EPS15L1作为三阴性乳腺癌关键驱动因子的鉴定及其功能验证

《npj Breast Cancer》：Identification and functional validation of EPS15L1 as a key driver of triple-negative breast cancer

　　

摘要

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种异质性高且侵袭性强的亚型，目前尚无有效的靶向治疗方法。为了寻找新的治疗靶点，我们进行了全转录组关联研究（TWAS），将乳腺癌协会联盟（BCAC）和英国生物银行（UK Biobank）的全基因组关联研究（GWAS）的汇总统计数据与基因型-组织表达（GTEx）研究中的乳腺组织表达数量性状位点（eQTL）汇总统计数据相结合。根据TWAS的结果，我们确定了与TNBC正相关或负相关的候选基因。通过使用癌症基因组图谱（TCGA）中的乳腺癌队列，我们验证了这些候选基因在TNBC组织和正常组织中的差异表达情况。其中，表皮生长因子受体通路底物15类似物1（EPS15L1）被确定为与TNBC显著相关的关键候选基因。研究发现，EPS15L1在基底样和Claudin低表达的TNBC肿瘤及细胞系中过度表达，其高表达水平与较差的预后相关。功能研究表明，EPS15L1能够促进TNBC细胞的生长：在高密度条件下，其代谢活性增强；在低密度环境中，细胞的克隆能力提高；同时还能改善3D球状细胞的形成。此外，敲低EPS15L1可抑制3D微环境中由单个细胞形成的球状细胞的生长及星形形态。综上所述，这些发现表明EPS15L1是TNBC发生的驱动因素，有望作为早期检测的生物标志物及预防治疗的靶点。