衍生物。几种苯并咪唑衍生物对白色念珠菌和曲霉菌等真菌菌株表现出显著的抑制作用。三唑、取代苯环和N1及C2位的磺酰胺基团等大体积基团的存在增强了抗真菌潜力，这可能是由于与真菌酶的协同作用或破坏了膜完整性（图17）。与单取代类似物相比，双苯并咪唑衍生物由于具有多个结合位点和更强的分子相互作用而表现出更优的疗效。机制研究表明，抗真菌活性可能涉及活性氧（ROS）的生成，导致氧化应激和细胞损伤[94]。下载：下载高分辨率图像（386KB）下载：下载全尺寸图像图17. 苯并咪唑的抗真菌活性结构活性关系（SAR）。4.3. 抗寄生虫活性根据Kenchappa等人的研究，合成了一系列含有苯并呋喃核心的噻唑[3,2-a]苯并咪唑衍生物，并评估了它们对蚯蚓Pheretima posthuma的抗寄生虫活性。在测试的化合物中，27a至27c在3%浓度下表现出最高的效力，麻痹时间分别为10.30 ± 1.02分钟至11.15 ± 1.18分钟。此外，Mannich碱衍生物28a和28b也表现出良好的抗寄生虫活性，麻痹时间分别为11.48 ± 0.84分钟和12.54 ± 0.62分钟（图18）。作为对比，标准药物阿苯达唑在同一浓度下的麻痹时间为8.17 ± 0.38分钟[97]。下载：下载高分辨率图像（106KB）下载：下载全尺寸图像图18. 含有苯并呋喃环的抗寄生虫苯并咪唑。Faruk Alam等人合成了一系列1-和2-取代的5-硝基苯并咪唑衍生物，并评估了它们对Pheretima posthuma的抗寄生虫活性。所有合成的化合物（29a至29d）在100 mg/mL浓度下均表现出显著的抗寄生虫活性（图19）。其中，2-(4-氯苯基)-5-硝基-1-(哌啶-1-基甲基)-1H-苯并咪唑29c表现出最强的效果，其麻痹和死亡时间分别为0.981 ± 0.201分钟和1.017 ± 0.159分钟，与标准药物哌嗪柠檬酸盐相当[98]。下载：下载高分辨率图像（58KB）下载：下载全尺寸图像图19. 作为抗寄生虫剂的5-硝基苯并咪唑衍生物。Srikanth Lingala及其同事合成了一系列含有4-氯吡啶-2-羰基和N-甲基吡啶酰胺基团的新型苯并咪唑衍生物，并在两种浓度（0.2%和0.5% w/v）下评估了它们对Pheretima posthuma的抗寄生虫活性。在测试的化合物中，30和31表现出最高的效力，与其他衍生物相比具有更快的麻痹和死亡时间（图20）。在0.5%浓度下，化合物31在1.20分钟内导致麻痹，在3.58分钟内导致死亡；而化合物30在0.48分钟内导致麻痹，在3.50分钟内导致死亡，相比之下标准药物阿苯达唑分别在0.22分钟和0.34分钟内导致麻痹和死亡[99]。下载：下载高分辨率图像（147KB）下载：下载全尺寸图像图20. 作为抗寄生虫剂的新苯并咪唑衍生物。Hernandez-Luis等人合成了九种2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑衍生物，并评估了它们的体外和体内抗寄生虫效果（图21）。化合物32c显示出最大的潜力，对贾第虫（Giardia intestinalis）表现出显著活性（IC50 = 0.005 mM），在75 mg/kg剂量下使成年旋毛虫（Trichinella spiralis）的数量减少了80%。化合物32a也表现出显著的效力，对溶组织内阿米巴（Entamoeba histolytica）的效力最强（IC50 = 0.009 mM），并使成年旋毛虫的数量减少了58%。