GPCR激酶通过差异性的C端磷酸化作用来调控ACKR4的功能

《Nature Communications》：GPCR kinases shape ACKR4 functions via differential C-terminal phosphorylation

摘要

非典型趋化因子受体4（ACKR4）是一种清除受体，能够调节趋化因子的可用性，包括CCL19，从而影响其经典G蛋白偶联受体（GPCRs）的响应性。与经典趋化因子受体不同，ACKR4完全偏向于与β-arrestins结合，且不与G蛋白偶联。在本研究中，我们发现ACKR4在无配体状态下会持续与β-arrestins预结合，并在质膜和内体之间循环。我们确定了ACKR4尾部区域中参与调节受体稳态运输和趋化因子摄取的特定丝氨酸和苏氨酸残基；此外，C端的丝氨酸/苏氨酸簇对于配体介导的β-arrestin招募以及高效的趋化因子摄取至关重要。ACKR4尾部区域的不同丝氨酸/苏氨酸簇还负责四种非视觉GPCR激酶（GRKs）的稳态结合及趋化因子驱动的结合过程，这些激酶会分别磷酸化两个丝氨酸残基和一个苏氨酸残基。研究表明，在没有趋化因子的情况下，GRK5/6主要磷酸化ACKR4；而CCL19的刺激会招募GRK2/3以增强ACKR4的磷酸化。值得注意的是，无配体的ACKR4会与GRK2/3及G蛋白形成三元复合物，但不会激活G蛋白。最后，我们发现ACKR4的C端丝氨酸/苏氨酸簇以及GRK2在β-arrestin招募和CCL19内化过程中起关键作用。