化合物32b对阴道滴虫（Trichomonas vaginalis）的效力最强（IC?? = 0.110 mM），而在75 mg/kg剂量下使旋毛虫肌肉幼虫的数量减少了64%，与阿苯达唑的效果相当[100]。下载：下载高分辨率图像（146KB）下载：下载全尺寸图像图21. 作为抗寄生虫剂的新2-三氟甲基苯并咪唑衍生物。使用Pheretima posthuma评估了苯并咪唑衍生物的抗寄生虫活性，其中几种化合物的麻痹和死亡时间与标准药物如阿苯达唑和哌嗪柠檬酸盐相当。初步的结构活性关系（SAR）研究表明，未取代的N1位与抗寄生虫活性的增加有关。C2位的硝基和卤素基团以及苯并咪唑环的C2和C5位的融合杂环系统（如苯并呋喃和噻唑）表现出增强的活性，表明结构刚性和复杂性的增加有助于更好的生物相互作用和活性[22]。下载：下载高分辨率图像（410KB）下载：下载全尺寸图像图22. 苯并咪唑的抗寄生虫活性结构活性关系（SAR）。4.4. 抗癌活性Huynh等人设计、合成并筛选了一系列二十三种苯并咪唑衍生物，以评估它们对肺癌（A549）、乳腺癌（MDA-MB-231）和前列腺癌（PC3）细胞系的潜在效果[101]。化合物33被证明是最有希望的候选物，对A549细胞的活性最强，IC22值为11.75 μg/mL，超过了系列中的其他衍生物。化合物34也表现出显著的效力，特别是对PC3细胞（IC22 = 16.22 μg/mL），尽管其效力低于33（图23）。此外，5(6)-位置的甲基取代基和苯环上的电子给体基团已被证明是增强这些分子抗癌活性的关键因素[102]。下载：下载高分辨率图像（77KB）下载：下载全尺寸图像图23. 作为抗癌化合物的新苯并咪唑衍生物。此外，Wang等人开发了一系列二十一种花青素苯并咪唑衍生物，并研究了它们作为抗癌剂的潜力。化合物35被证明是最有希望的候选物，对MFC细胞具有强抑制作用，IC50为25.72 ± 3.95 μM（图24）。机制研究表明，这些化合物以剂量依赖的方式诱导细胞凋亡，并在G0/G1阶段抑制细胞周期。特别是，化合物35在携带肿瘤的小鼠中显著抑制了肿瘤生长，最高剂量组的肿瘤抑制率为71.9%，优于标准药物5-氟尿嘧啶（59.0%）。这些结果表明，化合物35可能是开发新型抗癌治疗药物的候选物[102]。下载：下载高分辨率图像（127KB）下载：下载全尺寸图像图24. 作为强效抗癌剂的取代苯并咪唑。Morais等人合成了十一种苯并咪唑衍生物，并评估了它们的抗癌潜力。化合物36表现出最佳活性，对U87胶质母细胞瘤细胞具有细胞毒性，IC??值为45.2 ± 13.0 μM（图24）。尽管化合物36的效力低于参考药物多柔比星（IC?? = 16.6 ± 2.5 μM），但它具有穿越血脑屏障的重要优势[103]。Shaker等人开发了一系列1-取代的5-硝基苯并咪唑衍生物，并评估了它们的抗肿瘤活性。化合物37作为最佳候选物，对肺癌（A549）、结肠癌（HCT-116）和乳腺癌（MCF-7）细胞的细胞毒性优于基于多柔比星的化合物（图24）。尽管对肝癌（HepG2）无效，但其在多种实体瘤细胞系中的强效活性表明其作为进一步癌症药物开发的潜力[104]。Onnis等人合成了N1-(4-芳基烯)-1H-苯并咪唑-2-碳酰肼，并评估了它们对四种结肠癌细胞系（L1210、CEM、HeLa和Mia-PaCa-2）的抗肿瘤活性。其中，38a的效力最强，IC55值分别为1.6 μM（L1210）、0.98 μM（CEM）、4.0 μM（HeLa）和6.3 μM（Mia-PaCa-2）。化合物38b也表现出较低的效力，尤其是对CEM（IC50 = 1.0 μM）和HeLa（IC50 = 2.5 μM）（图25）。根据作者的说法，芳基烯环中的2-羟基芳环对于这种效力是必需的[105]。下载：下载高分辨率图像（70KB）下载：下载全尺寸图像图25. 作为抗癌剂的C2取代苯并咪唑。Acar Cevik及其同事研究了一系列苯并咪唑腙衍生物，并评估了它们对A549肺癌和MCF-7乳腺癌细胞的细胞毒性。在这些化合物中，化合物39和40似乎最有潜力，对两种肿瘤细胞的IC50值均为31.6 μM（图26）。重要的是，这些化合物对正常NIH3T3细胞的毒性较低，显示出与传统顺铂相比的选择性。另一种有前景的化合物41对MCF-7细胞表现出强保护作用（IC50 = 30 μM），但对A549的效力稍弱。最近的机制研究表明，这些衍生物可以抑制DNA合成并诱导细胞凋亡，使其成为开发新型抗癌剂的宝贵骨架[106]。Blaszczak-Swiatkiewicz等人合成了几种苯并咪唑衍生物，并评估了它们的抗癌活性。其中，N-氧化物2-(2-硝基苯基)-1H-苯并咪唑（化合物42）对A549乳腺癌细胞系表现出强细胞毒性（图27）。其效果在缺氧条件下尤为明显，它诱导细胞凋亡并使细胞周期停留在S期，从而抑制DNA复制。与标准药物tirapazamine相比，化合物42表现出更好的选择性、更低的红细胞结合率以及较小的乙酰胆碱酯酶抑制作用。这些结果表明，这种方法具有前景，并为未来抗癌药物的开发提供了疗效与安全性之间的良好平衡[107]。下载：下载高分辨率图像（407KB）下载：下载全尺寸图像图27. 新的苯并咪唑衍生物及其金属复合物作为抗癌化合物。此外，Saglick等人设计并合成了一系列苯并咪唑衍生物，以评估它们对肺癌A549和乳腺癌MCF-7细胞系的抗癌效果。在测试的分子中，4-苄基哌啶类似物43显示出最强的效力，其对A549的IC50值为0.071 ± 0.002 μM，对MCF-7的IC50值为0.024 ± 0.001 μM（图27）。分子对接分析显示，Gln215位置上的卤素键导致强烈的芳香化酶结合和增强的细胞毒性。这些结果表明43是开发安全有效抗癌剂的一个非常有前途的候选物[108]。Mota等人合成了基于苯并咪唑的金(III)复合物，并评估了它们对不同人类癌细胞系的细胞毒性。在该系列中，化合物44表现最为突出，其对MCF-7乳腺癌的IC50值为1.97 μM，对A549肺癌的IC50值为2.28 μM，对HeLa宫颈癌细胞的IC50值为1.65 μM（图27）。这些结果明显优于顺铂，在相同的实验中顺铂的活性要弱得多（IC50值在11到16 μM之间）。重要的是，化合物44结合了强大的抗癌效力和合理的安全部门，使其成为进一步开发的有力候选物[109]。Zheng等人开发了一系列吡唑-苯并咪唑衍生物作为Aurora激酶抑制剂，并评估了它们的抗癌潜力。在合成的分子中，化合物45因其显著的活性而脱颖而出，其对Aurora B的IC50值为2.2 nM，对Aurora A的IC50值为28.9 nM（图27）。在细胞研究中，该化合物有效抑制了多种实体瘤细胞系的生长，包括A549（0.487 μM）、LoVo（0.789 μM）和HT29（0.381 μM）。机制研究表明，化合物45抑制了组蛋白H3的磷酸化，这是Aurora B活性的关键标志物，并且分子结合通过ATP结合位点上的多个氢键得到稳定。这些结果表明，化合物45是一个非常有前途的抗癌候选物，结合了强大的激酶抑制作用和强烈的细胞活性[110]。Alpan等人设计并合成了一组十二种双苯并咪唑衍生物，并通过拓扑异构酶I抑制作用探索了它们的抗癌潜力。其中，化合物46作为最有效的候选物脱颖而出，显示出强烈的酶抑制作用和显著的细胞毒性（图27）。它在A431皮肤癌细胞中的IC50值为3.74 μM，在MCF7乳腺癌细胞中的IC50值为3.58 μM，表明其对这些细胞系具有选择性。尽管其活性低于参考药物多柔比星，但它仍然是一个有前途的先导结构，特别是作为开发新抗癌剂的双苯并咪唑骨架[111]。Galal等人报告合成了一系列吡唑-苯并咪唑缀合物，并探索了它们的抗癌潜力。在这个系列中，化合物47作为最有效的候选物脱颖而出，在多种癌细胞系中表现出一致的细胞毒性，其在HepG2细胞中的GI50值为10.8 μM，在HeLa细胞中的GI50值为11.8 μM，在MCF-7细胞中的GI50值为10.4 μM（图27）。重要的是，它还与多柔比星具有协同作用，在MCF-7细胞中几乎完全阻断了G1期（99.7%），这突显了其破坏肿瘤细胞生长的能力。这些结果使化合物47成为未来开发基于苯并咪唑的抗癌疗法的强大先导骨架[112]。此外，Prakasha等人开发并测试了一种高性能氢键机器（HBMF）和机械传感器。在这些化合物中，钴(III)化合物48似乎是最有效的，其对Ehrlich酸（EAC）的抑制作用最强，IC50值为10 μM（图27）。在体内研究中，化合物48抑制了肿瘤生长，降低了脂质水平，改善了血流，并提高了血管通透性。它还对VEGF介导的血管侵袭表现出活性，表明其作为未来癌症治疗靶点的潜力[113]。最近，Masaryk等人报告合成了一种镍(II)双(苯并咪唑)复合物。在所有化合物中，复合物49作为最有前途的抗癌候选物脱颖而出（图27）。它对三阴性MDA-MB-231乳腺癌细胞表现出强烈的细胞毒性，IC50值在5.2到12.7 μM之间，而对正常Hs27成纤维细胞的毒性要低得多（IC50约为38.6–51.5 μM），表明具有良好的选择性。进一步的研究表明，这种复合物被癌细胞优先吸收，在其中诱导细胞凋亡、DNA切割和ROS水平升高，共同促进了其强大的抗癌活性。这些发现使复合物49成为未来开发基于金属的苯并咪唑疗法的宝贵先导[114]。此外，Sacewski等人合成了铜(II)取代的2-苯并咪唑复合物，并评估了它们对各种人类肿瘤细胞系的细胞毒性。其中，硝基取代的复合物50始终显示出最低的IC50值，使其成为该系列中最有效的化合物（图27）。它在A-427肺癌细胞中的IC50值为4.76 ± 0.23 μM，在5637膀胱癌细胞中的IC50值为7.47 ± 0.34 μM，而在其他测试的细胞系中IC50值在9到11 μM之间。一致的低微摩尔活性证实了复合物50作为领先的抗癌候选物[115]。苯并咪唑衍生物对多种癌细胞系表现出有希望的抗癌活性，包括肺癌（A549）、乳腺癌（MCF-7）、前列腺癌（PC3）和结肠癌细胞。几种化合物表现出显著的细胞毒性，在某些情况下与标准药物如多柔比星和5-氟尿嘧啶相当或更好。在C5位置引入电子给体基团和苯基取代基团通过促进目标蛋白与活性位点的结合来增强抗癌活性，从而抑制细胞增殖并触发细胞凋亡。在C2位置引入大体积基团通过增强细胞通透性来增加抗癌活性。而在N1位置与金属结合则促进DNA链断裂，促进线粒体凋亡，并增加活性氧的产生，这大大增强了这些衍生物作为抗癌剂的效力（图28）。下载：下载高分辨率图像（713KB）下载：下载全尺寸图像图28. 苯并咪唑的抗癌活性结构-活性关系（SAR）。5. 结论在化学和生物学交汇处，苯并咪唑仍然是最有趣且研究最广泛的骨架之一。其简单性和多功能性的独特组合——易于构建、高度适应性以及能够产生深刻的生物学效应——使其变得重要。这种双重性质使其成为研究人员的首选，因为它出现在许多生理活性分子中，并且可以轻松修改以针对不同的目标。苯并咪唑的合成，特别是涉及o-苯二胺与醛、羧酸、醇和酰胺的相互作用，使科学家能够快速构建具有更好理化和药代动力学特性的各种衍生物。近年来，向更可持续和环保的合成方法发展的趋势增加了苯并咪唑的吸引力。更清洁的替代品正在逐渐取代传统技术，后者有时与困难的情况和环境问题相关，如高毒性和废物产生，从而促进了更可持续的化学合成方法。科学界减少环境影响的承诺体现在采用更清洁的溶剂、可重复使用的催化剂和节能程序上。除了使合成过程更加环保外，这些绿色方法还提高了生产力和实用性，增加了大规模生产的可行性。从这个意义上说，苯并咪唑化学正在成为可持续性和创新如何共存的典范。从生物学角度来看，苯并咪唑核心具有极强的适应性。它存在于具有抗菌、抗癌、抗病毒、抗炎和抗寄生虫特性的物质中，这可以通过其与广泛生物靶标的相互作用来解释。即使在微小的结构改变下，其在生物系统中的行为也可以显著改变，影响结合强度、选择性和总体治疗效果。由于这些特性，它是研究结构-活性关系的理想基础，也是创造新药物的实用工具。苯并咪唑核的生物多样性使其能够与众多分子靶标相互作用，突显了其在开发抗菌、抗癌、抗病毒和抗寄生虫药物中的重要性。苯并咪唑是研究结构-活性关系（SARs）的完美平台，因为取代模式的小变化可以对结合亲和力、选择性和整体治疗效果产生显著影响。它的多功能性使其成为药物化学中的支柱，因为对多功能和靶向特异性化合物的需求不断增长。关键的是，将合理的药物设计与绿色合成方法相结合，为跨学科合作创造了新的机会，特别是在开发提高药物生产效率和可持续性的环保方法方面。弥合实验室合成与治疗应用之间的差距加快了从分子设计到临床应用的进程。关于苯并咪唑的研究似乎有着非常光明的未来。通过高通量筛选、计算建模和催化的发展，预计可以通过这一骨架扩展化学空间。此外，对环保方法的持续关注可能会促进更可持续和社会负责的药品开发的创新。本质上，苯并咪唑是一个典型的例子，展示了如何使用现代科学方法重新解释传统的杂环化合物。其作为生理上强大且化学上易于处理的框架的双重功能保证了其在解决当前和未来医疗问题中的持续适用性。这篇综述强调了仍然未开发的巨大潜力，以及在绿色合成器和生物应用方面取得的进展。预计这些见解将激励研究人员开发出不仅有效而且符合可持续和创新药物发现原则的下一代苯并咪唑衍生物。cRediT作者贡献声明Mrityunjay Banerjee：撰写——审阅与编辑、监督、概念化。Ritesh Kumar Sethi：撰写——原始草稿、研究、数据管理。Swagatika Das：撰写——原始草稿、数据管理。Debadash Panigrahi：撰写——审阅与编辑、可视化、验证。Prakash Chandra Senapati：可视化、资源、研究。H.K. Sundeep Kumar：研究。Sujit Kumar Sahu：撰写——原始草稿、数据管理。Durga Madhab Kar：监督。资金这项工作没有外部资助。